第十九章阿片类镇痛药、药物依赖性与药物滥用
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。包括：躯体痛、内脏痛、神经性疼痛
镇痛药：不影响意识和其他感觉，选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）包括：麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药
1.麻醉性镇痛药又称阿片类镇痛药，成瘾性镇痛药（addictive analgesics）
通过激动CNS特定部位的阿片受体而产生镇痛作用，缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。易产生药物依赖性（dependence）或成瘾性——药物滥用、停药综合征
2.非麻醉性镇痛药
用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热镇痛抗炎药
阿片类镇痛药
1.吗啡及其相关受体激动药
2.阿片受体部分激动药和激动－拮抗药
3.其他镇痛药
第一节吗啡及其相关阿片受体激动药
.吗啡
药理作用：
一.中枢神经系统
1.镇痛作用：啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。对多种疼痛有效（钝痛>锐痛>神经性疼痛）
2.镇静（sedation）、致欣快作用激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区——伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用改善疼痛引起的情绪反应
欣快症（euphoria）——镇痛效果好、强迫用药
3.抑制呼吸（Respiratory depression）降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢，减慢呼吸频率（3-4次/分），降低潮气量，减少每分通气量——急性中毒致死
4.镇咳（Cough suppression）激动延脑孤束核阿片受体，抑制延髓镇咳中枢，使咳嗽反射减轻或消失
5.缩瞳（Miosis）兴奋支配瞳孔副交感神经——收缩瞳孔括约肌，针尖样瞳孔—中毒特征
6.其他
兴奋延髓CTZ——恶心、呕吐
抑制下丘脑释放:促性腺释放激素（GnRH）促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）
二.平滑肌
1.胃肠道平滑肌——便秘减慢胃蠕动——胃排空延迟提高胃窦部及十二指肠上部张力——食物反流
提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动，提高回盲瓣及肛门括约肌张力
2.胆道括约肌：收缩——胆绞痛
子宫平滑肌：降低张力、收缩频率、幅度——延长产程
膀胱平滑肌——尿潴留
3.心血管系统扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压——抑制延脑血管运动中
枢、促组胺释放和扩张外周血管
间接扩张脑血管使颅内压升高——抑制呼吸，CO2潴留使脑血管扩张
三.免疫系统
抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应，吗啡吸食者易感HIV病毒
临床应用
1.镇痛
各种原因引起的疼痛;因易成瘾，仅用于其他镇痛药无效
急性锐痛，晚期癌症疼痛、内脏绞痛（＋阿托品），心肌梗死引起的剧痛
2.心源性哮喘（只有吗啡可以治疗）
左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难;
机制：①吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负荷
②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪
③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢
3.止泻对症治疗——急、慢性消耗性腹泻症状，伴细菌感染，阿片酊/复方樟脑酊＋抗生素
不良反应
1.不良反应
治疗量：恶心、呕吐、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛、免疫抑制
2.用量过大，急性中毒:
昏迷、针尖样瞳孔、深度呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，呼吸麻痹。
抢救：人工呼吸、给氧、静脉注射纳洛酮
3..耐受性（tolerance）和依赖性
禁忌症
分娩止痛（延长产程）、哺乳期妇女（抑制新生儿呼吸）支气管哮喘、肺心病
可待因（Codeine)
作用与吗啡相似，但强度较弱，镇痛作用为吗啡的1／10左右，镇咳作用为吗啡的1／4左右，呼吸抑制等作用较轻，用于中等程度的疼痛和剧烈干咳
哌替啶（pethidine）
度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine）
【药理作用】
镇痛（1／7－1／10）镇静、呼吸抑制、致欣快、扩管无便秘和尿潴留，中枢性镇咳
不延长产程，反复大量使用引起肌肉震颤、抽搐、惊厥
【临床应用】
镇痛：取代morphine，临产前2-4h禁用，心源性哮喘麻醉前给药及人工冬眠
美沙酮（methadone）
镇痛作用强度与morphine相当，持续时间较长，镇静、抑制呼吸等作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢（组织血液），戒断症状略轻。
口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，使吗啡成瘾性减弱适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛；吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗
芬太尼（fentanyl）
强效（吗啡80－100倍）速效（iv 1 min起效）
麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用——神经阻滞镇痛
超短效镇痛药：
舒芬太尼（sufentanil）：强效（吗啡1000倍）
阿芬太尼（alfentanil）
其他镇痛药——曲马朵（tramadol)
μ受体弱激动药（吗啡1/6000），NA、5-HT再摄取抑制药
镇痛类似喷他佐辛，镇咳为可待因的一半，呼吸抑制作用较弱无明显心血管、胃肠道作用适用于中、重度疼痛，有成瘾性
第二节阿片受体拮抗药
纳洛酮（naloxone）
临床应用】
阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制
诊断阿片类药物成瘾：可诱发戒断症状
试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等
同类药：纳曲酮
zy2005-1-057 吗啡用于治疗的适应证为
A．颅脑外伤疼痛 B．诊断未明急腹症疼痛 C．哺乳期妇女止痛
D．分娩止痛 E．急性严重创伤、烧伤所致疼痛
答案：E
zl2003-1-036 吗啡的适应证是
A．肺心病 B．支气管哮喘 C．心源性哮喘 D．分娩止痛 E．颅脑损伤颅内高压
答案：C
诊断未明，意识不清，妇女（哺乳期妇女、分娩）儿童（新生儿）不能用。
zy2008-1-052吗啡戒断症状产生主要是由于
A．去甲肾上腺素能神经元活性增强B．胆碱能神经元活性增强C．多巴胺能神经元活性增强D．5-羥色胺能神经元活性增强E．脑啡肽能神经元活性增强
zy2008-1-052答案：A
题干解析：此题是理解记忆型题，吗啡连续应用易产生耐受性及成瘾，停药后出现戒断症状，表现为兴奋、失眠，流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失等，故应严格控制吗啡使用。与吗啡成癌及戒断症状有关的中枢部位为蓝斑核，该核由去甲肾上腺素能神经元组成，并具有丰富的阿片受体。目的认为，戒断症状的出现与蓝斑核放电有关，吗啡或脑啡肽均可抑制蓝斑核放电。动物实验证明，吗啡耐受或成瘾后，蓝斑核放电也出现耐受，一旦停用吗啡，则放电加速，出现戒断症状，提示此症状出现与去甲肾上腺素能神经元活动增强有关。