临床遗传学PPT-遗传代谢病筛查

①常染色体显性遗传 ②常染色体隐性遗传 ③X连锁隐性遗传 ④X连锁显性遗传 ⑤Y连锁遗传 ：致病基因位于Y染色体上。
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遗传病的诊断 遗传病的预防
遗传病的诊断与预防
遗传病的诊断
病史 出生后情况 母亲妊娠史，孕期用药史及病史 家族史
体格检查 实验室检查 染色体核型分析、基因诊断、生
物化学检查
DHPR 螺式二氢蝶啶
对羟苯丙酮酸
↓
吲哚醌
↓ 尿黑酸
↓ 黑色素
乙酰乙酸→脂代谢 延胡索酸→糖代谢
发病机理
典 型 （ 99% ） ： 肝 细 胞 缺 乏 苯 丙 氨 酸 -4- 羟 化 酶 （
phenylalanine hydroxylase，PH）
非典型（1%）：四氢叶缺乏型（BH4）
合成酶缺乏：鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙 酮酸四氢蝶呤合成酶（ 6- PTS）
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染色体病
染色体畸变综合征
概述
先天性染色体数目或／和结构畸变而形成的疾 病。
临床特点：多发畸形、智力低下、生长迟缓和 多系统功能障碍。
医学全在线 ( )
染色体数目异常
整倍体（多倍体）：三倍体、四倍体 非整倍体
亚二倍体(单性体Turner Syn) 超二倍体（三性体Down Syn） 嵌合体
再生酶缺乏：二氢生物蝶还原酶（DHPR）
临床表现
3-6M出现症状，1岁时明显。
神经系统：行为异常（激惹或淡漠）、
惊厥、
智力落后。
外貌：皮肤、毛发、虹膜色泽变淡---金 发碧眼，湿疹。
气味：尿、汗鼠尿臭。
47,XY,+21
核型表现Ⅱ---易位型2.5-5%
D/G易位：大部分为46,XY(XX),-14,+t(14q21q) , 亲 代平衡易位携带者：45,XY(XX),-14,-21,+t(14q21q)

致病基因：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶基因；
2021-11-5
生化遺傳學
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次黃嘌呤鳥嘌呤磷
酸核糖基轉移酶
臨床症狀
1. 高尿酸血和尿酸尿，痛風性關節炎；
2. 大腦癱瘓，智力遲鈍；
3. 舞蹈動作，有強迫性自殘行為（咬嘴唇和手指）；
4. 酶部分缺乏：痛風，無其他；
5. 可活至20歲左右，多死於感染和腎功能衰竭。
➢ 明確新生兒死亡原因，對不能明確診斷新生兒常規屍
檢提供“代謝性屍檢”的支持；
➢ 對有過死胎、死產、新生兒/嬰幼兒夭折的家庭指導
生育；
➢ 對不良孕產史產婦產後新生兒進行遺傳代謝病篩查,
對可能出現的狀況,提前採取措施。
2021-11-5
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串聯質譜技術
（tandem mass
spectrometry，MS/MS)
質譜儀：通過檢測物質的品質與電荷比(m/z)，
對物質進行定性和定量的分析儀器。
MS/MS： 由2個質譜儀經1個碰撞室串聯而成。

2021-11-5
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串聯質譜應用於代謝病篩查的原理
1、對體內數十個代謝物質進行定性定量檢測，分析機體代謝
狀態及其變異。（檢測A、B、C等物質）
2、進行氨基酸、有機酸、脂肪酸、游離肉堿和醯基肉堿代謝
最適篩查方法
GCMS/MSMS
GCMS
GCMS/MSMS
GCMS/MSMS
GCMS/MSMS
GCMS/MSMS
GCMS/MSMS
GCMS/MSMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS
GCMS/MSMS

优点：快速、安全 灵敏度高 特异性强。
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图示为21三体综合征患 者的FISH检测
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三、荧光原位杂交(FIS的蛋白质水平诊断
◎ 蛋白质水平诊断
基因突变引起单基因病：酶和蛋白质的质和量的改 变或缺如——定性定量分析诊断单基因病或分子 代谢病。
临床上常用检测方法
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第二节 遗传病的细胞学诊断
一、染色体检查—核型分析 二、性染色质检查
X染色质、Y染色质：
方法简单，可鉴别胎儿性别以助于X连锁遗传病诊断； 协助诊断两性畸形或性染色体数目异常疾病诊断或 产前诊断
标本来源
发根鞘细胞、皮肤或口腔上皮细胞、女性的阴道上皮 细胞、也可取自绒毛和羊水的胎儿脱落细胞。
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第二节 遗传病的细胞学诊断
一、染色体检查—核型分析 二、性染色质检查
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第二节 遗传病的细胞学诊断
一、染色体检查—核型分析 二、性染色质检查 三、荧光原位杂交(FISH)技术
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三、荧光原位杂交(FISH)技术
应用荧光素标记的 DNA探 针与标本进行原位杂交后， 使杂交区域发出荧光。
单凭症状和体征不能准确诊断，但可得出疾病初步
印象，为进一步选择其他检查提供帮助。
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第一节 遗传病的临床诊断
一、病史采集 二、症状与体征 三、系谱分析
系谱分析可以有效地记录遗传病的家族史，确 定遗传病的遗传方式，还能用于遗传咨询中个体患 病风险的计算和基因定位中的连锁分析。
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Pr和酶分析：确定单基因病
代谢产物检测：反映酶活性
标本来源
产前诊断：绒毛、羊水、脐带血和皮肤。

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【发病机制】
苯丙氨酸（Phe）代谢途径
主要途径受阻 PAH缺陷
BH4
苯丙氨酸
酪氨酸
多巴
次
转要 氨途 酶径
增
强
BH4 3、DHPR BH2
二氢生物蝶呤还原酶
辅酶11 还原辅酶1
甲状腺素
多巴胺
黑色素
苯丙酮酸 6－丙酮酰四氢蝶呤（合成酶）
次 要
2、PTPS
去甲肾上腺素
途 径 增
三磷酸二氢新蝶呤 苯乳酸
1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小 儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸
1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高
1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将 苯丙氨酸转变为酪氨酸， PKU病人肝组织不能代 谢
2020/3/17
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苯丙酮尿症的历史(2)
发现了一些晚发型、变异性、甚至成人型的IEM,一些过去不属于IEM的疾病由于与 该病相关的酶、受体、转运蛋白缺陷的发现而需要重新归类
IEM疾病谱还在迅速而显著地扩大
研究已成为最热门和具有挑战的领域之一
越来越多的IEM得到了早期诊断 治疗效果也越来越好除饮食治疗外 酶制剂、基因治疗、器官移植的开展使预后大为改观.生存率及生存质量明显提高
首选低苯丙氨酸奶方治疗, 控制血苯丙氨酸浓度
待血浓度降至理想浓度时，逐渐少量添加天然饮食， 首选母乳（含苯丙氨酸少为牛乳的三分之一）
重者停止母乳
2020/3/17
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【PKU的治疗】
年龄较大者可添加低苯丙氨酸饮食
主食：甘薯、土豆、南瓜、茄子、红枣、藕、胡萝卜 粥、面低蛋白食物

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（Mitochondrial Encephalopathy-ME）
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是由于遗传缺损引起的线粒体代谢酶缺陷所致， 引起机体能量代谢障碍，表现为乳酸中毒及脑卒 中样发作。
MRI表现：病灶的分布主要累及脑叶的脑回处，特 别是多位于颞、顶、枕部，不符合血管分布，以 灶状坏死或软化为主，可见小血管增多
1H—MRS敏感性较好，主要表现为NAA峰（氮一乙酰天门冬 氨酸）下降和mI（肌醇）峰升高，mI／NAA降低。
Case.11 男，7岁。视力、听力下降， 37 走路不稳，学习成绩下降3个月
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肾上腺脑白质营养不良
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(adrenoleukodystrophy-ALD)
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2，4-二稀酰辅酶A脱氢酶缺乏症
瓜氨酸血症Ⅱ型（希特林蛋白缺乏症） 精氨酸血症 高鸟氨酸高血氨高同型瓜氨酸综合征
高鸟氨酸血症 同型光胱氨酸血症 高甲硫氨酸血症
甲基丙二酸血症
三功能蛋白缺乏症
酪氨酸血症I型
2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症
中链3-酮酰基辅酶A硫解酶缺乏症 酪氨酸血症Ⅱ型
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GA-1) GA-1为戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）基因缺陷所致 的常染色体遗传性疾病，国内报道相对较少.
GCDH缺陷时，戊二酸和３－羟基戊二酸在组织和体 液堆积导致神经毒性，引起一系列神经系统损害， 在感染、腹泻、免疫接等刺激而诱发急性脑病。
临床表现:精神运动发育迟缓、肌张力低下、惊厥、 表情怪异、运动障碍较智力损害严重。
体格检查： 体温正常，精神可，呼吸平稳，咽充血，颈 软，无抵抗感。双肺呼吸音粗，未闻及?音。心率１２０ 次/分，心音有力，律齐，无杂音。腹软，无包块，肝脾 不大，肠鸣音正常。布氏征、克氏征、巴氏征阴性。

最适筛查方法
GCMS/MSM GCMS GCMS/MSM GCMS/MSM GCMS/MSM GCMS/MSM GCMS/MSM GCMS/MSM
有 机 酸 代 谢 异 常
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧
甲基丙二酸血症 丙酸血症 3-醛基硫解酶缺乏症 异戊酸血症 甲基巴豆酰甘氨酸尿症 羟甲基戊二酸血症 多种羧化酶缺乏症 戊二酸血症I型
6. 代谢产物异常 7. 体液内成分浓度异 常 8. 临床表现异常
临床印象
↑ 相关检查 ↑ 临床表现异常
临床上可以提供的线索
家族中有不明原因的新生儿死亡史（特别是 上一胎或母系家族中的男婴）。 近亲结婚的后代（因为其染色体隐性遗传性 疾病的发病率高；IEM多为常染色体隐性遗 传）。
出生后不久（可能是几个小时）出现症状， 体征。 出现症状前，大多数患儿有围生期异常及新 生儿期状况不佳。
遗传代谢病
（inborn erroers of metabolism IEM）
遗传代谢病（IEM）
1908年首次被提出。
是遗传性生化代谢缺陷的总称。 是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和 功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的 缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常， 反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积， 引起一系列临床表现。
遗传代谢病的分类及主要疾病
氨基酸代谢病
苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲 硫氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高 鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等
糖代谢病
半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖 不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶 缺陷等
脂肪酸氧化障碍
溶酶体蓄积症

串联质谱技术简介 串联质谱技术如何应用于遗传代谢病的检测
一、串联质谱技术简介
（tandem mass spectrometry，MS/MS) ������ ������ 质谱仪：通过检测物质的质量与电荷比(m/z)，对物质进行定 性和定量的分析仪器。 ������ MS/MS： 由2个质谱仪经1个碰撞室串联而成。 ������
单病发病率低，但总体发病率可达活产婴儿的1／500；
二、遗传代谢病的发病机制
遗传代谢病发病机制之PKU
三、遗传代谢病的临床危害
遗传代谢病的临床危害
常见临床症状 具体描述 神经系统异常 发育异常/倒退、智低、惊厥、共济失调、椎体外系 运动障碍等，是遗传代谢病最常见的临床症状 代谢性酸中毒 表现为嗜睡，喂养困难，发作性呕吐，呼吸异常等； 常与进食蛋白质有关，常见于氨基酸病、有机酸代 严重呕吐 谢病等 肝脏肿大或功 见于糖原病、半乳糖血症、粘多糖病、肝豆状核变 能不全 性等 如“鼠尿味”（PKU，尿、汗排出苯乙酸增多）； 特殊气味 “枫糖浆味”（枫糖尿症）等，主要见于氨基酸和 有机酸代谢异常 如色素减少（苯丙酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿 皮肤和毛发异 症等），皮肤粘膜色素加深（肾上腺脑白质营养不 常 良）；脱发（多种羧化酶缺乏）等
四、遗传代谢病的临床特点
遗传代谢病的实验室检测
0～3个月 蓄积期 常无异常 3～12个月 多数在此阶段发病 一岁以后 亦有发病
没有症状之前 的筛查性检测 新生儿
对临床疑似患者的诊断性检测 高危新生儿、婴幼儿、儿童少年等
世界上最先近的谢病检测中的应用
串联质谱技术在临床上的应用范围
新生儿遗传代谢疾病筛查 ������ 临床疑似遗传代谢病检测
美国、加拿大、英国、德国、澳大利亚、 日本、韩国、台湾已成为国家法定的新生 儿疾病技术 上海、杭州为本市新生儿免费开展串联 质谱遗传代谢病的检测

主要内容
1
出生缺陷
2 细胞遗传学和分子细胞遗传学诊断方法
3
新生儿疾病筛查及遗传代谢病
细胞遗传学检查诊断染色体病
· 染色体的形态和类型 · 染色体的显带技术 · 染色体的异常
数目的改变和结构的畸变
染色体的形态和类型
染色体的形态和类型
染色体核型：46，XY
染色体显带技术
• G-显带（胰酶处理后，Giemsa染色） 常规染色体分析 高分辨染色体分析
• 特点： 结果容易判读。然而，整条染色体涂染探针不能 分辨同一染色体臂间易位及染色体倒位
• 应用: （a）染色体数目和结构异常分析 （b）白血病及其它肿瘤的染色体诊断和研究
Identification of a Balanced Translocation
t (6;7)
24 colour karyotype
21-三体综合征
“先天愚型”或“唐氏综合征（Downs syndrome） ” ，在新生儿中的发病率 约为1/600。 临床上有明显的智力和生长发育障碍、 特殊面容和多发畸形，其共同的典型特 征： 眼距宽、外眼角上斜、鼻根低平、 伸舌等痴呆面容和特异的皮肤纹理(通贯 手等)。
Down氏综合征
• 全国约有60万以上 • 每年新增2.66万例 • 每个患者医疗支出45.4万元 • 每年用于抚养、治疗和护理
选择筛查的疾病一般符合以下几个 标准
• 疾病危害严重 • 有一定的发病率 • 疾病早期无特殊症状，但有
实验室指标能显示阳性 • 有可靠的、适合于大规模进行
的筛查方法 • 筛查疾病可以治疗 • 筛查费用低廉
我国新生儿疾病筛查疾病谱
• 先天性甲状腺功能减低症（CH） • 苯丙酮尿症（PKU） • 先天性肾上腺皮质增生症（CAH） • 半乳糖血症 • G-6-PD缺乏症 • 听力筛查 • 其他遗传代谢性疾病

影响其他代谢活动 加强、抑制、竞争
酶缺陷的理论后果.
表现为危重症遗传代谢病



糖平衡的缺陷 氨基酸代谢缺陷 脂肪和有机酸代谢缺陷 乳酸/丙酮酸代谢缺陷 过氧化物酶体缺陷 其他
发病机理
◦ 细胞中毒 ◦ 能量剥夺 ◦ 混合性
遗传代谢病发生率


分类 威胁婴儿生命
影响婴儿和成人的健康 各个年龄常见
IEM临床特点



消化系统症状表现为拒食、呕吐、腹泻、肝功能异常（凝 血障碍、肝大、黄疸） 呼吸系统表现为呼衰、过渡通气 器官肿大、功能障碍主要表现为心、肝等器官受累 体内蓄积的毒性代谢产物经尿液或体液排出体外可形成特 殊味道
IEM临床特点

酸碱平衡紊乱 低血糖、 高血氨
IEM临床特点
先天性遗传代谢病定义

遗传性生化代谢缺陷造成的疾病
蛋白
糖原 果糖 半乳糖 葡萄糖
脂肪
氨基酸
有机酸
游离脂肪酸
氨基 丙酮酸
乙酰CoA 乳酸
尿素循环
酮体 尿素 KREBS 循环
NADH
ATP
代谢途径
酶缺陷 底物 (增加) 活力 辅酶A 辅酶 B 产物 (减少)
代谢物 (增加)
其他 酶
代谢物 (减少)
病例2


患儿，女，11 d，因少动、少吃4 d 入院 第2 胎第1 产，胎龄40 周，出生体重3 200 g，出生无窒 息，Apgar 评分不详，羊水清，胎盘及脐带正常。母孕3 月有阴道出血史，予保胎治疗。第1 胎孕2 月时自然流产。 父母非近亲结婚 患儿生后第7 天无明显诱因下出现少动、少吃，体温正常， 无抽搐，二便正常