硫氧还蛋白_Trx_的研究进展

医学研究杂志2019年11月第48卷第11期•特别天注•硫氧还蛋白互作蛋白在乳腺癌中的研究进展肖聪张懿敏孙圣荣摘要硫氧还蛋白互作蛋白(TXNIP)可以与硫氧还蛋白(TRX)直接结合，作为其内源性抑制蛋白，参与调节细胞内氧化应激水平。

TXNIP作为一种抑癌蛋白，在人乳腺癌组织细胞中处于低表达状态，并且与细胞增殖、凋亡、患者预后等相关。

本文就乳腺癌中TXNIP的结构、调节氧化应激的功能及抑癌机制做一综述，以证明TXNIP作为乳腺癌分子治疗的新靶点具有潜在价值。

关键词硫氧还蛋白互作蛋白乳腺癌氧化应激中图分类号R737.9文献标识码A DOI10.11969/j.issn.1673-548X.2019.11.002硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin interacting pro­tein,TXNIP)又称维生素D3上调蛋白1(vitamin D3 up-regulated protein1,VDUP1)和硫氧还蛋白结合蛋白2(thioredoxin binding protein-2 ,TBP-2),是用la,25维生素D3处理HL-60细胞时所首次克隆发现。

TXNIP属于a-视紫红质抑制蛋白(a-arrestin)家族成员，并且是家族中唯一一个可以与硫氧还蛋白(thioredoxin,TRX)结合并抑制其抗氧化功能的蛋白。

TXNIP作为一种抑癌蛋白，在肝癌、前列腺癌、甲状腺癌等癌症中均证实有广谱的抗肿瘤作用［，'31o在乳腺癌细胞中,TXNIP通过细胞周期阻滞、促进细胞凋亡、抑制细胞侵袭转移、抑制葡萄糖摄取等方式抑制肿瘤，并且能显著改善患者的预后。

因此本文将重点阐述TXNIP的结构及其抑制肿瘤的机制，以此证明TXNIP作为乳腺癌分子治疗的新靶点具有潜在价值。

一、TXNIP的结构特点编码TXNIP的基因位于人染色体lq21~22区，长约4174bp,其中包含8个外显子。

TXNIP的启动子约269bp,其中包含一个重要的结构——碳水化合物反应元件(carbohydrate response element,ChoRE),其上面有两个E盒(E-boxes),组成为CACGAG,两者间隔约为lOObp,它可以直接通过结合转录因子MondoA：Mlx复合体、碳水化合物反应元件结合蛋白以及转录因子Myc：Max复合体等，从而参与对TX-基金项目：国家自然科学基金资助项目(81502665)作者单位:430060武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科通讯作者：孙圣荣，主任医师.教授，博士生导师，电子信箱:sunl37 @ NIP的调控⑷。

•综述 •硫氧还蛋白与心血管疾病的研究进展吴应涛1，谭华清2，唐湘宇2作者单位：1 417000 娄底,南华大学附属娄底医院;2 417000 娄底,娄底市中心医院通讯作者：谭华清,E-mail:1063543926@ doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.361 硫氧还蛋白概述硫氧还蛋白（Trx）广泛存在于原核及真核生物中，其相对分子量约12kDa。

Trx的催化位点包含一段保守的氨基酸序列Cys-Gly-Pro-Cys，氧化条件下，Cys32和Cys35之间形成二硫键，该二硫键能被硫氧还蛋白还原酶（TrxR）通过还原性辅酶Ⅱ（NADPH）供氢来还原。

Trx、TrxR以及NADPH共同组成了Trx系统。

人Trx分为胞浆型（Trx1）和线粒体型（Trx2）两种亚型，与之相对应的TrxR也分别存在于胞浆（TrxR1）和线粒体（TrxR2）中。

多种应激均能上调Trx的表达。

到目前为止，Trx基因启动子中已经确定的调控序列包括SP1位点、cAMP反应元件（CRE）、异物反应元件（XRE）、氧化反应元件（ORE）及抗氧化反应元件（ARE）[1]等。

尽管有关硫氧还蛋白的研究已有多年历史，但是其生物学作用机制及心血管疾病方面的临床研究及应用仍有待进一步明确。

2 硫氧还蛋白的心血管保护作用机制Trx系统对心肌细胞有重要影响。

心脏缺血-再灌注损伤会产生大量的氧自由基（ROS）扰乱细胞内环境并促使细胞凋亡，此时上调表达的Trx及相关亚型通过氧化还原反应清除ROS可减少心肌损伤，对维持心血管健康有重要作用[2]。

Trx作为一种内源性抗氧化因子能够调节细胞氧化还原状态从而影响血管内皮细胞功能[3]。

细胞质中Trx1与血管生成信号通路有关，通过抑制细胞凋亡信号激酶1（ASK1）和核输出组蛋白脱乙酰酶4（HDAC4），可抑制心室壁变薄[4]。

Trx1具有改善缺血-再灌注心肌损伤的作用，通过清除自由基介导的心肌和线粒体功能损伤[5]，其与它的调节蛋白TXNIP，AKAP12相互作用，影响Akt/GSK-3B/B-catenin/HIF-1a的活性，而Akt/GSK-3B/B-catenin/HIF-1a介导VEGF和eNOS在新生血管中的表达以及心室重构[6]。

硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现及抗肿瘤机制探讨硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现及抗肿瘤机制探讨概述：肿瘤是全球范围内的主要致死疾病之一，因此，研究肿瘤的发生机制及开发新的治疗方法一直是科学家们的重要任务。

近年来，对肿瘤细胞内还原酶的研究表明，硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase, TrxR）在肿瘤细胞中起着重要的作用。

本文将介绍硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现以及其在抗肿瘤机制方面的探讨。

硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现：硫氧还蛋白还原酶是一种钴卟啉依赖的酶，可以将还原型硫氧还蛋白还原酶（Trx）重新还原为活性的二硫键形式。

研究表明，TrxR在许多肿瘤细胞中高度表达，并且与肿瘤细胞的增殖、转移和抗药性密切相关。

因此，开发高选择性的TrxR抑制剂成为治疗肿瘤的潜在策略。

研究人员通过化学合成和药物筛选等方法发现了许多TrxR抑制剂。

其中，一些小分子化合物显示出很高的抑制活性，并且被证实对多种肿瘤细胞有显著的抗肿瘤作用。

通过结构活性关系研究，研究人员发现这些抑制剂能够与TrxR活性中心的蛋白质残基形成稳定的非共价连接，从而抑制其催化活性。

在抗肿瘤机制方面：通过研究，发现TrxR抑制剂能够通过多种途径发挥抗肿瘤作用。

首先，抑制TrxR可以干扰细胞内的氧化还原平衡，导致细胞内氧化应激增加，从而减少肿瘤细胞的生存能力。

其次，TrxR抑制剂还可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。

最后，一些研究表明TrxR抑制剂还具有抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的能力。

此外，一些研究还发现TrxR抑制剂可以增强化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，并减少肿瘤细胞对药物的耐药性。

这一发现为联合应用TrxR抑制剂和化疗药物提供了新的治疗策略。

结论：硫氧还蛋白还原酶小分子抑制剂的发现为肿瘤治疗提供了新的方向，其抗肿瘤机制主要通过干扰细胞内的氧化还原平衡、抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡等方式实现。

以硫氧还蛋白还原酶为靶点的天然化合物抗肿瘤机制研究硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是生物体内依赖于NADPH的氧化还原调节蛋白,它主要通过作用于其底物分子硫氧还蛋白(Trx)来维持细胞的氧化还原平衡以及调控氧化还原所介导的信号转导,进而控制着细胞的增殖、分化和死亡等重要的生理过程。

近年来越来越多的证据支持过度活化的TrxR与肿瘤的发展关系密切,因而以其为靶点的抗肿瘤药物研发引起了广泛的关注,TrxR有望发展为治疗肿瘤的新靶点。

在本论文中,我们研究了藤黄酸、紫草素和小白菊内酯等几类具有抗肿瘤活性的天然小分子与TrxR的相互作用,以及此种作用与它们抗肿瘤活性之间的关系。

主要的内容如下：1.概述了TrxR的分布、结构和催化机理以及其生理功能,并对近期报道的具有抗肿瘤活性的TrxR抑制剂进行了简单的综述。

2.藤黄酸对许多癌细胞具有很强的细胞毒活性,并且已进入二期临床研究。

我们研究发现,藤黄酸可以选择性地抑制TrxR,产生氧化应激并诱导肝癌细胞SMMC-7721的凋亡。

藤黄酸主要靶向TrxR的硒半胱氨酸(Sec)而抑制其还原Trx的活性,导致细胞内活性氧(ROS)累积、破坏氧化还原平衡。

进一步研究表明,过表达细胞内的TrxR能够降低藤黄酸的细胞毒活性,而降低细胞内TrxR时可以增加细胞对藤黄酸的敏感性,支持了藤黄酸与TrxR相互作用的生理意义。

我们的研究揭示了藤黄酸抗肿瘤作用的新机制,即可以通过作用于TrxR而诱导肿瘤细胞发生氧化应激介导的凋亡,这将有助于进一步认识藤黄酸在体内的作用机理。

3.紫草素是传统中药紫草的主要活性成分,作为中药已经在我国使用了很久。

尽管紫草素具有高效的抗肿瘤活性,但其在细胞内的靶点还不是特别清楚。

我们发现紫草素可以抑制TrxR而诱导活性氧介导的HL-60细胞凋亡。

紫草素主要靶向TrxR中的Sec而抑制其生理活性,同时经紫草素修饰的TrxR可以直接氧化NADPH而诱发ROS的产生,打破细胞内氧化还原态的平衡。

硫氧还蛋白还原酶研究进展
孙文艳
【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》
【年(卷),期】2012(033)001
【摘要】硒蛋白是人和动物必需微量元素硒的主要功能表现形式,硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是比较重要的硒蛋白之一,本文对硫氧还蛋白还原酶的分子生物学特点、生物功能、其与某些人类疾病发病机制的关系以及其抑制剂的研究进展进行综述,以期为缺硒性地方病的研究开拓新的思路.
【总页数】4页(P60-63)
【作者】孙文艳
【作者单位】西安交通大学医学院地方病研究所,环境与疾病相关基因教育部重点实验室,陕西西安710061
【正文语种】中文
【中图分类】R591
【相关文献】
1.硫氧还蛋白还原酶与肺癌的研究进展 [J], 刘倩倩;张磊;曾慧慧
2.硫氧还蛋白还原酶2在恶性肿瘤中的研究进展 [J], 吴逸飞
3.硫氧还蛋白还原酶的生理学功能研究进展 [J], 周润梅
4.原虫硫氧还蛋白还原酶研究进展 [J], 赵少若;周金林
5.硫氧还蛋白还原酶及其抑制剂的研究进展 [J], 吴石威;张惠;李乾斌;胡高云
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智库时代·121·社会治理重组大肠杆菌硫氧还蛋白（Trx）的制备及功能分析孙风梅（大同市现代教育培训中心，山西大同 037006）摘要：Trx 是一类广泛存在于各类生物中的小分子酸性蛋白质，含有二硫化物活性中心Cys-Gly-Pro-Cys(CGPC)，可降低食物中由二硫键引起的变应原反应，因而Trx 在食品工程和抗过敏药物中具有应用前景。

本论文从大肠杆菌Escherichi coli 基因组中扩增Trx 基因，构建大肠杆菌重组表达载体Trx-pET-28a(+)，转化入大肠杆菌BL21表达宿主进行 IPTG 诱导表达并对牛奶中β-乳球蛋白和酪蛋白的二硫键还原活性进行分析。

结果表明，重组Trx 具有二硫键还原酶的活性，能有效打开牛奶中β-乳球蛋白和酪蛋白的二硫键，有望开发成一种硫氧还蛋白脱敏制剂应用于食品安全领域。

关键词：硫氧还蛋白(Trx)；基因克隆表达与纯化；二硫键还原功能分析中图分类号：K826.15文献标识码：A文章编号：2096-4609（2018）01-0121-002硫氧还蛋白(thioredoxin, Trx)是普遍存在于原核和真核细胞中的低分子量蛋白质，分子量约12 kDa，其活性中心氨基酸序列(-Cys-Gly-Pro-Cys-)非常保守。

凭借其活性中心的两个半胱氨酸(Cys)残基，还原型Trx[Trx-(SH)2]能还原靶蛋白质的二硫键(protein-S2)。

广泛表达的硫氧还蛋白作为蛋白质二硫键的还原酶,参与很多生理过程,发挥重要生物学功能,包括调节抗氧化作用 、抗胁迫作用、细胞凋亡过程 、调节转录因子DNA 结合活性以及免疫应答等。

Trx 还和很多疾病相关,如阿尔茨海默氏症、癌症等。

近年来由于食品过敏性疾病发病率迅速攀升，许多过敏蛋白结构中都有大量的二硫键，因此可以寻求一种安全有效的硫氧还原剂破坏蛋白质分子内部的二硫键，降低食品过敏性已迫在眉睫。

为此笔者通过制备大肠杆菌重组Trx,对重组蛋白进行二硫键还原酶活性分析如下。

硫氧还蛋白研究进展王全富;苗苗;侯艳华;史永磊;韩涵;吴莹莹;严天奇;曲俊杰【摘要】硫氧还蛋白（ Trx）是一类广泛存在于真核及原核生物体内的小分子多功能蛋白质。

Trx具有调节细胞的生长、抑制细胞凋亡及调节基因转录等功能，并且它与硫氧还蛋白还原酶（ TrxR）、烟酰腺嘌呤二核苷磷酸（ NADPH）共同构成了生物体内重要的硫氧还蛋白系统，对维持体内稳定的氧化还原状态具有重要的作用。

以Trx为对象，综述了其结构特点、分类分布及其生物学活性等方面的研究现状，以期为相关研究提供参考。

%Thioredoxin ( Trx) is a kind of small-molecule multifunctional protein which exists widely in eukaryotic and prokaryotic organisms.It has functions of the regulation of cell growth, the inhibition of cell apoptosis and the regulation of gene transcription. Trx composes the thioredoxin system which plays an important role in maintaining redox-active stability in body with thioredoxin reductase ( TrxR) and nicotinamide adenine nucleoside two phosphate( NADPH) .This paper summarized the structural features, classification, distribution, biological and activity of Trx, which was expected to provide reference for related research.【期刊名称】《生物技术进展》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】5页(P196-200)【关键词】硫氧还蛋白;结构;分类;分布;生物活性【作者】王全富;苗苗;侯艳华;史永磊;韩涵;吴莹莹;严天奇;曲俊杰【作者单位】哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209;哈尔滨工业大学威海海洋科学与技术学院，山东威海264209【正文语种】中文硫氧还蛋白(thioredoxin，Trx)广泛分布于微生物、植物和动物体内，是一种热稳定的低分子量酸性蛋白，分子量一般在12 kDa左右。