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胃肠道间质瘤靶向治疗的耐药机制及治疗策略胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
目前，甲磺酸伊马替尼等是作为治疗GISTs有效的小分子靶向药物，但临床中仍有部分患者存在原发性或继发性耐药。
GISTs的耐药现象主要是由于不同的基因突变类型所决定的。
所以在临床工作中，应根据患者耐药的基因类型及其肿瘤具体情况，施行个体化治疗，这样不仅可以提高治疗效果，而且能够提高患者的生存质量。
标签：胃肠间质瘤；靶向治疗；耐药；治疗策略胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤。
其对于传统的放疗和化疗并不敏感。
临床上，伊马替尼（imatinib）作为治疗不可切除或进展的GISTs的一线用药，是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有关研究发现，服用伊马替尼不仅能有效延长患者总体生存期，而且能够改善疾病的预后[1，2]。
近些年来，关于伊马替尼耐药问题已逐渐得到专家们的重视。
在GISTs治疗过程中，伊马替尼主要是通过特异性抑制PDGFR、ABL、KIT等酪氨酸激酶的活性，从而抑制间质瘤肿瘤细胞的增殖和分化。
1 GISTs耐药1.1 原发性耐药首次治疗后保持病情稳定或者无法达到有效的结果，约15%～20%的患者在3～6个月出现肿瘤进展[3]。
有学者研究发现，约11%的GIST 患者在TKI治疗过程中出现原发性耐药[4]。
野生型GIST、kit第9外显子及PDGFRA第18外显子D842V的突变易导致GISTs原发性耐药的发生[5，6]。
伊马替尼早期耐药常由kit第11外显子557-558缺失突变导致[7]。
1.2继发性耐药首次治疗有效或病情稳定并且2年内出现肿瘤进展，常与二次基因突变再次激活有关，常发生于40%～50%的患者[8]。
目前，普遍认为kit 基因的继发突变是导致胃肠道间质瘤患者继发耐药主要因素。
关于二次突变的机制主要是由于kit基因的第13、14、17、18外显子上某些位点的基因突变，致使kit基因受体空间构象发生变化，隐藏了伊马替尼的结合靶点，从而导致GISTs 患者对伊马替尼药物的敏感性下降[9]。
胃肠道间质瘤诊治指南胃肠道间质瘤（GIST）是一种相对罕见但具有一定复杂性的肿瘤类型。
它起源于胃肠道的间质细胞，这些细胞通常参与胃肠道蠕动和消化过程。
虽然GIST的确切发病机制尚不完全清楚，但已经取得了一些进展，特别是在诊断和治疗方面。
一、诊断：GIST的早期症状往往不明显，导致一些患者在确诊时已经处于晚期。
因此，及早发现和诊断GIST至关重要。
常见的诊断方法包括：1. 影像学检查：胃肠道造影、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）可以用来检测肿瘤的位置、大小和扩散情况。
2. 组织学检查：通过胃肠道内镜检查或经皮穿刺活检，可以获取到组织样本进行病理学检查，从而确定是否为GIST。
3. 免疫组织化学染色：通过对组织样本进行免疫组化染色，可以检测特定蛋白（如CD117、CD34）的表达，这些蛋白在GIST中通常呈阳性表达。
4. 分子遗传学检查：通过对组织样本进行基因突变检测，可以确定KIT或PDGFRA基因的突变情况，这对于GIST的治疗策略选择具有重要意义。
二、治疗：1. 外科手术：对于局限性GIST，手术是首选的治疗方法。
手术的目的是全切除肿瘤，并保留正常组织的功能。
对于广泛扩散的GIST，手术仅能减轻症状，但无法达到根治的效果。
2. 靶向治疗：由于GIST的细胞表面通常表达KIT或PDGFRA蛋白，因此针对这些分子靶点的靶向治疗药物如克唑替尼和希罗达等已经被广泛应用。
这些药物能够抑制肿瘤生长，延缓疾病进展，并提高患者的生存率。
然而，部分患者不耐受或出现耐药现象，需要适时调整治疗方案。
3. 放疗和化疗：对于切除后出现复发或转移的GIST，放疗和化疗可以作为辅助治疗的选择。
但它们在GIST的治疗中的作用尚不明确，因此需要进行更多研究来确定其效果和适应症。
三、随访和预后：GIST的预后因多种因素而异。
其中最重要的因素是肿瘤的大小、分级和遗传学特征。
一般来说，肿瘤越大、分级越高、遗传学异常越多，预后越差。
胃肠道间质瘤的诊治及预后胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道的肿瘤，多数来源于肠壁内的间质细胞或胃肠道的基质细胞，属于少见的肿瘤。
其发病机制主要与胃肠道的免疫状态相关，包括胃肠道的神经内分泌细胞、干细胞以及肌纤维细胞等。
GIST的临床特征包括肿瘤的生长依赖于酪氨酸激酶（KIT）或结肠癌激酶（PDGFRA）突变，在影像学检查中呈现为实质性肿块，血液学检查中可以检测到贫血、低白细胞和低血小板等表现。
病理学检查可通过组织学、免疫组织学和分子遗传学等方法对GIST进行确诊，目前的肿瘤标记物如C-肽、胃泌素、胃动力素等并不适用于GIST的诊断。
GIST的治疗方法主要是手术切除和药物治疗。
手术切除是治疗GIST的首选方法，但对于大侵犯型或转移性肿瘤患者，还需要辅助使用靶向药物治疗。
目前，GIST的药物治疗主要包括Imatinib（格列卫）和Sunitinib（舒尼替尼）等。
其中，Imatinib是一种靶向激酶抑制剂，能够抑制KIT和PDGFRA突变的表现，已成为GIST治疗的标准药物。
Sunitinib是一种多靶点抑制剂，对于不能耐受Imatinib或肿瘤进展的患者可以考虑使用。
对于GIST的预后评估，国际上主要使用梅里克评分法（Miettinen criteria）和AFIP 评分法（National Institute of Child Health and Human Development/Armed Forces Institute of Pathology）。
其中，梅里克评分法主要是根据肿瘤的大小、部位、分级和性质等因素进行评分，得分越高，预后越差。
AFIP评分法，则是根据GIST的组织学类型和细胞形态等进行评分，得分越高，预后越差。
除此之外，目前还有许多其他预后评估方法，如求生曲线、生存率和复发率等。
总之，GIST是一种少见的肿瘤，在临床上的诊断主要依靠影像学、病理学和分子遗传学等方法，治疗则主要以手术切除和药物治疗为主。
262沈朝勇 张波四川大学华西医院GIST 药物治 疗：从生物学特征看治疗疗程合理性胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST ）是一组起源于胃肠道间叶组织的肿瘤。
经过近30年对GIST 的病理和分子生物学研究，现已明确其发病机制主要在于c -kit 基因或血小板源性生长因子受体A （PDGFRA ）基因的功能获得性的突变［1］，因此针对c -kit 基因突变的酪氨酸激酶受体的抑制剂被应用于临床，并取得了惊人效果［2-3］。
然而，众多研究发现，即使术后患者服用酪氨酸激酶抑制剂治疗，仍有部分病人会发生肿瘤复发或转移。
GIST 进展一方面与肿瘤自身的生物学特征有关，例如核分裂数目、肿瘤基因突变类型、肿瘤部位、大小、肿瘤是否破裂（自发或手术导致）等；另一方面与治疗手段有关，如手术根治度、不合理服用药物（减量、停药等）有关，因此，合理的用药疗程一直为人们所重视［4-5］。
目前，关于靶向药物治疗GIST 的合理疗程尚存在诸多争议，而根据GIST 生物学特征来指导临床合理用药的研究也相对较少。
1. GIST 临床病理特征1.1 恶性生物学特征与GIST 预后根据GIST 的生长方式，可以将其分为黏膜下、固有肌层内和（或）浆膜下三种类型，GIST 切面常鱼肉状，可伴有出血、囊性变或坏死等继发性改变。
目前，诸多研究都将GIST 患者按危险度分级来进行治疗，并评估肿瘤复发或转移的概率，此前提出的GIST 良恶性分类则被众多学者所忽视。
而正确理解GIST 的恶性生物学行为和预后，可以帮助我们制定合理的个体化治疗策略。
1992年，Lewin 将GIST 分为了良性、潜在恶性和恶性［6］。
其分类方法如下，肯定恶性指标：①远处转移（需组织学证实）；②浸润邻近器官（大肠肿瘤侵犯肠壁肌层）。
潜在恶性指标：①胃间质瘤>5.5cm，肠间质瘤>4cm；②胃间质瘤核分裂象>5/50HPF，肠间质瘤见核分裂象；③肿瘤坏死明显；④核异型大；⑤细胞密度大；⑥镜下可见黏膜固有层或血管浸润；⑦上皮样间质瘤中出现腺泡状结构或细胞球结构。
胃肠间质瘤外科诊治的中国专家共识与NCCN指南解读（最全版）胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是起源于消化道的最常见的间叶组织来源肿瘤。
近年已逐渐被外科学界熟悉，为了更好地普及推广这个较新的肿瘤概念，及时更新知识和规范诊疗，2010年中国临床肿瘤协作组(chinese society of clinical oncology，CSCO)成立专家委员会，首次编写GIST中国共识(2011版)[1]。
共识每年进行更新，2012版已修订完毕。
而美国国家癌症综合网络(national comprehensive cancer network，NCCN)发布的NCCN指南早已为大家熟知，可以说是目前全球应用最为广泛的癌症治疗指南。
笔者就GIST的最新国内共识和新版NCCN指南的外科诊治部分作以解读。
一、GIST的活检原则和适应证GIST患者症状无特异性，只有病理学检查才是确诊GIST的唯一方法。
但GIST质脆、血供丰富，部分呈囊实性，不适当的活检可能引起肿瘤出血、破溃，以致肿瘤播散种植的严重后果。
因此，国内外共识或指南对于大多数可完整切除且原发性局限GIST，不推荐手术前进行常规活检。
术前活检适用于拟进行伊马替尼治疗的患者，这类患者在治疗前必须取得明确病理诊断。
对于首诊即合并转移的可疑GIST，必须进行活检明确诊断，再开始靶向药物治疗。
而对于术中冰冻活检，专家共识为不推荐常规进行。
只有当手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或手术中肉眼不能排除是其他恶性肿瘤时，才考虑术中冰冻活检。
至于活检方式，NCCN指南始终推荐首选超声内镜下细针抽吸法活检(EUS-FNA)。
由于该方法穿刺针直径小，导致肿瘤出血的风险极低；此外，从胃肠腔内进针，有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散转移的危险。
尽管取得的组织较少，但活检阳性率高，国外报告诊断准确性可达90%以上[2]。
CSCO 2020：中国版GIST诊治指南（2020）关键问题概述作为罕见的消化道肿瘤之一，胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）的发病率约为十万分之一。
但在消化道的软组织肉瘤中，其发病率位列第一。
其可以发生在胃肠道的任何部位，其中以胃和小肠多发，结直肠次之。
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会于2008年、2011年、2013年和2017年分别制定了中国GIST诊断和治疗的专家共识，这些共识的颁布和推广极大地规范和提高了我国GIST临床诊治水平。
2020年9月21日，在第二十三届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会胃肠间质瘤专场上，来自北京大学人民医院胃肠外科的叶颖江教授，代表CSCO胃肠间质瘤专家委员会，对最新发布的《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》要点更新做出了详细的解读。
图1: 中国胃肠间质瘤共识到指南发布历程共识与指南的区别叶颖江教授首先介绍了共识与指南的区别，并解释了为何在发布《专家共识》后还需总结发布《临床指南》。
临床指南是基于系统评价的证据和平衡了不同干预措施的利弊，在此基础上形成的能够为患者提供最佳保健服务的推荐意见集合。
主要编写小组包括指南指导委员会、指南制定小组、外部评审小组。
指南对疾病的证据质量进行分级，并形成推荐等级，进而全文报告，突出指南推荐意见和总结，参与人员利益声明。
专家共识是强调专家经验在指南制定过程中发挥的作用，其专家经验主要来源于多学科专家代表组成的团队，针对具体临床问题的诊疗方案进行共识的结果。
成员构成无要求，证据利用也无要求，无证据等级及评价，可能有偏倚。
图2: CSCO胃肠间质瘤诊疗指南证据类别与推荐等级CSCO胃肠间质瘤诊疗指南特点，叶颖江教授着重强调了CSCO胃肠间质瘤诊疗指南的特点。
新指南利用表格和注释相结合的方式，使得整本指南简明扼要、一目了然；同时，还对最新的靶向药物进行了推荐，纳入瑞普替尼和阿泊替尼治疗的最新临床证据；需要注意的是，新指南在专门的章节对小GIST进行了描述，首次发布了小GIST专家共识。
