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Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(3), 3336-3341 Published Online March 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.133474紫草油联合表皮生长因子治疗索拉非尼所致 手足综合征2例苗长丰，李 雄，房 伟，陈东东，李惠民，田宏伟*甘肃省人民医院普外临床中心，甘肃 兰州收稿日期：2023年2月8日；录用日期：2023年3月4日；发布日期：2023年3月13日摘 要索拉非尼作为一种小分子多靶点口服多激酶抑制剂，它作为单一用药的安全性和有效性已在实体肿瘤患者中进行的一系列研究中得到证实。
但在临床症状的同时，其带来的皮肤不良反应给患者带来了极大的痛苦。
临床发现2例使用索拉非尼治疗肝细胞癌后发生手足综合征的患者，应用紫草油联合表皮生长因子治疗后效果显著。
现将病例情况整理如下，并讨论紫草油联合表皮生长因子治疗索拉非尼相关手足综合征的可能机制。
关键词肝细胞癌，索拉非尼，手足综合征，紫草油，表皮生长因子Arnebiae Oil Combined with Epidermal Growth Factor for the Treatment of Sorafenib-Induced Hand-Foot Syndrome in 2 CasesChangfeng Miao, Xiong Li, Wei Fang, Dongdong Chen, Huimin Li, Hongwei Tian *General Surgery Clinical Medicine Center, Gansu Provincial People’s Hospital, Lanzhou GansuReceived: Feb. 8th , 2023; accepted: Mar. 4th , 2023; published: Mar. 13th , 2023*通讯作者。
神经生长因子中文名称：神经生长因子英文名称：nerve growth factor;NGF定义1：由效应神经元支配的靶组织细胞所合成和分泌的具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子。
能维持感觉、交感神经元存活，促进受损神经纤维修复，淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞增殖、分化，伤口愈合等。
应用学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科）定义2：一组具有激素样性质的多肽。
能引起神经细胞肥大和增生、神经细胞突的生长、并使各种神经细胞的代谢增强。
应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科）定义3：一种在脊椎动物的交感神经元和感觉神经元的生长发育中起关键作用的、具有生物活性的蛋白质分子。
应用学科：细胞生物学（一级学科）；细胞周期与细胞分裂（二级学科）神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。
神经生长因子nerve growth factor 略称NGF。
在将小鼠肉瘤180移植于3日龄鸡胚体壁时，与移植片连接的脊髓感觉神经节及交感神经节增大20%—40%，基于比克尔（E.D.Bueker，1948）的这一发现，科恩（S.Cohen，1954）等从小鼠肉瘤180和37中成功地分离出具有同一活性的核蛋白质，以后从蛇毒中分离出具有千倍活性（Cohen，R.Levi-Montalcini，1956）和从小鼠颚下腺分离出具有万倍活性的蛋白质（Cohen，1960），这种蛋白质被称为神经生长因子。
科神经生长因子对神经元生长的促进作用恩等认为，其有效成分是分子量约为2.2万的蛋白质，由两个亚单位构成的二合体或多合体显有活性。
另一方面，瓦恩（S.Varon，1967）认为，活性成分是分子量约为14万的蛋白质，具有分子量约为3万的α、β、γ三种亚单位，仅β表现有NGF活性。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
酪氨酸酶抑制剂的应用研究进展胡泳华;贾玉龙;陈清西【摘要】酪氨酸酶是一类络合铜离子的金属酶类,广泛存在于动植物、微生物及人体中,是生物体合成黑色素、果蔬褐变的关键酶.酪氨酸酶的异常表现可能会出现黑色素瘤等,黑色素异常生成造成的色素沉着是动物衰老及果蔬褐变的重要表现.综述了酪氨酸酶抑制剂在美容保健、色素型皮肤病的治疗、病虫害防治以及食品保鲜等方面的应用,如:通过直接抑制酪氨酸酶活性以及调控细胞中酪氨酸酶的表达量来有效调控黑色素的生成,从而达到美白及治疗色素紊乱症的作用;抑制果蔬褐变,延长货架期;抑制昆虫蜕皮时的鞣化,达到杀灭农业害虫的目的;提高微生物对于紫外线及其他辐射的敏感度,进一步达到抑菌的目的.【期刊名称】《厦门大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2016(055)005【总页数】9页(P760-768)【关键词】酪氨酸酶抑制剂;医疗美容;害虫防治;保鲜;生物抗菌【作者】胡泳华;贾玉龙;陈清西【作者单位】厦门大学生命科学学院,福建厦门361102;厦门大学生命科学学院,福建厦门361102;厦门大学生命科学学院,福建厦门361102【正文语种】中文【中图分类】Q356.1酪氨酸酶(tyrosinase，EC 1.14.18.1)广泛分布于微生物、动植物及人体中,在植物中,酪氨酸酶一般称为多酚氧化酶;在昆虫中,一般称为酚氧化酶;在微生物和人体中,称为酪氨酸酶.酪氨酸酶是生物体合成黑色素、果蔬褐变的关键酶,在昆虫蜕皮时的鞣化过程和伤口愈合中起重要作用,细菌的黑色素能保护细菌细胞和孢子免受紫外线的伤害.酪氨酸酶具有单酚酶和二酚酶双重催化功能,在单酚酶的作用下,酪氨酸被羟基化成L-多巴(L-DOPA),在二酚酶的作用下,L-DOPA被氧化生成多巴醌,多巴醌再经过一系列的反应之后生成黑色素[1].酪氨酸酶表现异常,有可能会出现黑色素瘤及早发性老年痴呆疾病等,黑色素异常生成造成的色素沉着是动物衰老及果蔬褐变的重要表现[2].酪氨酸酶抑制剂应用广泛,涉及美容保健、色素型皮肤病治疗、病虫害防治以及食品保鲜等多个领域.黑素细胞中酪氨酸酶的基因转录是在小眼转录因子(microphthalmia transcription factor,MITF)的调控下进行的，MITF是黑素细胞增殖及黑素生成过程中起决定性作用的转录因子.现有研究表明,很多信号途径参与调节MITF的表达,例如:Wnt信号途径、cAMP(cyclic adenosine monophosphate)信号途径、P38及MAP(mitogen activated protein)激酶信号途径等[3]，一些主要信号通路总结于图1所示.在阳光照射(即紫外线的刺激下),皮肤角化细胞中的黑色素体受到刺激,可以通过促使分泌促肾上腺皮质激素和α-MSH黑色素细胞刺激素激活ACTH(adreno cortico tropic hormone)和PGE2(prostaglandin E2)蛋白的活化,激活cAMP调节CREB和CRE复合体的形成,进一步激活通路下游的酪氨酸酶活化;CREB/CRE复合体也可以通过上游NOS活化导致PKG(protein kinase G)通路激活而完成,DAG调控的PKC(protein kinase C)通路同样可以达到活化复合体的作用.CREB/CRE复合体激活之后,调节黑色素信号通路中的关键因子MITF在细胞核内完成MBOX结合,激活酪氨酸酶、相关蛋白TRP-1和DCT的大量表达活化.在完成黑素合成相关基因转录后,黑素在黑素小体内主要通过酪氨酸酶的作用进行合成，在人体皮肤角化细胞中,黑色素的形成导致表皮褐变,产生黑斑.以酪氨酸酶抑制剂作为化妆品美白添加剂的作用靶点主要是通过抑制酪氨酸酶的活性和调节酪氨酸酶的转录.其中抑制酪氨酸酶活力的作用模式是目前市场上大多数美白化妆品类开发应用的依据[4].黑色素细胞树突生长障碍是造成白癜风的病因之一,Wang等[5]研究了Rnaset2在人体黑色素细胞中的作用,研究结果表明Rnaset2是调控色素细胞树突生成的关键蛋白之一.Ito等[6]研究诱变白斑病相关酚类发现其能被酪氨酸酶催化,但相应的酚类抑制剂却不能被催化,证实酚类酪氨酸酶抑制剂在开发时需要先检查其是否能够被酪氨酸酶催化.孙道权等[7]研究了水溶性丝胶蛋白能够有效抑制黑色素生成,丝胶粉能够抑制皮肤中的酪氨酸酶活性,从而抑制黑色素的生成,对皮肤起到一定美白作用.陈龙等[8]的研究发现鱼胶原肽能够有效地抑制酪氨酸酶活性,鱼胶原肽可作为无毒副作用的纯天然美白化妆品原料.成静等[9]的研究发现胶原三肽作为构成胶原的最小单位,能够很好地抑制酪氨酸酶活性,在小鼠的黑色素瘤B16细胞中,既能够很好地抑制黑色素生成，同时又对细胞毒性较低.刘琦等[10]研究了维生素C、乙基醚、烟酰胺、β-熊果苷等美白化妆品成分对酪氨酸酶活性的抑制作用,研究表明3种美白剂对于酪氨酸酶的抑制作用表现为非竞争型抑制机理,说明他们与酪氨酸酶的独立部位结合,而不会和底物竞争活性中心.张凤兰等[11]研究表明,熊果苷具有一定的毒性,但它能被人体皮肤表面分离的菌株代谢转变成氢醌类化合物,但转变程度不足以对人CHO (Chinese hamster ovary)细胞产生致畸作用.杨美花等[12]的研究表明L-半胱氨酸能够有效抑制酪氨酸酶的活性,并且能够被酪氨酸酶催化成一种无色底物,使酪氨酸酶不表现出活性,并在细胞水平上证明L-半胱氨酸能够作为一种安全无毒的美白化妆品有效成分.还有很多研究发现多种药用植物中能够提取出有效抑制酪氨酸酶活性的成分,从而极大地丰富了酪氨酸酶抑制剂来源.Bae等[13]从毛壳属植物中提取的毛壳素就能够很好地抑制酪氨酸酶活性并且抑制小鼠黑色素瘤中黑色素的生成.柯静霞[14]的研究表明,蛇婆子提取物在使用8周水平上,能够有效抑制酪氨酸酶活性,降低黑色素活性,并且有效降低黑色素生成量,从而具有一定的美白功效.罗倩仪等[15]通过酪氨酸酶抑制模型研究了几种美白祛斑复配配方的实际筛选和功能优化,实验证明壬二酸衍生物、红景天提取物能够具有一定的美白祛斑作用.Lin等[16]从台湾火刺木中分离的活性物质也能够高效低毒的对酪氨酸酶产生良好的抑制效果并且作为美白剂进行使用.铃木敏幸等[17]对美白化妆品的发展方向进行综述时也提到,通过酪氨酸酶的阻碍实验可以有效地评价美白剂的相关作用,并且能够反映化妆品降低黑素生成的能力.早在2005年刘之力等[18]提到,中药复方乙醇提取物对酪氨酸酶有时也会存在激活作用,但激活酪氨酸酶活力并不代表能够在动物试验中增加黑色素生成的作用.马秋华等[19]从商品化的药物筛选到壬二酸，发现其具有抑制酪氨酸酶活性,并且能够有选择性地抑制黑色素过多的异常化细胞,作为一种美白化妆品的原料.付晓磊等[20]基于商品化的酪氨酸酶抑制剂对苯二酚合成了一系列对苯二酚氨基酸缀合物,通过表征实验证明其能够有效地抑制酪氨酸酶活性,通过构效关系模型研究证实了其具有良好的抑制活性;宋长伟等[21]基于龙胆酸化合物设计合成了系列衍生物,也具有良好的抑制黑色素生成的作用.以上的研究结果显示,酪氨酸酶抑制剂在化妆品研制过程中作为美白添加剂,能够保护人体皮肤免受紫外线辐射.酪氨酸酶在植物体内广泛存在,其很早就被作为植物储藏期间色变腐烂的原因加以研究.果蔬体内多酚氧化酶主要存在于完整细胞的质体、线粒体等细胞器内膜和细胞膜上及细胞质中,而酚类底物存在于液泡中,这种区室化分布减少了酚类物质与酶的接触,避免了正常组织中酶促褐变的发生.果蔬等产品在受到机械损伤或处于低温、高温环境下,细胞膜的完整性被破坏,区室化分布受到损害,使得酚类物质与多酚氧化酶相接触,加速了正常组织的褐变过程[22-23].在多酚氧化酶作用下,果蔬内源性多酚类物质如酪氨酸、多巴等氧化形成醌,醌类物质再聚合形成类黑色素,从而导致产品变色,造成营养丢失及经济损失.早期,含硫化合物广泛应用于食品的抗褐变中,王伟等[24]发现亚硫酸氢钠对马铃薯多酚氧化酶具有显著的抑制作用及在马铃薯切片护色中具有防褐变功能.然而,这些含硫化合物由于硫的残留对人体的健康造成一定的影响逐步被限制使用.目前,普遍的保鲜方法大致可以分为以下几类:低温保鲜[25-26]、化学保鲜[27-28]、气调保鲜[29-30]、涂膜保鲜[31-32]、臭氧保鲜[33-34]以及辐射保鲜[35-36]等.这些方法虽然可以不同程度地对食品的保鲜起到一定的作用,但由于成本高、费用多等原因而不能得到广泛应用.因此寻求一种高效、简单、低价的保鲜方法显得十分的重要.Sato等[37]从Lentinula edodes中克隆了1 854 bp的Letyr基因，其编码618个氨基酸残基的分子质量为68 ku的蛋白.该基因在蘑菇采后保鲜过程中的表达量大量增加.Sakamoto等[38]采用抑制消减杂交的方法发现采后的Lentinula edodes中两个酚氧化酶基因(酪氨酸酶tyr和漆酶lcc4)的表达明显增加,并且鉴定出这是导致蘑菇褐变的主要原因.因此,可以通过抑制酪氨酸酶的活力达到抑制或延缓食品褐变的发生,而且酪氨酸酶还是各种微生物生命活动所必需的酶,抑制酪氨酸酶的活性还能抑制腐烂菌的生长,达到保鲜防腐的目的,且不影响食品的风味及口感. 常见的酪氨酸酶抑制剂如半胱氨酸、抗坏血酸、柠檬酸等已应用于食品的保鲜中[39-40].Dawley等[41]研究了4-己基间苯二酚对蘑菇酪氨酸酶的抑制作用,而4-己基间苯二酚已被应用于防止苹果片褐变[42]以及延缓虾类产品体内水溶性色原物质被氧化成黑色素而造成虾头胸部黑变[43].Lin等[28]研究了没食子酸丙酯对酪氨酸酶的作用,而后将其应用于龙眼的保鲜中,取得了很好的抗褐变效果.Xing等[44]发现铁取代磷酸盐(Na6PMo11FeO40)对酪氨酸酶是可逆的非竞争型抑制作用,并且其可以显著地延缓莲藕切片的褐变.植酸(又称为肌醇六磷酸)可以很好地抑制苹果汁中的多酚氧化酶活力从而可以显著地降低苹果汁在加工过程中褐变的发生[45].另外,冷冻处理、70 ℃热变性或者300～1 000 MPa高压处理也可以使酪氨酸酶活力失活[46],但这些处理可能对食品的品质造成一定的影响,因此从酪氨酸酶抑制剂出发寻找高效的保鲜剂不失为一种有效的手段.本研究采用酪氨酸酶抑制剂研究了抑制剂对马铃薯条、双孢蘑菇、龙眼及荔枝的抗褐变保鲜,研究结果如图2所示.由图2可知,对照组的马铃薯条比实验组褐变严重；对照组的蘑菇表皮褐变严重，出现腐烂现象；对照组的龙眼表皮褐变严重，有掉果及腐烂现象；而对照组的荔枝果实出现褐变、发霉现象.可见酪氨酸酶抑制剂可以很好地延缓果蔬褐变的发生.随着人口数量的不断增长及生活质量的不断提高,粮食短缺所带来的威胁也越来越严重,粮食产量受到自然灾害及病虫害的极大挑战.农药是控制病虫害、提高粮食产量的最有效手段之一.然而由于农药的广泛应用使得害虫的抗药性不断上升,农药本身的毒性亦不断上升,这对自然环境以及人类自身都构成了极大的威胁.面对这一严峻形势,研制新型、无公害、对环境友好的低毒高效杀虫剂已成为农业工业的第一目标,现有的农药品种远远不能满足粮食生产的需要,仍然需要大力加强农药新品种的研究与开发[47].早在1993年著名昆虫毒理学家张宗炳等[48]指出:探索新杀虫药剂的一条最有希望的途径是生物途径,其中酪氨酸酶抑制剂可列入首选.酪氨酸酶在昆虫的正常发育过程中具有重要的生理功能.它主要参与表皮的硬化、黑化过程;参与对外来侵染物的免疫防御反应;参与伤口愈合反应[49-51].在昆虫表皮硬化过程中,酪氨酸酶催化单酚羟化为二酚,然后氧化成醌,醌与表皮层中的角蛋白及几丁质相互作用,互相交联在一起,形成角质,高度硬化的角质可以阻断微生物和异物的入侵,形成保护昆虫的第一道屏障.此外,酪氨酸酶还可产生具有细胞毒杀作用的氧自由基和具有潜在细胞毒杀作用的半醌及三羟酚,进一步增强寄主的防御能力.在较高等的无脊椎动物如节肢动物中,酪氨酸酶除了参与角质的硬化和黑化外,还参与其他2种重要的生理过程,即防御反应(节肢动物免疫)和伤口愈合.对于小颗粒异物如细菌,宿主可通过吞噬作用加以消灭.当入侵的异物太大(如寄生虫),宿主便通过黑色素包被作用来抵抗和消灭寄生虫,而酪氨酸酶在这个过程中起重要作用.由于这些过程可能是害虫形成防御体系的重要反应,因此酪氨酸酶有可能作为害虫控制中的一个作用靶标.天然酪氨酸酶抑制剂将成为继几丁质酶抑制剂后的一类新的环境友好型的害虫生物调控剂.本实验室设计的酪氨酸酶抑制剂3,4-二羟基苯甲酸庚酯对于菜青虫(Pieris rapae L.)具有杀灭作用,将质量浓度分别为0，2.5，5，10，20,40 mg/mL的酪氨酸酶抑制剂和菜青虫饲料混合均匀，制成内吸型杀虫剂配方,对菜青虫喂养持续3 d,在第3天观察效果(图3)发现,5 mg/mL的质量浓度就可以有效抑制菜青虫幼虫的生长,这主要是通过抑制昆虫幼虫生长过程中的表皮糅化来达成的,可见这种质量浓度饲喂的幼虫大小明显小于对照组,而10 mg/mL的质量浓度以上,则可以完全杀灭菜青虫幼虫,说明了酪氨酸酶抑制剂可以有效抑制农业常见害虫幼虫的生长,在高浓度作用下,能够有效杀灭害虫幼虫,具有较好的研究价值和应用前景．Dong等[52]克隆了小菜蛾中的多酚氧化酶(PPO)并通过real-time PCR研究发现PPO存在于小菜蛾的不同发育阶段.Bhonwong等[53]比较了过表达PPO、抑制PPO表达以及正常的马铃薯叶喂养棉铃虫及甜菜夜蛾的生长情况,结果证实了PPO 在抑制棉铃虫及甜菜夜蛾的生长发育中起到重要的作用.Pan等[54]合成了系列的3,4-二羟基烷基酯,该系列化合物可以有效地抑制酪氨酸酶活力,并且发现其能使小菜蛾的生长明显受到抑制,进一步研究发现该系列化合物能使小菜蛾中PPO基因表达下降,从而抑制其生长.此外,曲酸[55]、缩氨基硫脲类化合物[56]、苯胺类席夫碱[57]以及α-巯基-β-取代苯基丙烯酸[58]等化合物对昆虫酚氧化酶具有很好的抑制作用,这为研究开发新型的“昆虫生命活动干扰剂”进行了有益探索.酪氨酸酶是合成黑色素的关键酶,其代谢产生的黑色素能够有效提高细菌对抗紫外线以及其他电离辐射作用[59].蔡信之等[60]甚至将高表达酪氨酸酶的基因转入苏云金芽胞杆菌中，用以增强细菌的抗紫外线以及抗辐射能力.因此,筛选出能够抑制微生物的酪氨酸酶活性便显得尤为重要.Basavegowda等[61]通过对青蒿素提取物进行纳米金属离子处理后,发现其不仅能够有效抑制酪氨酸酶,还能够表现出良好的抑菌活性.田敏等[62]通过对环境微生物进行筛选,以链霉菌X59为鉴定菌的黑色素生物合成抑制剂筛选模型,从4 000余种微生物中筛选出一株活性化合物产生菌,其代谢产物能够有效抑制黑色素的生物合成.黄晓冬等[63]研究了红树植物桐花树叶片多酚提取物能够抑制酪氨酸酶活性并对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有明显的抑制活性;鲁卫斌等[64]的研究表明直接从马铃薯中提取的酪氨酸酶用于处理羊毛,具有一定的抗菌功效,并且对金黄色葡萄球菌的抑菌率能达到76.32%.Xia等[65]的研究表明,5-羟基-4-乙酰基-2,3-萘二羧酸酐萘酚-呋喃能够有效地抑制酪氨酸酶活性,同时抑制细菌的生长.王聪慧等[66]的综述中也提到,茶多酚作为一种天然化合物,能够有效地抑制酪氨酸酶活性,同时具有很好的抑菌功效,对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等均有明显的抑制作用;也有前人研究证实丁香酚能够在抑制酪氨酸酶活性的同时,对黄曲霉、烟曲霉、产黄青霉、桔青霉、粘红酵母的生长均有不同程度的抑制作用,是一种良好的天然防腐剂.张丽娟等[67]研究了3-羟基苯甲酸对酪氨酸酶的抑制机理以及几种常见腐败菌的抑制作用,证明了3-羟基苯甲酸具有很好的抑制酪氨酸酶及细菌生长的作用.陈祥仁等[68]研究了3,4-二羟基氰苯对于酪氨酸酶稳态酶活力以及酶促反应的迟滞时间有影响,同时能够很好地抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌3种细菌和真菌白色假丝酵母的生长.本文中研究了酪氨酸酶抑制剂对细菌的抑制作用,研究结果如图4所示.4-苯基丁醇对克雷伯氏肺炎菌(图4(a))、根癌农杆菌(图4(b))和沙门氏菌(图4(c))均有一定的抑制作用并呈浓度依赖效应.3-羟基苯甲醛对克雷伯氏肺炎菌(图4(d))、根癌农杆菌(图4(e))和沙门氏菌(图4(f))有一定的抑制作用,但效果不如4-苯基丁醇明显.综上,酪氨酸酶抑制剂可以很好地应用于生物抗菌中.目前,酪氨酸酶抑制剂已经在医疗、农业抗虫、食品保鲜等多方面得到了广泛的应用,但就其在黑色素合成信号通路的作用、抑制农业害虫及微生物的生长以及食品的防褐变保鲜中的具体作用机制仍需进一步研究.【相关文献】[1] 陈清西,宋康康.酪氨酸酶的研究进展[J].厦门大学学报(自然科学版),2006,45(5):731-737.[2] 陈清西,林建峰,宋康康.酪氨酸酶抑制剂的研究进展[J].厦门大学学报(自然科学版),2007,46(2):274-282.[3] LEE H 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・８ｌ・ｄｏｉ：１０．３％９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０９０４．２００９．０１．０２８表皮生长因子受体抑制剂耐药研究进展陈萍，李慧艳综述，侯梅△审校（四川大学华西医院肿瘤中心，成都６１００４１）【关键词】ＥＧＦＲ抑制剂；耐药【中图分类号】Ｒ７３０．５［文献标识码】Ａ［文章编号】１６７４－０９０＃（２００９）ｏｉ—００８１—０３ＥＧＦＲ（表皮生长因子受体）抑制剂现已在临床中广泛使用，不论是单用还是与化疗药物联合使用都表现出了较强的作用，延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但由于最终几乎所有的患者都会产生耐药，限制了其长期疗效。
因此，对其耐药机制的研究对于阐明耐药机理、克服耐药以及研发新的抗肿瘤药物都具有非常重要的意义。
ＥＧＦＲ抑制剂耐药的机制主要包括以下几个方面：酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化；非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加；下游区介质活化，信号途径激活以及ＥＧＦＲ激酶区域特异性继发突变。
现就ＥＧＦＲ抑制对ＥＦＧＲ抑制剂的获得性耐药与ＩＧＦ一１Ｒ受体增加有关【１Ｊ。
一项研究得出结论，使用ＥＦＧＲ抑制剂时，可以诱导ＥＧＦＲ：ＩＧＦ—ｌＲ异二聚体形成，ＩＧＦ－ＩＲ及其下游的信号调节物活化，细胞凋亡减少，导致肿瘤细胞对ＥＧＦＲ耐药，而抑制ＩＧＦ—ｌＲ受体表达可以预防或延缓对ＥＧＦＲ的耐药…２。
另一项研究用人转化生长因子．ａｃＤＮＡ（一种ＥＧＦＲ的配体）转染结肠癌细胞，结果显示转化生长因子．Ｏｔ的组成型表达以及它之后的ＥＧＦＲ激活，可导致下游的细胞分裂素活化蛋白激酶丢失及Ａｋｔ的激活，这又使得减少增殖、增加凋亡的异种移植物减少【３Ｊ。
剂耐药机制研究进展综述如下：１酪氨酸受体高表达，下游效应蛋白活化２非依赖于ＥＧＦＲ的血管生成增加细胞内存在许多转导增殖刺激的酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）受体，包括ＥＧＦＲ、胰岛素样生长因子ｌ受体（ＩＧＦ一１Ｒ：ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－Ｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＥＧＦＲ、血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧ－ＦＲ）以及肝细胞生长因子受体（ｃ．ＭＥＴ）。
研究生入学考试生物化学（激素）历年真题试卷汇编1(总分：60.00，做题时间：90分钟)一、判断题请判断下列各题正误。
(总题数：7，分数：14.00)1.(复旦大学2008年考研试题)酪氨酸可以在人体内直接被加碘而转变为甲状腺素。
（分数：2.00）A.正确B.错误√解析：解析：碘化过程发生在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上，10％的酪氨酸残基可被碘化。
碘离子被摄入甲状腺腺泡上皮细胞后，在过氧化酶的作用下，迅速氧化为活化碘，然后经碘化酶的作用使甲状球蛋白中的酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)。
再在缩合酶的作用下，将它们缩合成T4或T3即有生物活性的甲状腺素激素。
所以酪氨酸不是直接加碘生成甲状腺素。
2.(南京大学2008年考研试题)肝素是带有大量负电荷的糖胺聚糖，临床上常用作抗凝剂。
（分数：2.00）A.正确√B.错误解析：3.(南京大学2008年考研试题)雌性激素和雄性激素虽然都是胆固醇的衍生物，但在体内不能相互转变。
（分数：2.00）A.正确B.错误√解析：解析：雌性激素和雄性激素都是胆固醇衍生而成的，可以相互转变。
雄性激素在机体内可变为雌性激素，由尿排出；雌性激素也可变为雄性激素，由尿排出。
4.(南开大学2009年考研试题)酷氨酸在碘化酶的作用下可直接生成甲状腺素。
（分数：2.00）A.正确B.错误√解析：解析：碘化过程发生在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上，10％的酪氨酸残基可被碘化。
碘离子被摄入甲状腺腺泡上皮细胞后，在过氧化酶的作用下，迅速氧化为活化碘，然后经碘化酶的作用使甲状球蛋白中的酪氨酸残基碘化，生成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)。
再在缩合酶的作用下，将它们缩合成T4或T3即有生物活性的甲状腺素激素。
所以酷氨酸不是在碘化酶的作用下可直接生成甲状腺素。
5.(南开大学2008年考研试题)胰岛素受体具有酪氨酸激酶活性。
（分数：2.00）A.正确√B.错误解析：6.(山东大学2005年考研试题)含氮激素主要是通过与膜受体结合后，引起级联反应而发挥作用的。
表皮生长因子促进糖尿病足创面愈合的研究进展摘要：近年来，糖尿病足溃疡成为慢性创面的一个重要组成部分，也是导致下肢截肢的因素之一，糖尿病足溃疡给病人带来了极大的痛苦，同时也给患者带来了沉重的经济负担，其花费高，治愈困难，给我们的临床工作带来了极大的挑战。
甲壳素有促进创面愈合的作用，特别对于慢性创面（例如糖尿病足创面）的作用更为明显。
研究证明表皮生长因子（EGF）有促进创面愈合的作用，同时也能促进糖尿病创面的愈合。
关键词：糖尿病足表皮生长因子创面愈合糖尿病足根据世界卫生组织（WHO）定义：糖尿病足是指糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。
糖尿病足是一种严重危害人体健康的慢性终身代谢疾病[1-3]流行病学调查研究表明：糖尿病足的问题中，严重后果是足溃疡和截肢。
大约85%的糖尿病患者截肢之前都有足部溃疡，50%-70%的糖尿病患者截肢时都有坏疽，合并感染者占20%-50%。
糖尿病足的发病机理：（1）糖尿病患长期处于高血糖状态，血液粘稠度增加，导致血管变硬、变脆、增厚，血液供给不足；另一方面，血液粘稠度增加还导致血管炎症，这些原因，会导致血管形成血栓，造成血管产生闭塞现象，导致血液供给严重缺失，器官营养不良、代谢不畅，如果身体组织器官长处于这种状态，很容易导致器官司坏死，这种状况在足部发生的尤为严重，形成足部坏死。
（2）血管损伤和闭塞，还会使神经组织营养缺乏进而损伤神经组织。
神经组织受损后可引起局部感觉障碍，容易导导致烫伤和磕碰伤，这些微小的创伤即可引起感染，伤口会迅速扩展糖尿病足的危险因素包括：（1）糖尿病周围神经病变。
糖尿病周围神经病变（DPN）是导致DF发生的最常见的危险因素。
神经病变多呈袜套样分布的感觉异常甚至感觉缺失，使患者对温度、疼痛、压力等的保护觉减弱或者丧失，在有烫伤、异物、创伤等外界因素的作用下，缺失保护觉的足就会发生足部溃疡。
