胆碱能抗炎通路调节肺泡巨噬细胞极化减轻急性肺损伤的机制研究

MFHAS1促进诱导M2型巨噬细胞极化减轻马兜铃酸诱导急性肾损伤的研究MFHAS1是一种分泌蛋白，已经被证明可以促进M2型巨噬细胞的极化并且减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤。

马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其毒性效应已经被广泛研究。

在这项研究中，科学家们发现MFHAS1对于减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤具有积极的作用，为患者提供了一种潜在的治疗方法。

本文将详细介绍这一研究的内容和结果。

马兜铃酸是一种可以引起急性肾损伤的有毒植物成分，其主要毒性效应包括肾小管坏死、间质纤维化和肾小管间质炎症反应。

目前尚无特效的治疗方法，因此急性肾损伤的治疗一直是一个值得关注和研究的领域。

最近的研究表明，M2型巨噬细胞的极化可以通过调节肾脏损伤和修复过程起到关键作用。

科学家们开始研究MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化的调节作用，以及其对急性肾损伤的治疗效果。

在研究中，科学家们使用小鼠模型进行了实验，首先建立了马兜铃酸诱导的急性肾损伤模型，然后观察了MFHAS1对于M2型巨噬细胞极化和肾损伤修复过程的影响。

实验结果表明，与对照组相比，MFHAS1处理组的小鼠肾功能恢复更快，肾组织病理改变更轻，肾小管坏死和间质纤维化程度更轻。

进一步的实验结果显示，MFHAS1可以促进M2型巨噬细胞的极化，并且减少了炎性因子的释放，从而减轻了马兜铃酸诱导的急性肾损伤。

这一研究的结果表明，MFHAS1可以通过促进M2型巨噬细胞的极化来减轻马兜铃酸诱导的急性肾损伤，为治疗急性肾损伤提供了一个新的思路。

MFHAS1可能成为潜在的治疗靶点，为开发新的治疗手段提供了一个可靠的基础。

这一研究也进一步证实了M2型巨噬细胞在肾脏损伤和修复过程中的重要作用，为相关疾病的治疗提供了新的研究思路。

这一研究具有重要的理论和临床意义，有望为急性肾损伤的治疗提供新的思路和方法。

mapk 通路巨噬细胞极化靶基因-概述说明以及解释1.引言1.1 概述巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，它在机体的免疫反应中起到至关重要的作用。

当机体遭受到外部的病原微生物入侵或者组织发生损伤时，巨噬细胞会被激活并参与炎症反应和免疫应答过程。

巨噬细胞的活化状态或者称为巨噬细胞极化状态是决定巨噬细胞生物学功能和效应的一个关键因素。

MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）通路作为一条重要的信号转导通路，能够参与许多生物学过程的调节。

在巨噬细胞中，MAPK 通路的活化和调控对巨噬细胞极化以及其所参与的免疫反应至关重要。

巨噬细胞的极化状态可以分为经典型（M1型）和替代型（M2型）两种。

经典型巨噬细胞具有较强的细菌杀伤能力和炎症介导作用，而替代型巨噬细胞则主要参与组织修复和抗炎反应。

巨噬细胞极化状态的调节和维持涉及到众多的靶基因。

这些靶基因在不同类型的巨噬细胞中表达水平和功能有所差异，在巨噬细胞极化过程中发挥着重要的调控作用。

因此，对巨噬细胞极化靶基因的深入研究能够帮助我们更好地理解巨噬细胞功能的调控机制，并有望为免疫相关疾病的治疗提供新的策略和思路。

本文将重点介绍MAPK通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。

通过对相关文献的综述和整理，希望能够全面系统地呈现出MAPK通路与巨噬细胞极化的关系，为进一步的研究提供理论依据和启示。

同时，也希望本文能够为深入理解巨噬细胞的功能和免疫调控机制提供有益的参考。

1.2文章结构【1.2 文章结构】本文分为引言、正文和结论三部分，结构如下：1. 引言该部分首先对文章的研究主题进行概述，简要介绍MAPK通路和巨噬细胞极化的背景和重要性。

接着，详细说明文章的目的，即探讨MAPK 通路在巨噬细胞极化中的作用以及巨噬细胞极化靶基因的重要性。

2. 正文正文部分分为两个子部分：MAPK通路的概念和作用，以及巨噬细胞极化的概念和机制。

急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。

1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。

2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。

ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。

即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。

本文将重点阐述ALI机制研究进展。

1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。

弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。

该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。

一等奖学校姓名题目北京大学李妍静环鸟苷酸依赖的蛋白激酶对PI3K/Akt通路的调节及其在硝酸甘油耐受中的作用北京大学陈沁胆固醇调节元件结合蛋白1c在肝再生中的作用第二军医大学王野纳米氧化亚铜选择性诱导肿瘤细胞凋亡及其线粒体靶向作用的研究哈尔滨医科大学秦琪基于稳定荧光信号传递的抗原呈递系统的建立华中科技大学陶婧雯甲基莲心碱对凝血酶、TXA2类似物和胶原诱导的血小板聚集的抑制作用华中科技大学余翀应用ES-CMs细胞化心肌ECM获得功能性心肌组织片的研究吉林大学琴瀚姣 Bcl-2抑制剂S1逆转卵巢癌细胞耐药机制的实验研究吉林大学田佳怡 RIP1在LPS诱导PC12细胞自噬中的作用吉林大学贾林沛人前列腺癌转移相关特异性短肽对PC3细胞恶性转化影响的探究南京医科大学赵玥 miR-214通过下调Osterix表达而参与成骨细胞分化的调控的研究青岛大学许欢 Nesfatin-1对2型糖尿病小鼠脂代谢调节作用及其机制的探讨首都医科大学张灵烨登革病毒E蛋白与整合素β3的相互作用研究天津医科大学潘彬利拉鲁肽对AD样学习记忆减退的保护作用及其机制的研究新疆医科大学张萌维吾尔药大苞荆芥总多糖对哮喘大鼠细胞因子及转录因子的影响浙江大学孔祥兴 Pannexin-1开放对血管收缩功能的影响中国医科大学周明祎 miR-181a靶向抑制乳腺癌耐药蛋白表达的调控机制中国医科大学王婷 C57BL/6和APP/PSEN1双转基因小鼠氯胺酮滥用后行为学改变的观察中南大学陆世涛重组人表皮生长因子-碳纳米管-聚乙烯醇缓释复合敷料的研制1中南大学夏梦颖烫伤创面保护的新材料研发中山大学曹雷芳樟醇对日本血吸虫尾蚴及其中间宿主湖北钉螺作用的研究重庆医科大学龚季用拮抗短肽封闭酸信号感受器抗幽门螺杆菌感染的研究重庆医科大学任锋 Epo/EpoR信号在人参总皂苷改善糖、脂代谢紊乱中的作用遵义医学院边可皮肤病理性瘢痕癌变相关因素的探讨23二等奖 学校姓名 题目 华中科技大学曹杰 利用光漂白技术观察tau 蛋白对细胞内蛋白质运输的影响 宁夏医科大学李宁康环境污染物氯化甲基汞低剂量慢暴露对新生鼠记忆损伤及枸杞多糖干预的实验研究 吉林大学 刘行 DNA 甲基化调控CLDN6表达的作用机制及其对乳腺癌细胞转移表型的影响 中国医科大学吕沐天FANCF 沉默通过激活JNK 和p38通路增加乳腺癌细胞对米托蒽醌的敏感性 南昌大学陈乐宗蛇血清解毒蛋白—sPLA2抑制剂的抗炎症理论预测与实验验证 北京大学谢洪 TMEM166对肺癌细胞系H1299的功能研究和机制探讨 创新论坛一组 重庆医科大学何书娟喉上神经袢的巨微解剖解剖及其功能研究 中山大学孟诗雨RGD 模序肽修饰人血管内皮生长抑制因子（RGD-VEGI-192）的结构与功能学研究 哈尔滨医科大学苗欢欢人结直肠腺癌细胞系NCI-H716中MYC 和MTSS1基因的功能研究 西安交通大学 王彬 先天性牙本质发育不全家系的遗传变异研究和致病基因的生物信息学分析 天津医科大学池嘉栋Bcl-2与EMT 转录因子共表达在肝细胞肝癌临床预后中的意义 第二军医大学朱田田雌二醇对弗氏佐剂（CFA ）所致大鼠慢性痛的影响及机制研究 创新论坛二组 吉林大学崔梦莹人参皂苷Compound K 对2型糖尿病小鼠的降血糖作用研究 哈尔滨医科大学大庆校区刘叶 苦荞黄酮对小鼠肠蠕动的影响 北京大学史俊秀探究模拟失重条件对小鼠B 淋巴细胞的影响 北京大学王楠 初步探讨吉非罗齐降低同型半胱氨酸诱导的小鼠脾脏T 细胞IL-17合成的机制 中国医科大学姚鲁田XAV939对人神经母细胞瘤SH-SY5Y 细胞增殖抑制的研究 设计大赛一组 重庆医科大学朱亦橙甲胎蛋白对暴发性肝衰竭肝脏细胞凋亡的调节作用及其机制的研究4 中山大学黄沛森光调控DPM 神经元活性对果蝇嗅觉神经环路及学习记忆功能的影响 吉林大学康立恒补微龋洞纳米级DNA 生物矿化颗粒 华中科技大学陈未来在音乐中熟睡，在睡梦中记忆—应用δ脑波与REM 睡眠时段诱导记忆的产品设计 哈尔滨医科大学大庆校区李思思大蒜素对苯并芘诱导小鼠胃肿瘤的预防作用及机制探究 中国医科大学 魏迎亮血链球菌ccpA 对细胞外粘多糖形成的调控机制 中山大学吴佩哲移植iPSC 来源的神经干细胞对AD 模型鼠治疗效果的探究 南方医科大学傅恭博芥菜籽预防酒精性脂肪肝作用机制的研究 设计大赛二组 北京大学郭雨欣长期给予皮质酮诱导的睡眠减少与蓝斑核中糖皮质激素受体的关系 第四军医大学白杨 探究IL-1β对一氧化氮的铁蛋白调节功能的影响 中国医科大学 刘盛业肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌耐药 青岛大学王亚文白假丝酵母菌临床分离株的致病性及药敏结果分析 北京协和医学院徐天铭第V 类抗心律失常药的理论设计和实验研究 设计大赛三组 中山大学邓玲娜姜黄素通过抑制BACE1酶治疗老年痴呆症的研究 第四军医大学史振伟血管钠肽保护糖尿病大鼠缺血/再灌注心脏及机制 浙江大学苏圣桉水通道蛋白4在小鼠脑老化过程中对脑形态及功能改变的影响 山东大学 王刚刚阿司匹林对念珠菌生物膜的药理作用、联合用药价值及相关分子机制的探究 深圳大学杨燕平新型TLR7激动剂对窦前卵泡生长发育与成熟的影响 武汉大学赵显达胃癌基质成纤维细胞Caveolin-1蛋白表达与胃癌侵袭和转移关系及机制 吉林大学周昊函翻译水平下调内质网应激蛋白ATF4的表达探讨逆转肿瘤细胞耐药的可能性 设计大赛四组 北京大学李婧 神经病理痛大鼠模型中Cdk5对δ阿片受体的磷酸化在吗啡镇痛和耐受中的作用研究5三等奖 学校姓名 题目 首都医科大学李一鹏 肝刺激因子表达下调促进肝癌细胞发生迁移 北京大学梁海杰 体外缺血模型下Exportin-7在星形胶质细胞的表达变化及其功能研究 第二军医大学梁萌 新型苦参碱衍生物的设计合成及其体外抗炎活性研究 华中科技大学钱康 CDK5介导的RKIP 磷酸化及降解在帕金森氏病神经元凋亡中的作用机制 青岛大学秦月 I κB α/NF-κB/ COX-2以及NO 释放在扇贝多肽保护UVA 诱导的HaCaT 细胞凋亡中的作用 南方医科大学 王达 RAGE 与SLP76相互作用的分子机制 青岛大学薛丹丹 淫羊藿总黄酮及其主要活性成分淫羊藿苷抗帕金森病作用的分子机制研究 南京医科大学范燚 耳聋发生相关基因GJB2的分子进化及功能预测研究 南通大学印磊 组蛋白去甲基化酶抑制剂（反苯环丙胺）调控Th1/Th2分化及分子机制研究 中国医科大学曾庆东 EGCG 抑制炎性因子表达改善APP/PS1双转基因小鼠学习记忆障碍的分子机制 第四军医大学张钊 小檗碱改善2型糖尿病大鼠冠状动脉及肠系膜动脉舒张功能及机制 哈尔滨医科大学赵冠棋 利用RV/MV -IgG 标准品对风疹/麻疹疫苗免疫后血清抗体保护浓度的测定 创新论坛一组 北京大学胡天驹 基因工程NP-1抗耐药菌株的体内外作用及其机制的初步研究 中国医科大学 和心 甘草甜素对树突状细胞表型及功能成熟的影响 首都医科大学马璐 过氧亚硝基对老年大鼠阻力血管内皮依赖性舒张功能的损伤作用 南京医科大学秦浩 氟西汀对小鼠肝细胞脂质代谢作用及机制研究 青岛大学王鹏斐 左卡尼汀对2型糖尿病小鼠外周神经病变的保护作用和机制的探讨 创新论坛二组 西安交通大学王正航 蠕形螨几丁质合成酶基因片段的克隆与序列分析6 北京大学吴峥 蛋白质乙酰化去乙酰化酶识别位点数据库建立及预测方法研究 中南大学王智 Mipu1基因在脑星形细胞瘤中的作用及其机制研究 九江学院虞蕾琳 藜蒿总黄酮的提取工艺及其对SMMC7721细胞作用的研究 吉林大学张旭 大肠杆菌麦芽糖结合蛋白（MBP ）诱导小鼠Th1细胞的活化作用及其机制研究 复旦大学周峰 上海地铁空气中耐药菌株检测 重庆医科大学邓欣雨 二甲双胍激活过氧化氢酶并减轻氧化应激诱导的肝损伤 浙江大学方芝 成体成纤维细胞移植在肌腱损伤中诱导异位骨化的机制研究 山东大学高路 内源性硫化氢信号系统对输精管舒缩活动的调节及分子靶点 湖南中医药大学葛资宇 清肝宁肺汤对CVA 模型大鼠疗效与机理的实验研究 中山大学刘赫琪 苦瓜提取物降血糖的药效学和对小肠吸收葡萄糖的药动学研究 首都医科大学刘思博 Dkk1多表位核酸疫苗对CIA 小鼠保护作用的研究 天津医科大学吕靖芳 PCR-ELISA 法检测天津地区非淋球菌性尿道炎（宫颈炎）患者解脲脲原体和微小脲原体的感染情况 新疆医科大学马东华 球蚴感染小鼠肝脏中IL-10和TGF-β1的动态变化 哈尔滨医科大学高晓萌 MicroRNA 在HPV16感染相关炎性通路中的调节作用 中国医科大学邢皓玥 CD73调控肺癌细胞迁移侵袭机制研究 南京医科大学张翔 一氧化氮通过内质网应激促进糖尿病视网膜内皮细胞凋亡的作用及其机制研究 遵义医学院赵麒麟 气管滴注地塞米松对大鼠急性肺损伤的保护作用 成都医学院黄志翾 脊髓损伤量化模型制备方法的研究 设计大赛一组 赣南医学院石雪 褪黑素影响类风湿性关节炎的机制研究7 山东大学刘宏达 PPM1G 和PHLPP2酶学性质分析、Substrate Trapping 的发展以及底物特异性的研究 南京医科大学刘韵子 TLR3受体诱导胰岛β细胞整体功能下调 复旦大学王磊 miR-320与乳腺癌预后相关蛋白RACK1的调节关系研究 中山大学 吴晓航 rRNA-derived PiRNA—TDRD9功能复合体对胃癌作用的研究 重庆医科大学代宇驰 藏药川藏沙参提取物对风湿性关节炎的治疗效果探究与分析 哈尔滨医科大学张娜 聚合法促进孤雌胚胎干细胞建系和印记基因的表达 浙江大学周琳 GSK3β调节少突胶质前体细胞分化的研究 深圳大学何江 阿克苷促诱生IFN-γ作用及其靶效机制研究 设计大赛二组 遵义医学院金瑛 比较三种中药联合左氧氟沙星对PA 生物膜的影响 武汉大学黄千殷 一种重组apoE 拟肽的制备及其抗氧化作用研究 山东大学马越 CUL4A 影响造血的分子机制研究 吉林大学毛佳玉 自身免疫调节因子（AIRE ）通过TLRs 影响Treg 的作用研究 深圳大学彭佩燕 TLR7 Agonist-Nanog 的合成及对小鼠的免疫激动效应 浙江大学 任浩 人眼眶来源的脂肪干细胞移植促进大鼠脊髓损伤的修复 佳木斯大学沙尔望 高功率电磁辐射对SD 大鼠生殖系统损伤机制的研究 天津医科大学田志辉 脂筏在B 细胞受体介导的细胞凋亡中的作用及分子机制的研究 赣南医学院杨榃楚 孕期手机辐射对新生小鼠学习记忆能力以及精神情绪影响的研究 南京医科大学崔畅 赖氨酸乙酰化修饰在2型糖尿病精子运动异常中的作用 新疆医科大学顾婕 维吾尔药神香草对治疗哮喘大鼠肺组织损伤的免疫机制研究 设计大赛三组 吉首大学何轩 黄瓜香对大鼠急性心肌缺血的保护作用研究8 吉林大学 盛基尧 结核分枝杆菌必需基因簇的全基因组扫描及功能分析哈尔滨医科大学大庆校区徐望 PPAR γ受体通过NF-κB 途径抑制细胞表型改变保护心肌重构北京大学 张泊宁 Islet-1对胃癌细胞化疗耐药性的影响 遵义医学院张素素 皮肤基底细胞癌几乎不转移的相关因素探讨 华中科技大学韩冰 HBX 诱导GRP78表达机制的初步探讨 天津医科大学左志宇 生命科学研究的新思路:基于混沌系统探讨生命起源的实验设计 设计大赛四组 复旦大学 姜珺 番茄红素对环磷酰胺致雄性大鼠生殖损伤的保护作用。

中药抗炎作用及机制研究概况张鹏;杨彩霞;长泽辉;金安妍;张德显;田春莲;刘明春【摘要】临床研究和试验表明,中药具有较好的抗炎作用,且毒副作用较小.近年来,随着对中药抗炎作用的不断深入研究,中药抗炎作用机制引起诸多学者的广泛关注,主要包括兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)、作用于细胞因子、调节一氧化氮水平、调节氧化应激和抗氧化平衡、调控细胞信号传导通路NF-KB(核转录因子kappa B)与MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)和对基因转录环节的调控等方面.论文通过查阅国内外相关文献,对中药的抗炎作用及机制进行了综述,以期为兽医临床开发抗炎中药奠定一定的理论基础.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2016(037)008【总页数】4页(P108-111)【关键词】中药;抗炎;作用机制;信号通路;细胞因子【作者】张鹏;杨彩霞;长泽辉;金安妍;张德显;田春莲;刘明春【作者单位】沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866;沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁沈阳110866【正文语种】中文【中图分类】S853.7炎症是病原体入侵或组织损伤而产生的生理和免疫反应，发生过程中涉及巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞。

目前用于炎症治疗的药物主要有非甾体抗炎药、甾体抗炎药和中药。

由于前两者的不良反应较多，毒副作用较少的中药越来越受到人们的重视。

随着分子生物学技术的发展，中药的抗炎作用机制逐渐被研究和报道。

本文通过对中药的抗炎作用及机制进行综述，以期为中药的深入研究和开发提供参考资料。

随着人们认识的不断提高，中药不易产生耐药性、无残留、低毒等特点日益受到关注，越来越多的中药制剂应用于兽医临床，发挥着治疗和预防作用。

α7烟碱型乙酰胆碱受体在单核/巨噬细胞介导的炎症反应与极化调控中的作用陈玲张虹①郑长伟谢凤杰①（牡丹江医学院，牡丹江 157011）中图分类号R392 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）07-1561-05［摘要］单核细胞和巨噬细胞在健康和疾病中均发挥重要作用，是固有免疫的重要组成，在其介导的炎症反应中保护宿主、清除病原体和调节免疫平衡，可通过清除细胞碎片、异物及调节炎症和愈合过程等维持内环境稳定。

根据微环境和细胞激活状态，巨噬细胞可通过改变不同表型影响疾病转归。

近二十年人们对胆碱能抗炎通路（CAP）在炎症反应中的作用及机制研究越来越深入，尤其是该通路中的重要结构——α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），其本质为神经免疫系统的配体门控离子通道，且在调控单核/巨噬细胞吞噬、趋化因子和细胞因子产生、细胞存活和极化等方面发挥重要作用，相关机制涉及NLRP3炎症小体，可作为多种炎症性疾病的潜在治疗靶点。

本文综述α7nAChR在炎症和免疫介导的疾病中对单核/巨噬细胞功能调控和极化的作用。

［关键词］胆碱能抗炎通路；α7烟碱型乙酰胆碱受体；巨噬细胞；极化；NLRP3炎症小体Role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor in monocytes/macrophages-mediated inflammation responses and polarization regulationCHEN Ling， ZHANG Hong， ZHENG Changwei， XIE Fengjie. Mudanjiang Medical College， Mudanjiang 157011，China［Abstract］Monocytes and macrophages play important roles in health and disease， which are major components of innate im‐munity， protecting host， clearing pathogens and modulating immune balance in their mediated inflammatory responses， and can main‐tain homeostasis by clearing cell debris， foreign materials and regulating inflammatory and healing processes. Depending on microenvi‐ronment and state of cell activation， macrophages can affect outcome of diseases by changing different phenotypes. In past two decades，anti-inflammatory effects and mechanism of cholinergic anti-inflammatory pathway （CAP）in inflammation have been studied more deeply， especially crucial structure of this pathway-alpha7 nicotinic acetylcholine receptor （α7nAChR）， whose essence is ligand-gated ion channel of neuroimmune system， and plays a vital part in regulating monocytes/macrophages phagocytosis， chemokine and cyto‐kine production， cell survival and polarization， whose mechanism is related to NLRP3 inflammasome， and can be used as a potential therapeutic target for a variety of inflammatory diseases. This receptor is described as a potential therapeutic target for a variety of inflammatory diseases. This paper reviews role of α7nAChR in regulation and polarization of monocytes/macrophages functions in inflammatory and immune-mediated diseases.［Key words］Cholinergic anti-inflammatory pathway；α7nAChR；Macrophage；Polarization；NLRP3 inflammasome过去二十年，大量研究者探索了神经系统和免疫系统的交互作用，推动了神经免疫学发展。

综㊀㊀述ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的调控机制及其相关药物研究进展张旭飞ꎬ吴秀文综述ꎬ任建安审校㊀㊀[摘要]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ＳＴＩＮＧ)均为细胞内受体ꎬ参与细胞对双链ＤＮＡ的识别ꎮ由ｃＧＡＳ激活的ＳＴＩＮＧ通路是近年来研究较为热门的信号通路ꎬ可介导细胞自噬㊁细胞死亡ꎬ发挥促炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤等多种效应ꎮ随着研究深入ꎬ对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关分子机制的了解逐渐增多ꎬ调控该通路有了较强的理论基础ꎮ鉴于ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种病理生理学功能ꎬ故针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关抑制剂㊁激动剂的研发具有潜在的临床应用价值ꎮ文章就ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的各调控位点及其相关抑制剂㊁激动剂进行综述ꎮ㊀㊀[关键词]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶ꎻ干扰素基因刺激因子ꎻ环化二核苷酸ꎻ抑制剂ꎻ激动剂㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ９１㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀㊀[文章编号]㊀１００８￣８１９９(２０２１)０３￣０３０３￣０６㊀㊀[ＤＯＩ]㊀１０.１６５７１/ｊ.ｃｎｋｉ.１００８￣８１９９.２０２１.０３.０１７基金项目:国家自然科学基金(８１７７２０５２ꎬ８１８０１９７１)作者单位:２１０００２南京ꎬ南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)全军普通外科研究所[张旭飞(医学硕士研究生)㊁吴秀文㊁任建安]通信作者:任建安ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎａｎｒ＠ｇｍａｉｌ.ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙＺＨＡＮＧＸｕ￣ｆｅｉꎬＷＵＸｉｕ￣ｗｅｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇꎬＲｅｎＪｉａｎ￣ａｎｃｈｅｃｋｉｎｇ(ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙꎬＪｉｎｌｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄꎬＰＬＡꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００２ꎬＪｉａｎｇｓｕꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＢｏｔｈｃｙｃｌｉｃＧＭＰＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅ(ｃＧＡＳ)ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)ａｒｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.ＴｈｅＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｃＧＡＳｉｓａｍｕｃｈｐｏｐｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｅｘｅｒｔｖａｒｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｅｃｔꎬａｎｄａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｒｅ￣ｓｅａｒｃｈꎬｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｓｔｒｏｎｇｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.ＳｉｎｃｅｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓꎬｔｈｅｄｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｗｅｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎻｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎻｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻａｇｏｎｉｓｔｓ０㊀引㊀㊀言㊀㊀病原微生物感染宿主释放的病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)和细胞损伤释放的损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)一直是固有免疫研究中的热点[１－２]ꎮ模式识别受体(ｐａｔｔｅｒｎ￣ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＲＲｓ)是固有免疫中不可或缺的成分ꎬ可识别ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓꎬ激活固有免疫ꎬ诱导炎症因子或趋化因子的分泌ꎬ故ＰＲＲｓ在监测病原微生物的入侵和组织细胞的损伤中起到关键作用[３]ꎮ早期的研究已对细胞表面的ＰＲＲｓ进行了详细阐述ꎮ然而ꎬ近年来细胞内ＰＲＲｓ在病原微生物识别系统中的作用越来越受到重视ꎮ鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎ￣ｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎬＳＴＩＮＧ)均是细胞内ＰＲＲｓꎮｃＧＡＳ可识别并结合细胞质内的双链ＤＮＡ(ｄｏｕｂｌｅ￣ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡꎬｄｓＤＮＡ)ꎬ激活状态的ｃＧＡＳ可将三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)和三磷酸鸟苷(ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＧＴＰ)合成２ᶄ３ᶄ￣环化鸟苷酸￣腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰꎬｃＧＡＭＰ)ꎮ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ可直接激活内质网上的ＳＴＩＮＧ蛋白ꎬＳＴＩＮＧ激活后由内质网向高尔基体上转移[４]ꎮ激活的ＳＴＩＮＧ在高尔基体上招募并激活ＴＡＮＫ结合激酶１(ＴＡＮＫｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ１ꎬＴＢＫ￣１)ꎮ一方面ꎬＴＢＫ￣１可直接激活ＮＦ￣κＢ信号通路ꎬ诱导炎症因子的产生ꎻ另一方面ꎬＴＢＫ￣１招募并磷酸化下游干扰素调节因子３(ｉｎ￣ｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ３ꎬＩＲＦ３)ꎬ磷酸化的ＩＲＦ３可入核启动干扰素相关基因的表达ꎬ促进Ⅰ型干扰素的合成ꎬ从而增强免疫反应[５]ꎬ见图１ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路还参与调控细胞代谢㊁自噬㊁死亡ꎬ在肠道炎症㊁非酒精性脂肪肝㊁胰腺㊁肾纤维化等损伤中发挥着作用[６]ꎮ故调控ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路对于组织细胞内稳态的维持㊁相关疾病的治疗具有重要意义ꎮ本文针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路中各环节的干预机制及相关药物作一综述ꎮ图１㊀ＳＴＩＮＧ通路及其调控机制和药物Ｆｉｇｕｒｅ１㊀ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＳＴＩＮＧｓｉｇｎａｌｉｎｇ１㊀ｃＧＡＳ的调控㊀㊀ｃＧＡＳ是细胞质内ｄｓＤＮＡ的感受器ꎬｃＧＡＳ与ｄｓＤＮＡ结合后ꎬｃＧＡＳ催化位点的构象由无序变为有序ꎮ最新的研究发现ꎬｃＧＡＳ激活后会形成二聚体ꎬｃＧＡＳ二聚体与外侧两条ｄｓＤＮＡ形成梯形结构ꎬ并促进后续ｃＧＡＳ二聚体与两条ｄｓＤＮＡ结合ꎬｄｓＤ￣ＮＡ的链越长ꎬ结合的ｃＧＡＳ二聚体则越多ꎬ故ｃＧＡＳ的激活数量是取决于ｄｓＤＮＡ的长度[７]ꎮ我们发现ꎬ给予盲肠结扎穿孔的小鼠腹腔注射脱氧核糖核酸酶Ⅰꎬ会明显减少造模小鼠血循环线粒体ＤＮＡ和炎症因子含量ꎬ改善脓毒症介导的肠道损伤[８]ꎮ此外ꎬ线粒体转录因子Ａ(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡꎬＴＦＡＭ)或高迁移率族蛋白１(ＨｉｇｈＭｏｂｉｌｉｔｙＧｒｏｕｐＢｏｘ１ꎬＨＭＧＢ１)参与装配ｃＧＡＳ￣ｄｓＤＮＡ形成的梯形结构ꎬ促进ｃＧＡＳ的激活[７]ꎮ所以促进细胞质内ｄｓ￣ＤＮＡ的降解ꎬ减少细胞质内ＴＦＡＭ㊁ＨＭＧＢ１的释放可从根本上抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的始动环节ꎮ１.１㊀ｃＧＡＳ的抑制剂㊀Ｈａｌｌ等[９]发现一种具有生物活性的小分子ＰＦ￣０６９２８２１５可抑制ｃＧＡＳ活性ꎬ并且这种试剂本身对细胞活性影响很小ꎮ深入研究发现ꎬＰＦ￣０６９２８２１５可结合于ｃＧＡＳ的活性位点ꎬ这种结合可能会影响ＡＴＰ与ｃＧＡＳ的结合以及下游ｃＧＡＭＰ的合成ꎮ既往已发现羟化氯喹㊁奎纳克林等抗疟疾药物具有抑制ｃＧＡＭＰ合成的作用ꎬ但深入研究发现这些药物作用机制并不是与ｃＧＡＳ活性位点结合ꎬ而是与细胞质内ＤＮＡ结合ꎬ从而阻止了ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合[１０]ꎮ据此ꎬＡｎ等[１１]设计㊁合成了一种类抗疟疾药物ꎬ命名为 Ｘ６ ꎬ能够阻止ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合ꎬ并且Ｘ６对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的抑制作用要强于羟化氯喹ꎮｓｕｒａｍｉｎ是ＷＨＯ推荐治疗河盲症和非洲昏睡病药物清单上的基本药物ꎮ最近ꎬＳｉｎｔｉｍ团队通过筛选分析发现ｓｕｒａｍｉｎ是潜在的ｃＧＡＳ抑制剂ꎬ其作用机制较为独特ꎬ能够将ｄｓＤＮＡ从ｃＧＡＳ解离下来ꎬ减少ｃＧＡＭＰ的生成ꎬ缓解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的激活ꎬ降低Ⅰ型干扰素的合成[１２]ꎮ１.２㊀ｃＧＡＳ的转录后修饰㊀ｃＧＡＳ转录后修饰可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮ２０１５年ꎬＳｅｏ等[１３]发现Ａｋｔ激酶可通过磷酸化ｃＧＡＳ的Ｓｅｒ２９１或Ｓｅｒ３０５位点抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ给予Ａｋｔ１/２特异性抑制剂Ⅷ或突变该磷酸化位点可促进ｄｓＤＮＡ诱导的干扰素合成释放ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ的泛素化修饰亦可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮＲＮＦ１８５是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ在单纯疱疹病毒￣１感染细胞期间ꎬＲＮＦ１８５可于ｃＧＡＳ的Ｋ１７３和Ｋ３８４位点上介导Ｋ２７泛素链形成ꎬ促进ｃＧＡＳ的酶活性ꎻ而沉默ＲＮＦ１８５可抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ限制干扰素应答效应[１４]ꎮＴＲＩＭ５６也是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ早期研究认为ＴＲＩＭ５６是通过泛素化ＳＴＩＮＧ蛋白促进ＳＴＩＮＧ通路激活ꎬ然而后期发现ＴＲＩＭ５６的敲除并不影响ｃＧＡＭＰ直接激活ＳＴＩＮＧꎮ有研究深入探索ꎬ发现ＴＲＩＭ５６是通过介导ｃＧＡＳ的Ｋ３３５位点泛素化ꎬ促进ｃＧＡＳ二聚化以及ｃＧＡＭＰ的产生ꎬ加强ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路[１５]ꎮ尽管如此ꎬｃＧＡＳ的活性是否受泛素￣蛋白酶体系统的其他成分动态调控仍是一个有待解决的问题ꎮ２㊀ＳＴＩＮＧ的激动剂和抑制剂㊀㊀ＳＴＩＮＧ是位于内质网上的跨膜蛋白ꎮ在人ＳＴＩＮＧ蛋白结构中ꎬ其Ｎ末端有５个跨膜结构域ꎬＣ末端是ＴＢＫ１/ＩＲＦ３连接结构域ꎬ此外还有一段ＣＤＮｓ连接结构域[１６]ꎮ虽然ＳＴＩＮＧ激活后通过ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３通路诱导炎症反应ꎬ损伤组织器官ꎬ但这种免疫应答亦可介导免疫防御ꎬ抵抗病原微生物感染ꎬ或监测肿瘤来源的ｄｓＤＮＡꎬ产生固有的抗肿瘤免疫ꎮ除了经典通路ꎬＳＴＩＮＧ也有许多非经典通路ꎮ最新的研究发现ꎬＳＴＩＮＧ被激活后ꎬ其ＴＭ５㊁ＴＭ２结构域负责招募并激活ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ促进抗病毒反应[１７]ꎮ２.１㊀ＳＴＩＮＧ的核苷酸类激动剂㊀环化二核苷酸(ｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎬＣＤＮｓ)是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ产生的是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ也是ＣＤＮｓ的一种ꎮ而在细菌感染宿主细胞过程中ꎬ会释放其他种类的ＣＤＮｓꎬ如２ᶄ２ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁３ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁ｃ￣ｄｉＡＭＰ以及ｃ￣ｄｉＧＭＰ[５]ꎮ这些环化二核苷酸可直接激活ＳＴＩＮＧꎬ诱导ＳＴＩＮＧ相关免疫应答ꎮ尽管ＣＤＮｓ种类众多ꎬ但既往研究发现ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ诱导Ⅰ型干扰素产生的能力高于ｃ￣ｄｉＡＭＰ和ｃ￣ｄｉＧＭＰ[１８－１９]ꎻ但在ｃＧＡＭＰ中ꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ结合ＳＴＩＮＧ的能力更强ꎬ诱导干扰素产生的能力也更强[１８－１９]ꎮ为对抗ＳＴＩＮＧ的激活ꎬ细胞内存在水解２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的固有机制ꎮ核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶１(Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓ￣ｐｈａｔａｓｅ/ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１ꎬＥＮＰＰ１)是一种跨膜糖蛋白ꎬ位于细胞膜和内质网膜中ꎬ在人体中广泛表达ꎬ包括胃肠道㊁肺㊁肝㊁脂肪组织等ꎮ研究发现ＥＮ￣ＰＰ１可将细胞外和细胞内２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ水解成ＡＭＰ和ＧＭＰꎬ从而抑制２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ[２０]ꎮ此外ꎬＥＮＰＰ１的催化结构域中含两个锌离子结合位点ꎬ并且锌离子与ＥＮＰＰ１的水解活性密切相关[２１]ꎮ尽管ＣＤＮｓ是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎬ但单纯的ＣＤＮｓ实际利用起来有诸多缺点ꎬ如:稳定性差㊁细胞膜穿透性较差等ꎮ鉴于此ꎬ许多研究致力于ＣＤＮｓ的修饰ꎬ从而改善ＣＤＮｓ的性能ꎮＣＤＮｓ修饰的方法有很多ꎬ如为对抗磷酸酶可进行硫代磷酸化修饰㊁为增加膜穿透性可进行脂肪酸/氟修饰㊁为改善与ＳＴＩＮＧ的结合能力可进行核苷酸替换等ꎬ修饰的位点常在于磷酸二酯键的部位以及２ᶄ３ᶄ￣ＯＨ部位[２２－２４]ꎮ尽管修饰可改善ＣＤＮｓ部分性能ꎬ但也可能会影响ＣＤＮｓ对ＳＴＩＮＧ的激活能力ꎮ２.２㊀ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂㊀为克服ＣＤＮｓ的缺点ꎬ也为适合工业化生产和低成本保存的需求ꎬ许多团队试图寻找取代ＣＤＮｓ的分子ꎮ当前ꎬ主要有６种ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂:５ꎬ６￣二甲基黄体酮￣４￣乙酸(５ꎬ６￣ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ￣４￣ａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＤＭＸＡＡ)㊁黄酮乙酸(ｆｌａｖｏｎｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＦＡＡ)㊁１０￣羧甲基￣９￣吖啶酮(１０￣ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ￣９￣ａｃｒｉｄａｎｏｎｅꎬＣＭＡ)㊁α￣倒捻子素(α￣Ｍａｎｇｏｓｔｉｎ)㊁ＢＮＢＣ以及[２５－３０]ꎮ在以上６种分子中ꎬ并不是全部都对人类ＳＴＩＮＧ蛋白有效ꎬ只有α￣倒捻子素㊁ＢＮＢＣ㊁ｄｉＡＢＺ能够激活人类ＳＴＩＮＧ蛋白ꎻ此外ꎬ只有ＢＮＢＣ对鼠ＳＴＩＮＧ无效ꎬ其余５种都对鼠ＳＴＩＮＧ有效ꎮＤＭＸＡＡ和ＦＡＡ是黄酮类化合物ꎬ它们被发现可通过破坏肿瘤血管系统和诱导细胞因子分泌来抑制小鼠模型下的黑素瘤㊁胶质瘤以及非小细胞肺癌[２６ꎬ３１－３２]ꎮＺｈａｎｇ等[２９]发现α￣倒捻子素对人类ＳＴＩＮＧ的激活能力要强于鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬα￣倒捻子素干预后ꎬ能促进巨噬细胞向Ｍ１型转变ꎬ而Ｍ１型巨噬细胞可参与抗肿瘤免疫[２９]ꎮＲａｍａｎｊｕｌｕ等[２５]通过高通量筛选发现ｄｉＡＢＺＩ能够与ｃＧＡＭＰ竞争结合于ＳＴＩＮＧ上ꎬ并且ｄｉＡＢＺＩ与ＳＴＩＮＧ的结合亲合力是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的１８倍ꎬ同时ｄｉＡＢＺＩ激活ＳＴＩＮＧ诱导干扰素产生的效果亦强于２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎮ改良后的ｄｉＡＢＺＩ在静脉注射后对ＣＴ２６结直肠肿瘤有显著的抑制作用作用[２５]ꎮ尽管上述６种ＳＴＩＮＧ激动剂相比于ＣＤＮｓꎬ具有较强的稳定性㊁适合商业化生产ꎬ但细胞膜穿透性仍较差ꎮ２.３㊀ＳＴＩＮＧ的抑制剂㊀近年来ꎬ关于ＳＴＩＮＧ抑制剂的研究主要围绕ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化ꎮ在２０１６年ꎬＭｕｋａｉ等[３３]发现ＳＴＩＮＧ激活后从内质网转移到高尔基体上ꎬ并在高尔基体上发生棕榈酰化ꎬ其棕榈酰化位点是位于ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１上ꎮＳＴＩＮＧ发生棕榈酰后ꎬ能够促进ＳＴＩＮＧ的二聚化形成ꎬ招募下游ＴＢＫ１ꎮ故ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化修饰对于ＳＴＩＮＧ下游的激活至关重要ꎮ２０１８年ꎬＨａａｇ等[３４]通过筛选发现两种硝基呋喃衍生物(Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８)能够明显抑制干扰素的应答ꎬ其机制是抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎻ但Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８只能抑制鼠ＳＴＩＮＧꎬ对人ＳＴＩＮＧ无效ꎮ研究者又根据Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８结构ꎬ得到另两种衍生物 Ｃ￣１７０㊁Ｃ￣１７１ꎮＣ￣１７０和Ｃ￣１７１亦可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎬ并且Ｃ￣１７０和Ｃ￣１７１可同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬ研究者也筛选出另一种衍生物Ｈ￣１５１ꎬ通过同样机制负调控人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ同年ꎬＨａｎｓｅｎ等[３５]发现３种硝基脂肪酸 硝基共轭亚油酸㊁９￣硝基油酸和１０￣ＮＯ２￣ＯＡꎬ这３种硝基脂肪酸可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１位点的棕榈酰化ꎬ同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮＳＴＩＮＧ也存在一些竞争性抑制剂ꎮ２０１８年ꎬＬｉ等[３６]从环肽数据库里筛选出了能抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的ＡｓｔｉｎＣꎬ其为从药用植物紫菀中提取的环肽ꎮ研究发现ＡｓｔｉｎＣ可结合于ＳＴＩＮＧ的Ｃ末端结构域ꎬ从而抑制ＩＲＦ３的招募[３６]ꎮ并且给予ＡｓｔｉｎＣ可显著缓解小鼠Ｔｒｅｘ１敲除所诱导的自发性炎症反应[３６]ꎮ２０１９年ꎬＳｉｕ等[３７]通过自动配体识别系统ꎬ筛选出Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８ꎮＣｏｍｐｏｕｎｄ１８可连接ＳＴＩＮＧ结构域上ｃＧＡＭＰ结合的位点ꎬ抑制ＳＴＩＮＧ的激活ꎻ并且Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８具有较好的口服生物利用度ꎮ２.４㊀ＳＴＩＮＧ的转录后修饰㊀２０１３年ꎬＫｏｎｎｏ等[３８]发现ｃＧＡＳ产生的２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ除可直接激活ＳＴＩＮＧ外ꎬ也可通过负反馈轴介导ＳＴＩＮＧ的磷酸化ꎬ抑制干扰素应答ꎮ具体机制而言ꎬｃＧＡＭＰ可使腺苷酸活化蛋白激酶(ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)去磷酸化ꎬ去磷酸化的ＡＭＰＫ丧失了对ＵＮＣ￣５１样激酶(ＵＮＣ￣５１￣ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅꎬＵＬＫ１)的抑制作用ꎮ活化的ＵＬＫ１可磷酸化ＳＴＩＮＧ的Ｓ３６６位点ꎬ从而抑制ＳＴＩＮＧ介导的干扰素应答效应ꎮ值得注意的是ꎬ活性抑制的ＳＴＩＮＧ将通过自噬途径被细胞降解ꎮＳＴＩＮＧ的泛素化修饰也参与调控下游的活性ꎮ线粒体Ｅ３泛素蛋白连接酶(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＥ３ｕｂｉｑ￣ｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ１ꎬＭＵＬ１)可催化ＳＴＩＮＧ的Ｋ２２４位点发生泛素化ꎬＳＴＩＮＧ的泛素化参与调控ＩＲＦ３的招募与激活[３９]ꎮ而阻断Ｋ２２４位点的泛素化可明显抑制ＩＲＦ３介导的干扰素表达ꎬ但不影响ＮＦ￣κＢ通路的激活[３９]ꎮ此外ꎬ有研究发现使用泛素蛋白特异性蛋白酶１３(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ１３ꎬＵＳＰ１３)可使ＳＴＩＮＧ去泛素化[４０]ꎮ去泛素化的ＳＴＩＮＧ招募ＴＢＫ１的能力大大减弱ꎬ从而抑制了炎症反应[４０]３㊀ＴＢＫ１的调控㊀㊀ＴＢＫ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ并且是ＳＴＩＮＧ的关键下游ꎬＳＴＩＮＧ通过招募ＴＢＫ１可介导ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３激活ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ１介导的下游激活更偏重于ＩＲＦ３通路[４１]ꎮ但在依托泊苷诱导的核损伤中ꎬ共济失调￣毛细血管扩张突变蛋白(ａｔａｘｉａｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄꎬＡＴＭ)和干扰素γ诱导因子１６(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ｇ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１６ꎬＩＦＩ１６)共同介导ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ￣１的激活ꎬ此时的ＴＢＫ１主要激活的是ＮＦ￣κＢ通路[４２]ꎮ目前ꎬＴＢＫ１对两种下游的选择机制尚不清楚ꎮ故在不同方式激活ＳＴＩＮＧ的过程中ꎬ抑制ＴＢＫ１可能会有不同的效应ꎮ据报道ꎬＢＸ７９５是ＴＢＫ１/ＩＫＫε通路强力的抑制剂[４３]ꎮ也有研究发现ꎬ使用ＢＸ７９５治疗原代外周血单核细胞(来源于ＳＴＩＮＧ基因突变㊁干扰素效应阳性的儿童患者)ꎬ治疗后可明显抑制ＩＲＦ３的磷酸化以及干扰素的产生[４４]ꎮＭｃｌｅｖｅｒ等[４５]设计合成了４￣二氨基￣５￣环丙基嘧啶ꎬ这种分子能够弥补ＢＸ７９５的部分性能以及激酶选择性ꎮ２０１９年ꎬＴｈｏｍｓｏｎ等[４６]发现了ＧＳＫ８６１２是一种强效㊁高选择性ＴＢＫ１抑制剂ꎬ并且具有较好的细胞膜穿透性ꎮ研究者使用ｄｓＤＮＡ或ｃＧＡＭＰ刺激ＴＨＰ１细胞ꎬ给予ＧＳＫ８６１２治疗后可明显抑制干扰素的产生ꎮ值得注意的是ꎬ如果长期使用ＴＢＫ１抑制剂ꎬ可能会导致抗病毒免疫缺陷ꎬ增加感染病毒的风险ꎮ４㊀结㊀㊀语㊀㊀ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种疾病的发生发展ꎬ阻断ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可抑制炎症反应㊁减轻组织损伤ꎬ而激活ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可促进抗病毒㊁抗肿瘤效应ꎮ了解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路各环节的调控机制ꎬ可利用现有的药物或研发新药物干预ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路ꎬ为临床相关疾病治疗提供新的思路和方法ꎮ随着研究的深入ꎬｃＧＡＳ下游不依赖ＳＴＩＮＧ㊁ＳＴＩＮＧ上游不依赖ｃＧＡＳ以及ＳＴＩＮＧ下游不依赖ＩＲＦ３等非经典ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路逐步被发现ꎬ使得关于该通路的调控位点的研究更引人入胜ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀张旭飞ꎬ吴秀文ꎬ任建安.线粒体ＤＮＡ在危重症中的研究进展[Ｊ].中华危重症医学杂志(电子版)ꎬ２０１８ꎬ１１(５):３５３￣３５６.[２]㊀胡琼源ꎬ任建安ꎬ吴秀文.线粒体ＤＮＡ在固有免疫调节中的研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１９ꎬ３２(４):４３２￣４３５.[３]㊀蔡炳冈ꎬ朱㊀进ꎬ汪茂荣.Ｔｏｌｌ样受体４信号通路研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１５ꎬ２８(１１):１２２８￣１２３２. [４]㊀ＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬＣｈｅｎＺＪ.ｃＧＡＳｉｎａｃｔｉｏｎ:Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｉｍｍｕ￣ｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６３(６４３１):ｅａａｔ８６５７.[５]㊀ＭａｒｉｎｈｏＦＶꎬＢｅｎｍｅｒｚｏｕｇＳꎬＯｌｉｖｅｉｒａＳＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｓｏｆＳＴＩＮＧｉｎＢａｃｔｅｒｉａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(１１):９０６￣９１８.[６]㊀ＧｕｉＸꎬＹａｎｇＨꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｖｉａＳＴＩＮＧｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｓａｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃＧＡＳｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６７(７７４７):２６２￣２６６.[７]㊀ＡｎｄｒｅｅｖａＬꎬＨｉｌｌｅｒＢꎬＫｏｓｔｒｅｗａＤꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｓｅｎｓｅｓｌｏｎｇａｎｄＨＭＧＢ/ＴＦＡＭ￣ｂｏｕｎｄＵ￣ｔｕｒｎＤＮＡｂｙｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ＤＮＡｌａｄ￣ｄｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４９(７６７２):３９４￣３９８. [８]㊀ＨｕＱꎬＲｅｎＨꎬＬｉＧꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｅｔｈａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４１:４９７￣５０８.[９]㊀ＨａｌｌＪꎬＢｒａｕｌｔＡꎬＶｉｎｃｅｎｔＦꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰＦ￣０６９２８２１５ａｓａｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃＧＡＳｅｎａｂｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｓｓａｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(９):ｅ０１８４８４３. [１０]㊀ＡｎＪꎬＭｉｎｉｅＭꎬＳａｓａｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇｓａｓＩｍｍｕｎｅＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ:ＮｅｗＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＯｌｄＤｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０１７ꎬ６８:３１７￣３３０.[１１]㊀ＡｎＪꎬＷｏｏｄｗａｒｄＪＪꎬＬａｉＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰＳｙｎｔｈａｓｅＵｓｉｎｇａＮｏｖｅｌＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｎＴｒｅｘ１￣ＤｅｆｉｃｉｅｎｔＭｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ７０(１１):１８０７￣１８１９.[１２]㊀ＷａｎｇＭꎬＳｏｏｒｅｓｈｊａｎｉＭＡꎬＭｉｋｅｋＣꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒａｍｉｎｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｃＧＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳꎬｉｎＴＨＰ１ｃｅｌｌｓｔｏｍｏｄｕｌａｔｅＩＦＮ￣ｂｅｔａｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３０１￣１３１７. [１３]㊀ＳｅｏＧＪꎬＹａｎｇＡꎬＴａｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｋｔＫｉｎａｓｅ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｏｆｃＧＡＳＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＰａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１３(２):４４０￣４４９.[１４]㊀ＷａｎｇＱꎬＨｕａｎｇＬꎬＨｏｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＲＮＦ１８５ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｃＧＡＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１７ꎬ１３(３):ｅ１００６２６４.[１５]㊀ＳｅｏＧＪꎬＫｉｍＣꎬＳｈｉｎＷＪꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ５６￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔ￣ｉｎａｔｉｏｎｏｆｃＧＡＳｆｏｒｃｙｔｏｓｏｌｉｃＤＮＡｓｅｎｓｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):６１３.[１６]㊀ＩｓｈｉｋａｗａＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＳＴＩＮＧｉｓａｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｄａ￣ｐｔｏｒｔｈａｔｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００８ꎬ４５５(７２１３):６７４￣６７８.[１７]㊀ＷａｎｇＷꎬＨｕＤꎬＷｕＣꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧｐｒｏｍｏｔｅｓＮＬＲＰ３ｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｉｎＥＲａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓＮＬＲＰ３ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｔｏａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｕｐｏｎＨＳＶ￣１ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０２０ꎬ１６(３):ｅ１００８３３５.[１８]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＳｈｉＨꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｘｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｌｉｎｋａｇｅｓｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇ￣ａｎｄｆｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ５１(２):２２６￣２３５. [１９]㊀ＬｉｕＨꎬＭｏｕｒａ￣ＡｌｖｅｓＰꎬＰｅｉＧꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｓｅｎｓｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏａｃｔｉｖａｔｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＥＭＢＯＲｅｐꎬ２０１９ꎬ２０(４):ｅ４６２９３.[２０]㊀ＬｉＬꎬＹｉｎＱꎬＫｕｓｓＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰｂｙＥＮ￣ＰＰ１ａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅａｎａｌｏｇｓ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(１２):１０４３￣１０４８.[２１]㊀ＫａｔｏＫꎬＮｉｓｈｉｍａｓｕＨꎬＯｉｋａｗａＤꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｃＧＡＭＰｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙＥｃｔｏ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):４４２４. [２２]㊀ＧａｆｆｎｅｙＢＬꎬＶｅｌｉａｔｈＥꎬＺｈａｏＪꎬｅｔａｌ.Ｏｎｅ￣ｆｌａｓｋｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰａｎｄｔｈｅ[ＲｐꎬＲｐ]ａｎｄ[ＲｐꎬＳｐ]ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａ￣ｌｏｇｕｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ１２(１４):３２６９￣３２７１.[２３]㊀ＺｈｏｕＪꎬＷａｔｔＳꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓｖｉａＩ￣ｓｉｔｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｗｉｔｈ２ᶄ￣Ｆ￣ｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(１４):４３９６￣４４０４.[２４]㊀ＷａｎｇＣꎬＳｉｎｎＭꎬＳｔｉｆｅｌＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｌＰｏｓｓｉｂｌｅＣａｎｏｎ￣ｉｃａｌ(３ᶄ￣５ᶄ￣Ｌｉｎｋｅｄ)ＣｙｃｌｉｃＤｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＲｉ￣ｂｏｓｗｉｔｃｈＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄＩｍｍｕｎｅ￣ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２０１７ꎬ１３９(４５):１６１５４￣１６１６０.[２５]㊀ＲａｍａｎｊｕｌｕＪＭꎬＰｅｓｉｒｉｄｉｓＧＳꎬＹａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎｏｆａｍｉｄｏｂｅｎ￣ｚｉｍｉｄａｚｏｌｅＳＴＩＮＧｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６４(７７３６):４３９￣４４３.[２６]㊀ＣｏｒｒａｌｅｓＬꎬＧｌｉｃｋｍａｎＬＨꎬＭｃＷｈｉｒｔｅｒＳＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｒｅｃｔＡｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＬｅａｄｓｔｏＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｙｓｔｅｍｉｃＴｕｍｏｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１１(７):１０１８￣１０３０.[２７]㊀ＫｉｍＳꎬＬｉＬꎬＭａｌｉｇａＺꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｆｌａｖｏｎｏｉｄｓａｒｅｍｏｕｓｅ￣ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ８(７):１３９６￣１４０１.[２８]㊀ＣａｖｌａｒＴꎬＤｅｉｍｌｉｎｇＴꎬＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ｓｐｅｃｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄＣＭＡｂｙＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１３ꎬ３２(１０):１４４０￣１４５０.[２９]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＳｕｎＺꎬＰｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ￣ＭａｎｇｏｓｔｉｎａｓａｎＡｇｏｎｉｓｔｏｆＨｕｍａｎＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１３(１９):２０５７￣２０６４.[３０]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＬｉｕＢꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＳｔｕｄｙｏｆａＮｏｖｅｌＨｕｍａｎ￣Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ￣ｏｆ￣Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ＧｅｎｅｓＡｇｏｎｉｓｔ[Ｊ].ＡＣＳＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１９ꎬ５(７):１１３９￣１１４９.[３１]㊀ＢａｈｒＯꎬＧｒｏｓｓＳꎬＨａｒｔｅｒＰＮꎬｅｔａｌ.ＡＳＡ４０４ꎬａｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐ￣ｔｉｎｇａｇｅｎｔꎬａｓａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(５):５４４３￣５４５１.[３２]㊀ＤｏｗｎｅｙＣＭꎬＡｇｈａｅｉＭꎬＳｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒＲＡꎬｅｔａｌ.ＤＭＸＡＡｃａｕ￣ｓｅｓｔｕｍｏｒｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｎｄｌｉｋｅｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬｉｎｄｕｃｅｓＭ２ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(６):ｅ９９９８８. [３３]㊀ＭｕｋａｉＫꎬＫｏｎｎｏＨꎬＡｋｉｂａＴꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅＧｏｌｇｉ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ７:１１９３２.[３４]㊀ＨａａｇＳＭꎬＧｕｌｅｎＭＦꎬＲｅｙｍｏｎｄＬꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＩＮＧｗｉｔｈｃｏｖａｌｅｎｔｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５５９(７７１３):２６９￣２７３.[３５]㊀ＨａｎｓｅｎＡＬꎬＢｕｃｈａｎＧＪꎬＲｕｈｌＭꎬｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｏ￣ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｒｅｆｏｒｍｅｄｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄａｒｅｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＴＩＮＧｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(３３):Ｅ７７６８￣Ｅ７７７５.[３６]㊀ＬｉＳꎬＨｏｎｇＺꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅＡｓｔｉｎＣＳｐｅｃｉｆ￣ｉｃａｌｌｙＩｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｅＣＤＮＳｅｎｓｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ２５(１２):３４０５￣３４２１.[３７]㊀ＳｉｕＴꎬＡｌｔｍａｎＭＤꎬＢａｌｔｕｓＧＡꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＮｏｖｅｌｃＧＡＭＰＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｉｇａｎｄｏｆｔｈｅＩｎａｃｔｉｖｅＦｏｒｍｏｆＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(１):９２￣９７.[３８]㊀ＫｏｎｎｏＨꎬＫｏｎｎｏＫꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＣｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｒｉｇｇｅｒＵＬＫ１(ＡＴＧ１)ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｔｏｐｒｅｖｅｎｔｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(３):６８８￣６９８. [３９]㊀ＮｉＧꎬＫｏｎｎｏＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＵｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧａｔｌｙｓｉｎｅ２２４ｃｏｎｔｒｏｌｓＩＲＦ３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｃｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２(１１):ｅａａｈ７１１９.[４０]㊀ＳｕｎＨꎬＺｈａｎｇＱꎬＪｉｎｇＹＹꎬｅｔａｌ.ＵＳＰ１３ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｎ￣ｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１５５３４.[４１]㊀ＤｏｂｂｓＮꎬＢｕｒｎａｅｖｓｋｉｙＮꎬＣｈｅｎＤꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅＥＲＩｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｕ￣ｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１５ꎬ１８(２):１５７￣１６８.[４２]㊀ＤｕｎｐｈｙＧꎬＦｌａｎｎｅｒｙＳＭꎬＡｌｍｉｎｅＪＦꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌＡｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＡｄａｐｔｏｒＳＴＩＮＧｂｙＡＴＭａｎｄＩＦＩ１６ＭｅｄｉａｔｅｓＮＦ￣ｋａｐｐａＢＳｉｇｎａｌｉｎｇａｆｔｅｒＮｕｃｌｅａｒＤＮＡＤａｍａｇｅ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ７１(５):７４５￣７６０.[４３]㊀ＣｌａｒｋＫꎬＰｌａｔｅｒＬꎬＰｅｇｇｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＵｓｅｏｆｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒＢＸ７９５ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆＴＢＫ１ａｎｄＩｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅｅｐｓｉｌｏｎ:ａｄｉｓｔｉｎｃｔｕｐｓｔｒｅａｍｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓＳｅｒ￣１７２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２１):１４１３６￣１４１４６.[４４]㊀ＦｒｅｍｏｎｄＭＬꎬＵｇｇｅｎｔｉＣꎬＶａｎＥｙｃｋＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＴＡＮＫ￣ＢｉｎｄｉｎｇＫｉｎａｓｅ１/ＩＫＫｖａｒｅｐｓｉｌｏｎＩｎｈｉｂｉｔｓＭｕ￣ｔａｎｔＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＧｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)￣ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＨｕｍａｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(７):１４９５￣１５０１. [４５]㊀ＭｃＩｖｅｒＥＧꎬＢｒｙａｎｓＪꎬＢｉｒｃｈａｌｌＫꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｉｅｓｏｆｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴＢＫ１/ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ２２(２３):７１６９￣７１７３.[４６]㊀ＴｈｏｍｓｏｎＤＷꎬＰｏｅｃｋｅｌＤꎬＺｉｎｎＮꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＧＳＫ８６１２ꎬａＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＰｏｔｅｎｔＴＢＫ１Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(５):７８０￣７８５.(收稿日期:２０２０￣０７￣０４ꎻ㊀修回日期:２０２０￣０８￣１１)(责任编辑:缪㊀琴ꎻ㊀英文编辑:徐家宝)。

胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值【关键词】炎症反应；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。

它们之间以网络机制相互影响，促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保机体成功承受打击。

如果忽视了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适得其反。

以往许多脓毒症干预治疗Ш期临床试验失败也证明了这一点。

因此，充分认识机体反应的神经-内分泌-免疫网络机制，对于深入阐明脓毒症的发生与发展机制，寻求新的治疗措施具有十分重要的意义［1］。

机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。

炎症反应不足或过度均可引起病理性并发症。

免疫缺陷时，缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全身性炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本身更重的损伤。

因此机体炎症反应的强度必须受到精细的调节。

近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反应。

该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergic anti inflammatory pathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调节炎症反应［2, 3］。

这一新确定的维护免疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路有效地调节炎症反应，在免疫学和治疗学中有重要意义。

1 胆碱能抗炎通路的提出及受体效应在过去的30年中，人们已认识到糖皮质激素和细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的作用，即协调局部和全身炎症反应，保护宿主免于过度的免疫反应性损伤。

关于神经系统对免疫调节的理解仍局限于下丘脑垂体肾上腺皮质轴，并且一直关注于糖皮质激素的体液调节途径，而对于神经系统直接调节免疫细胞功能一直缺乏证据。