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维生素D的研究进展作者：姜姗姗孙曙光来源：《中国医学创新》2020年第07期【摘要】维生素D是一种类固醇激素，其经典作用是促进肠钙、磷的重吸收，继而入血维持钙、磷水平的平衡，同时促进骨的矿化，调节骨稳态，在治疗佝偻病、骨质疏松中起到重要作用。
流行病学调查表明，目前维生素D缺乏已成为全球性问题，对维生素D的关注不断提高。
近年来的研究表明，维生素D受体在体内多种细胞（成骨细胞除外）中表达，包括免疫细胞、胰岛β细胞，以及体内大多数器官，包括脑、心脏、皮肤，性腺，前列腺，乳房和肠道等。
这些研究表明，维生素D的作用并不局限于调节骨骼和矿物质的稳态，还具有很多骨外作用，包括对肿瘤、心血管系统、自身免疫性系统、内分泌系统等的影响。
维生素D的缺乏或不足，可导致多种慢性疾病的发生和发展，本文就现有维生素D的研究进展总结如下。
【关键词】维生素D 骨外作用肿瘤心血管系统自身免疫系统糖尿病[Abstract] Vitamin D is a steroid hormone. Its classic function is to promote the reabsorption of calcium and phosphorus in the intestine， and then enter the blood to maintain the balance of calcium and phosphorus levels. At the same time， it promotes bone mineralization， regulates bone homeostasis， plays an important role in the treatment of rickets and osteoporosis. Epidemiological investigation shows that Vitamin D deficiency has become a global problem and the focus on Vitamin D is increasing. Recent studies have shown that Vitamin D receptors are expressed in a variety of cells in the body （except osteoblasts）， including immune cells， islet beta cells， and most organs in the body， including the brain， heart， skin， gonads， prostate， breast， and intestines. These studies suggest that the effects of Vitamin D are not limited to the regulation of bone and mineral homeostasis， but also have many extra-osseous effects， including effects on tumors，cardiovascular system， autoimmune system and endocrine system. The lack or deficiency of Vitamin D can lead to the occurrence and development of a variety of chronic diseases. This article summarizes the research progress of existing Vitamin D as follows.[Key words] Vitamin D Exoskeleton Tumor Cardiovascular system The autoimmune system DiabetesFirst-author’s address：Clinical Medical College of Dali University， Dali 671000， China維生素D的发现源自20世纪初人们对佝偻病的研究，此后，维生素D与钙、磷、骨代谢的联系不断被发现。
《中国女性早期乳腺癌患者维生素D缺乏管理专家共识（2023版）》要点1 维生素D概述1.1 维生素D的生理作用、来源及代谢维生素D[包括麦角钙化醇（维生素D2）和胆钙化醇（维生素D3）]是人体必需的一种脂溶性维生素，具有调节钙磷代谢、影响细胞增殖分化、参与免疫炎症反应等作用。
人体内维生素D主要由日光照射皮肤合成（约占90%，主要为维生素D3），少量来源于食物的肠道吸收（约占10%，主要为植物来源的维生素D2和动物来源的维生素D3），并经肝、肾代谢活化发挥正常生理作用。
手臂和面部短暂的暴露于阳光相当于每天摄入200国际单位（IU）的维生素D。
经皮肤合成或饮食摄入的维生素D没有生物活性，需在酶的催化下转化为活性产物。
1.2 维生素D缺乏的原因基于维生素D的来源和代谢过程，其缺乏的可能原因包括：日照减少、摄入或吸收减少、肝脏分解代谢增加、内源性合成减少或终末器官对维生素D抵抗。
1.3 维生素D缺乏与相关疾病1.3.1 维生素D缺乏与肌肉骨骼疾病非特异性肌肉骨骼疼痛是维生素D缺乏的常见症状。
在成人，维生素D缺乏可导致中老年继发性甲状旁腺功能增强/亢进症、骨质流失、肌肉无力、易跌倒和脆性骨折等。
1.3.2 维生素D缺乏与乳腺癌VDR广泛存在于各种细胞中，维生素D与VDR结合后可影响众多基因的表达、改变机体的防御能力并可能影响包括肿瘤在内的众多疾病的进展。
活性维生素D3与VDR结合后，可调节多条与癌症风险和预后相关的细胞通路，包括与肿瘤细胞增殖、分化、侵袭、转移、凋亡及血管生成相关的通路等。
1.3.3 维生素D缺乏与其他疾病研究发现，维生素D缺乏还与多种疾病有关，包括免疫系统疾病如多发性硬化症、炎症性肠病、呼吸道感染、心血管系统疾病及焦虑抑郁等神经精神障碍等。
同时维生素D缺乏与口腔溃疡等也有一定的相关性。
1.3.4 维生素D缺乏与死亡率有研究显示，25（OH）D水平较低，尤其是>10～≤20ng/mL，与死亡率较高有关。
一例维生素 D 治疗肾病综合征患儿的病例分析肾病综合征是由肾病引起肾小球滤过屏障通透性增加所致疾病。
肾病综合征的患儿由于维生素D结合蛋白的丢失和长期皮质类固醇治疗可导致骨组织学的异常，随后可发生骨质疏松症等。
因此及时给予肾病综合征患儿维生素D的补充治疗对肾病综合征患儿的预后至关重要。
本文主要讨论肾病综合征患儿维生素D的补充标准与剂量，旨在为临床提供参考。
1病史摘要患儿武某某，男，7岁，W：32.5kg。
因“确诊肾病综合征2年，发热半天”入院。
患儿于入院前3年因感冒后就诊于当地诊所，查尿常规提示尿蛋白阳性，患儿家属未予重视治疗。
于2016年7月诊断为“慢性肾炎综合征”，给予口服百令胶囊，随后患儿多次复查尿常规蛋白波动于2+~+，隐血波动于2+~-。
患儿于2017年1月就诊于北京儿童医院，诊断为“慢性肾脏病2期听力损害左肾静脉走行异常”，给予口服“百令胶囊、槐枸黄胶囊、匹多莫德分散片”等对症治疗2月后家属自行停用药物。
后病情反复就诊，诊断为FSGS，给予口服激素、降尿蛋白、保护肾功等对症治疗后出院。
出院后规律口服“盐酸贝那普利片剂2.5mg qd，醋酸泼尼松片 30mg qd 晨起顿服，螺内酯片 10mg qd，骨化三醇0.25ug qd，碳酸钙D3颗粒 1包 qd，枸橼酸钾 1包 qd，维生素D胶囊 4粒 qd、环孢素75mg bid”。
定期复查肌酐波动于77-90umol/L，尿蛋白阴性后激素改隔日口服后此后每月减量1片，口服环孢素6月后自行停服环孢素。
2019年3月18日患儿因咳嗽伴发热再次就诊，给予抗感染、止咳、化痰、雾化等对症治疗后好转出院，出院后口服药物“醋酸泼尼松片隔日1片晨起顿服；环孢素每天2次每次50mg；氯沙坦每天1次每次25mg；骨化三醇每天1次每次1粒；迪巧钙每天1次每次2片；黄葵胶囊每天3次每次3粒；包醛氧淀粉胶囊每天3次每次4粒”。
此次入院前半天患儿无明显诱因出现发热，体温最高至39.0℃，无抽搐、寒战，无咳嗽咳痰，无流涕，伴乏力，门诊查血常规：WBC25.7*10~9/L，NE%0.74，LY%0.18，SAA14.8mg/L，查尿常规：PRO(+/-)，OB(+)，以“肾病综合征”收住。
骨质疏松症的治疗药物考核下列哪项不是治疗骨质疏松症的药物？［单选题］*A.利塞瞬酸盐B.地舒单抗C.雷洛昔芬D.钙离子拮抗剂V属于骨健康基本补充剂的是？ *A,双麟酸盐B.钙剂VC.维生素DVD,降钙素下列哪项不属于抗骨吸收抑制剂？［单选题］*A.特立帕肽VB.雷洛昔芬C.雌激素D.阿仑麟酸盐下列选项中，属于抗骨质疏松症药物的是？ *A.双麟酸盐VB.选择性雌激素受体抑制剂。
C.维生素DVD.维生素K2类V《2013版中国居民膳食营养素参考》推荐的成人每日钙（元素钙）摄入量是？［单选题］A.600mgB.800mg √C.1000mgD.1200mg《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017版）》推荐下列哪些患者使用抗骨质疏松症药物？ *A.低钙血症者B.确诊为骨质疏松症的患者VC.骨量戒少并有高骨折风险的患者VD.曾经有过椎体和懿部脆性骨折者V单靠补充钙剂不能治愈骨质疏松症，但是可以增强其他抗骨质疏松症药物的治疗效果，所以钙剂治疗骨质疏松症时，应与其他抗骨质疏松症药物联合使用［判断题］* 对V错下列关于钙剂的说法，正确的是？［单选题］*A.骨质疏松症患者服用超大剂量钙剂，可能增加心血管疾病的风险B.碳酸钙的常见不良反应为上腹不适和便秘C.钙剂选择需考虑其钙元素含量、安全性和有效性D.以上说法均正确V临床上，骨质疏松症的治疗目标包括？［单选题］*A.改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量B.维持骨量和骨质量,预防增龄性骨丢失C,避免跌倒和骨折D.以上说法均正确V下列钙剂中，属于有机钙的是？［单选题］*A.碳酸钙B.磷酸钙C.磷酸氢钙D.葡萄糖酸钙V维生素D是人体所需的重要元素，下列说法错误的是？［单选题］*A.促进钙在肠道中吸收B.降低肾中钙的排泄C.促进甲状旁腺素的分泌VD.促进骨细胞的募集、成熟，保护成骨细胞免于凋亡《维生素D及其类似物临床应用共识》指出维生素D可用于骨质疏松症防治，其推荐剂量是？［单选题］*A.100-400l∪∕ dB.400-8001 ∪∕ dC.800-1200l∪∕d√D.1200-1600l∪∕ d老年人因缺乏日照及摄入吸收障碍，常有维生素D缺乏。
最新：维生素D在儿科的应用进展维生素D（vitaminD）是一种类固醇激素，其来源包括存在于植物中的维生素D2和经人体皮肤在紫外线辐射的刺激下合成的维生素D3β后者是体内维生素D的主要来源。
维生素D的关键生物活性产物1,25-二羟维生素D3（又称骨化三醇），其半衰期短，无法在生物体内精确测量。
因此，现今通过检测其前体25-羟维生素D3（又称骨化二醇）的血清浓度来确定是否缺乏维生素D o目前，认为健康个体血清中25-羟维生素D3含量约30-100ng∕m1;血清浓度为21~29ng∕m1,表示体内维生素D不足;低于20ng∕m1则表示存在明显的维生素D缺乏。
儿童处于生长发育关键期，是维生素D减少或缺乏的高危人群。
维生素D与预防佝偻病WHO营养促进健康与发展部、欧洲儿科学会一致认同，在出生后的第1年补充维生素D对于维持血清中正常的维生素D浓度和预防营养性佝偻病至关重要。
从出生到12个月，每天服用维生素D400IU,可维持血清25-羟维生素D3水平≥30ng∕m1,且对于婴儿此剂量是安全的。
图片美国内分泌学会也有相关提示,建议1岁以下有维D缺乏风险的婴儿每天摄入400-1OOOIU维生素D e每日补充维生素D2或D3在增加血清25-羟维生素D3水平方面同样有效。
相关研究建议不要在常规维生素D补充剂中使用维生素D代谢物及其类似物（25-羟维生素D3、阿法骨化醇、1,25-二羟维生素D3和双氢速苗醇），因为服用这些化合物有增加高钙血症的风险。
早产儿、低体重儿维D补充对于早产儿、低出生体重儿来说,美国儿科学会（AAP）建议极低出生体重儿每日维生素D摄入量为200~400IU0因为其较小的体型，较低维生素D摄入量即可维持正常的血清25（OH）D水平。
当极低出生体重儿体重超过1500g,且耐受全肠内营养时，维生素D的摄入量应增加到400IU∕d（最多1000I∪∕d\建议超过12个月龄的儿童和成人均通过饮食或补充剂来满足其对维生素D的营养需求,且至少600IU∕d o维生素D与儿童踽齿维生素D缺乏可能使儿童踽齿的发生风险增高。
维生素 D类药物及其类似物的研发进展分析【摘要】维生素D3能够有效的对骨骼疾病、肌肉无力以及自身免疫力疾病进行有效的预防，维生素D3的代谢产物为la25-二羟基维生素D 3[1,25(OH)2 D 3，该代谢产物能够充当转录红印子维生素D受体的有效激动剂。
正因如此维生素D对很多基因组委点和耙组织的染色质结构和基因调控具有较大的影响近些年对1,25(OHLD 3的侧链、A环、三烯系统等物质进行单独或者是组合修饰均能够获得种类较多的VDR激动剂个拮抗剂。
按照目前的情况来讲已经有大概150个VDR配体和各种维生素D类似物结晶结构得到了详细的阐明，使得这些化合物作用机理已经达到了分子水平。
文章对近10年尤其是近5年中提出的重要维生素D类似物以及相关的VDR蛋白新结构信息总结来的化合物分子水平作用机理进行了详细的阐述。
【关键词】维生素D；骨化醇;维生素D受体人类皮肤中含有的UV-B(290~315nm)会产生依赖性非酶反应，在该反应下会将胆固醇前体7-脱氢胆固醇进行转变，最终转变为为维生素原D3，该转变并不是最终结果，在该转变步骤后维生素原D3还会进行进一步的转变，变成维生素D。
而有些植物或者是蘑菇在紫外线B的辐射下会异构化成维生素D2（图1）。
以上两种固醇都具有生物惰性，为了对惰性进行改变必须要对C-25进行活化，之后羟基化会随之生成25(OH)D 3和25(OH)D 2，这两个物质会在C-1处羟基化并生成1,25(OH)2 D 3和1,25(OH)2 D 2。
下面文章将会针对维生素D类药物及其类似物的研发进展进行详细的分析。
1维生素D的重要作用目前来讲25(OH)D 3是稳定性和丰富性均为最高的维生素D代谢产物，该代谢产物的血清水平能够对个体维生素D水平进行有效的测定。
经过研究发现，维生素D3的生物活性形式为1,25(OH)2 D 3，对转录因子维生素D受体进行激活后可以对基因调控的核激素产生较大的影响和作用。
《维生素Ｄ及其类似物临床应用共识》要点自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来，维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。
维生素D及其相关制剂（或称类似物）的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。
然而，维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D（25OHD）水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/Ｌ（75nmol/L）水平，因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。
然而，维生素Ｄ缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在，全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D（25OHD）水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L（75nmol/L）水平，因此维生素Ｄ作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。
维生素D在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D［1，25（OH）2D］，后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用，又被称为“D激素”或“活性维生素D”。
近年来，有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素D样作用的化学物质（活性维生素D类似物）被不断开发并应用于临床，特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。
随着维生素D受体（VDR）和25OHD-1-α羟化酶（CYP27B1）在许多骨外组织中被发现，维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康，其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注，维生素D已成为临床及基础研究的热点。
维生素D概述维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D３和植物来源的维生素D2，化学结构见图1。
维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD，是体内的主要贮存形式，反映体内维生素D的营养状态。
25OHD经过1α位羟化成为1,25（OH）2D，是体内维生素D 的主要活性代谢物，与组织中广泛存在的维生素D受体结合，发挥激素样作用，又称D激素。
磷结合剂、钙离子敏感受体结合剂、活性维生素D及其类似物等慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常治疗常用药物应用、使用剂量和注意事项慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是慢性肾脏病（CKD）常见严重并发症之一，可增加患者全因死亡率和心血管事件发生。
CKD-MBD 通常以钙、磷、甲状旁腺激素或维生素 D 代谢异常为主要表现，患者可出现皮肤瘙痒、骨痛、骨折、骨变形、血管钙化等症状。
随着 CKD 患者肾功能的逐渐恶化，并发 CKD-MBD 的风险逐渐升高。
2017 KDIGO 指南建议，从 CKD G3a 期开始，成人患者就应该进行 CKD-MBD 相关指标的监测，以便早期及时诊治。
磷结合剂磷结合剂可分为：含钙磷结合剂（如碳酸钙、醋酸钙）、非含钙磷结合剂（如司维拉姆、碳酸镧），可有效降低血清磷水平，治疗高磷血症。
1.含钙磷结合剂1）碳酸钙含 40% 的元素钙，溶于酸性环境，因许多慢性肾衰竭者常是胃酸缺乏或长期使用 H2 受体拮抗剂，故可影响其疗效。
显著增加高钙血症的发生风险，包括骨外钙化、甲状旁腺激素（PTH）抑制。
还可显著增加血管钙化、心血管事件的发生风险。
易出现低转运骨病。
2）醋酸钙含 25% 的元素钙，可溶于酸性、碱性环境。
与碳酸钙相比，其更有增强磷酸盐结合的潜力，可减少对钙的吸收。
显著增加高钙血症的发生风险，包括骨外钙化、PTH 抑制。
还可显著增加血管钙化、心血管事件的发生风险。
易出现低转运骨病。
含钙磷结合剂使用剂量前建议可从小剂量开始，逐渐增加剂量，元素钙总量一般≤1500 mg/d，分2-3次口服，至血磷降到目标水平或出现高钙血症。
为避免高血钙，由含钙磷结合剂提供的总钙量≤1500 mg/d，包含饮食在内的总钙摄入量＜2000 mg/d。
2.非含钙磷结合剂1）司维拉姆螯合剂，不含钙，通过减少消化道中磷酸盐的吸收而降低血磷，可使透析者的血清 iPTH、磷、钙水平降低，有效降低骨的生成率、改善骨形成，还不诱发高钙血症、抑制冠状动脉或主动脉钙化、降低血浆总胆固醇与 LDL-C、降低血尿酸、减少炎症反应。
维生素D及其受体与临床相关疾病的意义维生素D(VitaminD,VitD)对人类健康特别是儿童健康具有重要意义,VitD缺乏性佝偻病是我国儿童重点防治的四病之一.临床发现VitD缺乏性佝偻病除骨骼病变外,同时可影响神经,肌肉,造血及免疫等组织器官的功能.近年来对VitD的研究取得了重大进展.一,维生素D及维生素D受体VitD1922年发现并命名.VitD除肠道吸收外,皮肤合成也是重要来源,VitD在肝脏和肾脏羟化酶作用下转化为其活性形式1,25-(OH)2-VitDVitD不是直接作用于靶器官,而是通过与维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)结合而发挥作用的.VDR的配体为1,25-(OH)2-D3,受体与配体相结合形成激素-受体复合物,再与细胞核的VitD反应元件相结合,激活或抑制含有VitD反应元件的基因,从而发挥其生物学作用VDR属于甲状腺素,皮质类固醇激素等核受体超家族成员,VDR基因已经被克隆,人VDR受体基因位于第12染色体长臂q13-14区,含有11个外显子,ⅠA,ⅠB,ⅠC编码51UTR区参与VDR转录,VDR基因与其他核受体基因类似,含两个锌指,不同的是VDR基因存在第5号外显子.VDR基因存在多态性,常见的多态性有2号外显子的FokⅠ位点.研究发现VDR能在多达三十个不同组织和细胞中表达.二,维生素D,维生素D受体生理作用研究发现VitD具有广泛的重要的生理功能,除调节体内钙磷平衡外,还影响免疫,神经,生殖,内分泌,上皮及毛发生长等,故有学者认为VitD是一种激素而不是维生素,称之为VitD 内分泌系统.VitD及VDR靶位点及其作用见表1.VDR基因剔除鼠(VDR裸鼠)的问世为研究VitD及VDR的作用提供了极好的手段,VDR基因剔除鼠杂合子表型正常,纯合子表型与遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病临床表现极其类似,不仅有低骨密度,低钙血症,低磷血症,高甲状旁腺素血症,1,25-(OH)2-D310倍升高,24,25-(OH)2-D3明显降低,而且出现脱发,高血压,免疫异常,肿瘤等.三,维生素D及其受体的临床意义研究表明VitD,VDR不仅具有重要的生理作用,而且在人类疾病发生和发展中也具有重要意义.(一)佝偻病和骨质疏松VitD与佝偻病及骨质疏松的关系无疑是最引人注目的,近年来美国儿童佝偻病发生率明显回升,同时佝偻病在其他人群中,如年轻人,中年人和老年人已很常见,如在波士顿18～29岁医务人员中,冬末约有36%的人患有VitD缺乏症.佝偻病,骨质疏松的发生有家族性,有人推测可能与VDR基因有关,研究表明VDR基因多态性与骨密度,骨质疏松,高甲状旁腺血症相关联.佝偻病儿童ff基因型检出率较低,FF基因型较高.研究发现慢性肾功能衰竭患者肾组织1-α(OH)酶活性降低,导致肾性佝偻病和继发性高甲状旁腺素血症.VitD缺乏性佝偻病与1-α(OH)酶基因缺陷有关,其基因缺陷位点与人类1-α(OH)酶在染色体上的位点一致,克隆鼠的1-α(OH)酶P450cDNA也证实了这一点.人类VDR基因缺陷所致的遗传性低钙血症性抗VitD佝偻病表型特征不仅有佝偻病表现,如严重的下肢弓形,身材短小,且常表现秃头,提示VDR与毛发生长有关.预防营养性佝偻病,一是要提高对本病的认识,二是应认识到常规补充VitD的重要性.2003年美国儿科学会提出了关于预防佝偻病和VitD缺乏,小儿VitD摄入量新的指南,推荐所有婴儿(包括纯母乳喂养儿)在生后的前2个月内VitD摄入量每天至少为200IU,这个推荐量也适合于所有的儿童青少年.(二)心血管系统1.高血压:流行病学和临床研究证实VitD与血压呈负相关,血压升高或高血压的检出率与纬度呈线性相关,冬天血压较夏天为高,血浆1,25-(OH)2-D3水平与血压呈负相关,应用紫外光及VitD治疗能降低高血压患者的血压.VitD与血压相关联的机制尚不清楚.有人认为与VitD影响细胞内钙离子浓度有关,新近研究表明其可能与肾素-血管紧张素系统密切相关.VitD水平与血浆肾素活性呈负相关,应用1,25-(OH)2-D3治疗能降低血浆肾素活性及血管紧张素Ⅱ水平,降低血压和延缓心脏肥厚.在VDR基因剔除鼠,肾脏肾素mRNA和蛋白质水平增加,血浆血管紧张素Ⅱ含量增加,但肝脏的血管紧张素原表达不变,提示VitD可能是肾素表达的负性调节子.有研究表明VDR基因剔除鼠心脏A型心钠素表达水平明显升高,VitD下调其表达,心钠素影响水盐代谢和血压,此也证实VitD与血压相关.2.冠心病:流行病学研究发现,血浆25-(OH)-VitD水平与心肌梗死的发生率呈负相关.与静坐生活方式比较,体育锻炼增加血25-(OH)-VitD的含量,不饱和脂肪酸饮食能减少血清1,25-(OH)2-D3与VitD结合蛋白的结合,故具有生物活性的1,25-(OH)2-D3含量相对增加.研究表明IL-6,TNF-α与25-(OH)-VitD呈正相关,1,25-(OH)2-D3抑制IL-1,IL-6,IL-12和TNF的合成[17,18].此可能为VitD与冠心病相关的机制之一,因冠心病是一种低度系统性慢性炎症性疾病.(三)免疫调节与免疫性疾病VitD具有重要的免疫调节作用,1,25-(OH)2-D3促使单核细胞分化为巨噬细胞,巨噬细胞为机体第一道非特异性免疫防线.巨噬细胞含有1α羟化酶,能促进1,25-(OH)2-D3的合成,反过来,局部1,25-(OH)2-D3增加又能提升巨噬细胞酶的活性.1,25-(OH)2-D3能抑制细胞因子的合成,减少细胞表面MHC-Ⅱ分子,减少巨噬细胞对淋巴细胞抗原特异性活性.抑制Th-2细胞IL-2,IL-6的产生及T细胞增生,抑制GM-CSF,γ干扰素的产生和细胞毒及自然杀伤T 淋巴细胞的活性.此外,1,25-(OH)2-D3提升巨噬细胞细胞毒作用,阻滞中性粒细胞arachidonic酸释放.因此1,25-(OH)2D3在感染免疫性疾病的发生发展中有重要作用.研究发现,60%以上的风湿性关节炎患者血25-(OH)-D水平低于50nmol/L,16%的患者低于12.5nmol/L,活动期患者降低更明显.风湿性关节炎动物模型应用VitD制剂能减少IL-1,IL-6,IL-12和TNF的合成,明显抑制疾病的活动性,作用与剂量有关,1 g1α-VitD疗效不佳,2 g1α-VitD或较大剂量的VitD和25-(OH)-D治疗则能明显缓解患者疼痛,伴随血C 反应蛋白水平明显降低.VitD与感染性疾病的关系资料不多,血VitD水平降低,则感染危险性增加,如佝偻病患儿易患急性呼吸道感染和肺炎,应用VitD和钙剂治疗能明显减少呼吸道感染的发病率.研究表明亚临床型VitD缺乏也与反复呼吸道感染密切相关.结核感染患儿1,25-(OH)-D3水平降低,VDR基因Taq1多态性与结核的易感性相关联.VDR多态性与多种自身免疫性疾病相关联.与对照组比较,原发性胆汁性肝硬化与BsmⅠ多态性,自身免疫性肝炎与FokⅠ多态性明显相关,此有助于明确自身免疫性疾病复杂的免疫耐受的机制.研究发现溃疡性结肠炎和克隆病患者血清25-(OH)-D水平明显降低,在IL-10基因剔除鼠动物模型,如合并VitD缺乏,能自发出现与人类炎症性肠病类似的症状,如腹泻,恶液质等,死亡率很高,补充VitD明显改善.VDR基因多态性研究发现,与对照组及溃疡性结肠炎比较,克隆病患者8号外显子352密码子TaqⅠ多态性(基因型"tt")明显增高.(四)1型糖尿病VitD与胰岛素功能密切相关,其活性下降导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少.流行病学资料显示黑色皮肤的亚洲移民非胰岛素依赖性糖尿病发病率比英格兰白种人要高4～5倍,动物实验表明VitD参与NOD鼠糖尿病的进展.VDR基因多态性研究发现,At,Bt增加1型糖尿病的危险性,而AT和at则对人体有保护作用,提示VDR可能是糖尿病易感基因.其机制考虑与VDR免疫调节作用有关,因免疫紊乱在1型糖尿病发病中有重要作用.有人发现1型糖尿病患儿VDR基因多态性未发现明显改变,但糖尿病女童ApaⅠ,BsmⅠ和TruⅠ等位基因频率明显增高.(五)肿瘤1,25-(OH)2-D3对细胞健康是极其重要的,不仅调节细胞生长和分化,而且影响细胞凋亡,肿瘤细胞侵袭和转移.流行病学资料发现癌症的发生与预后同VitD/1,25-(OH)2-D3的水平及VDR基因多态性相关联.生活在高纬度地区的人癌症(如结肠,乳腺和前列腺癌等)的发生率及死亡率较高,并且发现1,25-(OH)2-D3≥20ng/ml的正常成人,结肠癌的危险性减少一半以上.恶性黑色素瘤细胞能表达VDR,1,25-(OH)2-D3在能抑制体外培养的黑色素细胞的增生分化及扩展,恶性黑色素瘤患者血清1,25-(OH)2-D3水平降低.此外VitD3类似物已被用于癌症的化疗.近年来焦点集中在1,25-(OH)2-D3控制局部生长代谢的重要性上,如局部组织的24羟化酶.除传统的1,25-(OH)2-D3-VDR传导通路抑制细胞生长和侵袭外,细胞质的信号通路日益引起重视,细胞质信号通路不仅调节细胞生长和分化,而且与凋亡有关.(六)神经与肌肉疾病VitD与神经肌肉功能密切相关.血清25-(OH)-D<50mmol/L者,常出现身体站立不稳,<30mmol/L时肌肉力量明显减弱,出现步态改变,从椅子上站立困难,爬楼梯无力等.广泛性肌痛是骨质疏松性肌病的重要临床特征,伴随肌酶降低,补充VitD则明显好转.且有研究发现VDR基因多态性影响肌肉功能.VitD还影响平滑肌功能,与充血性心力衰竭有关,心衰严重程度的生化标记物-血NT-proANP水平同血清25-(OH)-D水平相关.VitD影响肌肉功能机制可能与VitD参与肌肉细胞内钙的代谢有关.研究表明VitD对肌肉组织作用的分子生物学机制包括遗传学及非遗传学作用,遗传学作用主要指1,25-(OH)2-D3结合到其核受体VDR上导致mRNA基因转录的变化和随后的蛋白质合成改变.非遗传学作用是指与细胞膜VDR受体的结合.VDR基因能在神经细胞和神经胶质细胞表达,1,25-(OH)2-D3与神经因子的生物合成和表达有关,并抑制NO合成酶的合成,动物模型发现VitD具有神经保护和免疫调节作用,提示其在神经退行性病变和神经免疫疾病有一定的应用价值.此外,1,25-(OH)2-D3可致神经胶质瘤细胞死亡,引起人们对应用该激素治疗脑肿瘤的兴趣.(七)皮肤病1994年局部VitD制剂获美国FDA批准用于治疗斑块型牛皮癣,开创了局部应用VitD治疗皮肤病的新纪元.其机制与VitD抑制细胞增生及具有免疫调节作用有关,研究发现1,25-(OH)2-D3能调节上皮细胞分化与增生,减少培养的角化细胞增生,促进其分化,故对角化细胞紊乱性疾病-牛皮癣有效.此也提示VitD可应用于治疗其他角化细胞紊乱性皮肤病,如先天性ichthyose,pityriasisrubra以及其他类型的牛皮癣,morphea等.(八)肾脏疾病肾脏疾病如远端肾小管酸中毒,先天或后天原因所致的慢性肾功能障碍均会导致钙磷代谢紊乱,出现佝偻病改变,应用1,25-(OH)2-D3治疗明显好转,但同时1,25-(OH)2-D3肠道钙磷吸收增加及骨矿物质动员导致高钙和高磷血症,新近有人应用新的VitD类似物—19-nor-1,25-(OH)2-D2和1,α-(OH)-D2治疗肾性佝偻病获得成功,能抑制PTH活性,但对钙磷代谢则影响不大.研究发现VDRBsmⅠ基因与肾脏病继发性高甲状旁腺素血症相关,携带VDRBB基因型的血透患者甲状旁腺切除术比率较低,时间较迟.三,维生素D及维生素D受体研究展望VitD具有激素的作用,其受体VDR是一种核受体,具有广泛的生理作用,是维持人体健康,细胞生长和发育必不可少的物质.对VitD和VDR的深入研究,不仅能进一步阐明人类疾病的发病机制,而且VitD及其类似物能为临床疾病的治疗开辟新的途径.维生素D可以降低腺癌和结直肠癌的风险J Steroid Biochem Mol Biol. Published online January 30, 2007.Am J Prev Med. 2007;32:210-216.美国的研究者说，提高维生素D的水平可以防止一半的乳腺癌和2/3的结直肠癌的病例发生。
