免疫细胞在肝纤维化发生发展中的作用

肝纤维化动物模型造模方法的研究进展I. 综述肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其病理特征为肝实质中大量纤维组织增生，导致肝脏功能受损。

肝纤维化的发生和发展受到多种因素的影响，如病毒感染、药物毒性、酒精性肝病等。

因此建立有效的动物模型对于研究肝纤维化的发病机制和治疗方法具有重要意义。

本文将对近年来关于肝纤维化动物模型造模方法的研究进展进行综述。

在构建肝纤维化动物模型时，首先需要选择合适的动物种类。

常用的动物模型包括CRISPRCas9基因敲除小鼠、自发性肝纤维化大鼠、四氯化碳(CCl诱导的肝纤维化大鼠等。

其中CRISPRCas9基因敲除小鼠是目前最为理想的肝纤维化动物模型之一，因为它可以精确地靶向特定基因进行敲除，从而有效地模拟人类肝纤维化的病理过程。

目前主要采用CRISPRCas9技术进行基因敲除。

通过构建特定的sgRNA序列，可以特异性地靶向目标基因，实现对其表达水平的抑制。

这种方法的优点是操作简便、高效，且可以精确地控制基因敲除的范围和程度。

然而CRISPRCas9技术仍存在一定的局限性，如可能导致非特异性敲除、影响其他基因的表达等。

因此未来还需要进一步优化该技术，以提高其在肝纤维化动物模型构建中的应用效果。

另一种常用的肝纤维化动物模型构建方法是通过化学物质的直接或间接作用诱导肝纤维化。

常用的化学物质包括四氯化碳(CCl、二甲基亚硝胺(DMN)、苯并芘等。

这些化学物质可以通过不同途径进入肝脏，引起肝细胞损伤和坏死，进而导致肝纤维化的发生。

然而这种方法存在一定的毒副作用，如长期暴露于高浓度的CCl4可能会导致肝癌的发生。

因此在使用化学物质诱导法构建动物模型时，需要严格控制剂量和时间，以降低实验风险。

A. 肝纤维化的定义和重要性肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，其特征是正常肝细胞被大量的胶原纤维所替代，导致肝脏结构和功能的严重改变。

这种病变过程被称为纤维化，最终可能导致肝硬化，甚至肝癌。

因此对肝纤维化的早期诊断和治疗具有重要的临床意义。

• 202 •国际免疫学杂志 2021 年 3 月第 44 卷第 2 期 Int J Imrmin 〇l ，Mar.2021，V 〇1.44，N 〇.2•综述•N K 细胞在肝纤维化中作用的研究进展周洁柏雪莲滨州医学院附属医院临床医学实验室，山东滨州256603通信作者：柏雪莲，E m a i l :xuelianbai 99@ 163. c o m ,电话：186****0216【摘要】慢性肝损伤激活肝星状细胞产生1型胶原纤维，造成大量的细胞外基质堆积，从而形成肝 纤维化。

免疫微环境的变化在肝纤维化的进展和转归中发挥重要作用。

自然杀伤（natuml killer ,NK )细 胞是肝脏重要的固有免疫细胞，能够通过直接的细胞毒性作用和产生7-干扰素等效应分子杀死肝星状 细胞，起到明显的抗肝纤维化作用，同时也会对肝脏造成一定的损伤。

NK 细胞的作用受到其受体和各 种免疫细胞和分子的调控。

【关键词】肝纤维化；自然杀伤细胞;肝星状细胞;干扰素;受体基金项目：山东省自然科学基金（ZR 2016HM 19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02.014Research progress of NK cells ’ role in liver fibrosis Zhou Jie，Bai XuelianClinical Medicine Laboratory ,Birizhou Medical University Hospital, Binzhou 256603 , China Corresponding author：Bai Xuelian,Em ail ：xuelianbai99@ 163. com,7e /：186****0216【A bstract 】 Liver fibrosis is caused by excessive extracellar matrix ( ECM) produced by hepatic stellate cells ( HSCs) under stimulation of chronic liver injury. The changes of immune microenvironment play critical roles in the progression or reverse of liver fibrosis. As one component of innate immune cells,natural killer( NK) cells have anti-fibrotic effects through direct killing of HSCs by cytotoxity and secretion of anti-fibrotic cytokines such as interferon--y( IFN--y) ,as well as also cause some damage to the liver. The roles of NK cells are regulated by its receptors, other immune cell and molecules.【Key words 】 Liver fibrosis; Nature killer cells ； Hepatic stellate cells;Interferon-7;ReceptorFund program ： Natural Science Foundation of Shandong Province( ZR2016HM19)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02. 014用[6]。

肝纤维化形成机制的研究进展丁　宁(沈阳市传染病院,辽宁沈阳110006)收稿日期:2008-05-12 修订日期:2008-06-03作者简介:丁宁(1976-),女,主治医师,硕士,从事感染科工作。

【中图分类号】R57512 【文献标识码】A 【文章编号】1001-5256(2009)01-0073-05 肝纤维化(Hepatic fibr osis )是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是细胞外基质合成和降解不平衡的结果,是各种慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。

目前认为肝纤维化的形成是由于各种损肝因子引起肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应,激活枯否细胞分泌多种细胞因子,与肝细胞、血小板及窦内皮细胞分泌的细胞因子、脂质过氧化物等化学递质,共同作用于肝星状细胞(HSC ),并激活转变为肌成纤维细胞发生表型及功能改变,通过旁分泌或自分泌机制,使肌成纤维细胞增殖,合成大量的胶原和蛋白多糖等细胞外基质(EC M )。

在这一过程中细胞—细胞因子—基质之间相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及发展。

1　细胞外基质111　正常肝脏的细胞外基质　正常肝内细胞外基质占肝湿重的015%。

EC M 的组成包括胶原、非胶原性糖蛋白、蛋白多糖即细胞—基质黏附分子。

11111　胶原　是细胞外基质最重要成分,目前已发现人体共有19种基因序列不同的胶原蛋白,占人体蛋白总量的1/3。

在肝脏含量较高的仅Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原,Ⅰ、Ⅲ型胶原各占33%,Ⅰ/Ⅲ型约为1,Ⅳ型胶原占1%。

Ⅴ型占1%,Ⅵ型占011%-1%。

11112　非胶原糖蛋白　为EC M 的另一重要组分。

其分子中有多个功能区,可与其他EC M 及多种细胞膜的跨膜蛋白的受体结合,从而影响细胞的生长、分化、代谢等各种生物学行为。

包括纤维连接蛋白、层连蛋白、Entactin (nidogen )、Tenascin (Hexabra 2chi on )、富含半胱氨酸的分泌性蛋白(SP ARC,Secre 2ted p r otein,acidic and rich in cysteine )血栓粘合素(Thr ombos pondin,TS -P )、玻璃体连接蛋白(V itr on 2ectin )。

2019年第9期广东化工第46卷总第395期·145·肝纤维化的发病机制和治疗进展黄素洁，薛晓文*(中国药科大学药学院，江苏南京21009)Pathogenesis and Treatment Progress of Liver FibrosisHuang Sujie,Xue Xiaowen*(School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing21009,China)Abstract:Liver fibrosis is a necessary process for many chronic liver diseases,which eventually leads to cirrhosis,liver dysfunction and a high risk of liver cancer.This article briefly introduces the pathogenesis of liver fibrosis and the main cellular molecules and signaling pathways involved,and summarizes the current research progress of anti-liver fibrotic drugs.At present,there are many anti-liver fibrosis drugs,but there is still a lack of clinically effective anti-liver fibrosis drugs.Keywords:liver fibrosis；signaling pathway；cytokines；treatment progress与其他器官相比，肝的纤维化同样是细胞外基质(extracellular matrix，ECM)和纤状胶原过度积累的结果。

中华中医药学刊T IMP-1在肝纤维化形成发展过程中的影响研究谢晶日,朱振林,孙宁(黑龙江中医药大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150040)摘要:肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是Ñ、Ó型胶原为主的细胞外基质(ex tracell u l ar ma tr i x,EC M)合成与降解失衡,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。

而基质金属蛋白酶(m atr i x me tall opro te i nas-es,MM P s)及其抑制因子(tissue i nhi b itor of m etall oprote i nases,T I M P s)是调节EC M降解的主要酶系。

T I M P-1是肝脏中仅有的两种基质金属蛋白酶组织抑制因子之一,被认为是肝纤维化发生过程中的重要因素。

关键词:肝纤维化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制因子中图分类号:R256.4文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0690-03T I M P-1i n the P r ocess of the For mati o n and Devel o pm ent ofHepati c F i b r osis Infl u enceX IE Ji ng-r,i ZHU Zhen-li n(Th e F irstM ed i ca lH os p ital ofH eilongjiang Un i versity ofT rad itional Ch i nes e M ed i ci n e,H arb i n150040,H eil ong ji ang,Ch ina)A bstrac t:F i bros i s is a chron i c li v er dam age repa ir response,its essence i sÑ,Óco ll agen type o f ex trace llular m atr i x(EC M)ex tracell ular ma trix,syn t hesis and degradation o f i m balance i n the li ver,sed i m enta ry and for m a tion o f excessi ve sex d i sease.A nd m a trix me tall opro te i nases m atr i x m eta lloprote i nases MM P s,(the)and inh i bito ry factor(o f m eta llopro-te i nases i nhi b itor,T I M P s)tissue is to adj ust the m a i n enzym es EC M degradation.T I M P-1i s the on l y t w o k i nds o f liv-er ma tr i x me tall opro te i nases o rganization i nhibitory f ac t o r,is considered one o f the pro cess o f hepatic fi brosis i s an i m por-tant factor.K ey w ords:hepatic fi brosis;ex tracell ular ma trix;m atr i x m eta lloprote i nases;m atr i x m eta lloprote i nase i nhi b itor收稿日期:2009-11-19作者简介:谢晶日(1955-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师、教授,博士研究生导师,主要从事肝、胆、脾、胃疾病的中医药治疗和预防研究。

肝脏纤维化的形成与治疗的分子生物学机制肝脏是一个很重要的器官，负责人体的代谢和解毒，并且是食物和药物的主要代谢器官之一。

然而，由于各种病因的可逆性或不可逆性损害，肝脏的结构和功能可能会遭受毁坏。

肝脏纤维化是肝脏慢性受损的最终结果之一，它是指由肝细胞受损和活化的反应导致了肝脏细胞外基质的沉积，从而导致肝脏结构和功能的持续性丧失。

这种疾病在全球范围内都很常见，是慢性肝病的一种最严重的形式。

本篇文章将探讨肝脏纤维化发生的分子生物学机制和治疗方法。

肝脏纤维化发生的分子机制肝脏纤维化的发生是复杂而多因素的，它涉及了肝细胞的死亡、炎症反应的发生、活化的星状细胞（hepatic stellate cells）的增殖和分化、细胞外基质沉积的增加等一系列发生在肝脏的复杂生物学过程。

下面，我们将分别从这些角度来探讨其发生的分子机制。

肝细胞的死亡与炎症反应肝细胞的死亡是肝脏纤维化形成的重要因素之一。

细胞死亡可以通过多种途径实现，其中包括凋亡、坏死、坏死型凋亡等等。

这些不同途径的细胞死亡都会导致不同程度的炎症反应，促进肝纤维化的进展。

细胞死亡过程中，肝细胞会释放出许多细胞因子，包括肝细胞生长因子、白介素、肿瘤坏死因子等。

这些因子激活了炎症反应，同时还吸引了很多免疫细胞和炎症介质的聚集，加速了肝细胞死亡和肝纤维化的形成。

活化的星状细胞的增殖和分化在肝脏纤维化的发生中，活化的星状细胞是一个重要的角色。

这种细胞在正常情况下存在于肝脏中，负责储存维生素A，但当肝细胞受损和死亡时，它们会被活化并开始增殖和分化，所产生的胶原蛋白等基质分泌物都会导致肝脏纤维化的形成。

细胞外基质沉积的增加细胞外基质是一个复杂的蛋白质体系，包括纤维蛋白、胶原、骨胶原以及一些糖蛋白等物质。

在肝脏纤维化发生时，活化的星状细胞会大量分泌这些基质，进一步导致肝脏结构和功能的持续性丧失。

肝脏纤维化的治疗方法目前，肝脏纤维化的治疗方法主要包括药物治疗、外科手术和其他方法。

－８８４・药学学报ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａ２００８，４３（９）：８８４—８８９Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞在肝纤维化形成与转归中的作用吴俊烯＋，刘耕陶（中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所，北京１０００５０）摘要：肝纤维化是由于反复肝损伤引起持续性炎症反应、瘢痕组织形成，导致正常组织结构破坏甚至器官衰竭的一类疾病。

临床研究和动物实验均证实，肝脏内慢性长期炎症是导致过量瘢痕形成的主要诱因。

在肝损伤期，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞快速激活并释放大量可溶性调节因子（包括过氧化物、细胞因子和蛋白酶等），刺激肝星状细胞增殖、迁移和活化。

另一方面，有研究显示，Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞还参与肝纤维化转归，其功能可能与调节星状细胞的生物学活性及促进细胞外基质的降解有关。

因此，深入研究Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞的生物学特性以及在细胞因子环境下与星状细胞间的相互作用，对于理解肝纤维形成的病理学过程和肝纤维化转归的生理学机制具有重要的指导意义。

关键词：肝纤维化；Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞；肝星状细胞中图分类号：Ｒ５７５．２文献标识码：Ａ文章编号：０５１３—４８７０（２００８）０９—０８８４—０６ＴｈｅｒｏｌｅｓｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓＷＵＪｕｎ・ｙｕ＋，ＬＩＵＧｅｎｇ－ｔａｏ（／ｎｓｔ／ｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌ＆ｉｅｎｅｅｓａｎｄＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｎｇ１０００５０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｉｔｅｒａｔｉｖｅｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｗｉｔｈｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｓｃａｒｔｉｓｓｕｅ，ｌｏｓｓｏｆｔｉｓｓｕｅａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅａｎｄｏｒｇａｎｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅｒｅｉｓｎｏｄｏｕｂｔ，ｆｒｏｍｂｏｔｈｈｕｍａｎａｎｄａｎｉｍａｌｓｔｕｄｉｅｓ，ｔｈａｔｔｏｏｍｕｃｈｏｒｔｏｏｐｒｏｔｒａｃｔｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｌｅａｄｓｔｏｅｘｃｅｓｓｓｃａｒｒｉｎｇ．Ｄｕｒｉｎｇｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｃａｎｑｕｉｃｋｌｙｆｌｏｏｄｔｈｅｈｅｐａｔｉｃｍｉｌｉｅｕｗｉｔｈｓｏｌｕｂｌｅｍｅｄｉａｔｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｏｘｉｄａｎｔｓ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈＣａｌｌａｆｆｅｃｔｓｔｅＨａｔｅｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｏｎｔｈｅｏｔｈｅｒｈａｎｄ，ｔｈｅｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｈａｓｂｅｅｎｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ．Ｔｈｅｓｅｆｉｎｄｉｎｇｓｕｎｄｅｒｓｃｏｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｈｅｐａｔｉｃｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｂｏｔｈｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｅｒｉａｌｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＫｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌｓ，ｔｈｅｉｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｓｔｅＨａｔｅｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｃｙｔｏｋｉｎｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｘｃｅｓｓｉｖｅｓｃａｒｒｉｎｇｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｌｉｖｅｒｆｏｒｔｉｓｓｕｅｒｅｐａｉｒａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｋｕｐｆｆｅｒｃｅｌｌ；ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ人肝纤维化是各种慢性肝脏疾病的共同终末途径，主要病理特征表现为胶原基质过量沉积、正常肝组织结构破坏和血液循环紊乱。

免疫细胞在肝脏纤维化中的作用及机制研究肝脏纤维化是一种常见的疾病，通常伴随着肝脏组织中胶原蛋白沉积、细胞壁增厚和血管变窄等情况。

随着疾病的进展，肝组织会逐渐变硬和失去其正常的结构和功能。

虽然肝脏纤维化的原发病因尚不完全清楚，但免疫细胞在病理过程中起着至关重要的作用。

免疫细胞是机体对抗感染和其他病理刺激的主要细胞类型之一。

它们的主要作用是通过吞噬和杀死细菌、病毒和其他病原体来保护身体免受外部侵害。

然而，在某些情况下，免疫细胞的功能异常或过度激活，会导致机体组织的损伤和疾病的发生。

在肝脏纤维化的病理过程中，免疫细胞起着至关重要的作用。

一些研究表明，肝脏纤维化的发展与肝脏的非特异性炎症反应有关，而免疫细胞则是这一炎症反应的主要细胞类型。

在受到病理刺激后，肝脏中的免疫细胞会聚集到病灶区域，并释放大量的细胞因子和化学物质，这些物质会引起肝脏细胞的损伤和死亡。

免疫细胞还可以通过不同的途径参与到肝脏纤维化的发展过程中。

例如，单核细胞和树突状细胞可以分泌细胞因子和趋化因子，吸引和激活其他免疫细胞参与炎症反应。

同时，巨噬细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞也可以通过吞噬和杀死肝细胞，导致病理刺激的持续性和加重。

此外，最近的一些研究还发现，T细胞在肝脏纤维化中也起着重要的作用。

T细胞是一种特殊类型的免疫细胞，可以针对不同的外源性和内源性抗原发起免疫反应。

在肝脏纤维化的过程中，T细胞被认为是介导肝脏炎症反应和纤维化反应的核心细胞类型。

研究表明，一些特定的T细胞亚群，如Th17细胞和CD8+效应性T细胞，可能会在肝脏纤维化的发展中起着重要的作用。

最近的一些研究还发现，通过调节免疫细胞活性可以有效治疗肝脏纤维化。

例如，抑制特定的免疫细胞因子，如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6等，可以有效减轻肝脏炎症反应和纤维化过程。

同时，在肝脏纤维化治疗中，一些免疫治疗方法，如干扰素和免疫球蛋白，也被广泛应用和研究，以帮助患者恢复健康。

总的来说，免疫细胞在肝脏纤维化中起着至关重要的作用，其作用机制也越来越受到重视和研究。