恩替卡韦在乙肝病毒引起的肝硬化及肝癌治疗中的应用
慢性乙型肝炎一旦发展至肝硬化或肝癌阶段，病情将更加难以治疗，此时除在对症治疗的同时，仍然需要进行抗病毒治疗。由于干扰素是失代偿肝硬化患者的禁忌症，所以今天我们主要与大家分享的是核苷（酸）类似物的代表作——恩替卡韦，在乙肝感染引起的肝硬化及肝癌患者中的应用。
恩替卡韦可有效降低肝脏风险事件
通常所说的肝脏风险事件包括任何病因引起的肝硬化并发症、肝癌或肝相关死亡。其中，乙肝病毒感染是肝硬化和肝癌的主要危险因素。因此，治疗慢性乙肝的主要目标是通过长期有效的病毒抑制，从而防止肝硬化及相关并发症的发生发展。
一项香港的回顾性队列研究探讨了恩替卡韦的临床疗效，结果显示，恩替卡韦可以降低肝脏事件的风险。该研究统计了 5 年内发生肝脏事件的累积概率，482 例接受恩替卡韦治疗的肝硬化患者与初治的肝硬化队列相比，所有不良事件风险均降低。进一步研究指出，恩替卡韦的病毒学应答可以降低核苷（酸）类似物初治和经治患者临床事件和肝癌的风险。
另一项针对肝病代偿期HBeAg 阳性初治患者的研究表明，治疗前肝功能ALT 水平超过5 倍正常值上限以及较低的HBV DNA 水平更有利于血清学应答的预测指标，也就是说更有可能实现“大三阳”转“小三阳”，从而进一步稳定病情。
恩替卡韦对失代偿期肝硬化患者的疗效
恩替卡韦在失代偿性肝病患者中的耐受性良好，而且可以全面改善病毒学、生化学及临床指标。越来越多的研究数据证明，恩替卡韦治疗慢乙肝相关的失代偿肝硬化同样安全有效。
一项关于肝功能失代偿期慢乙肝患者的研究表明，在治疗48 周时，恩替卡韦比阿德福韦酯等药物具有更强的抗病毒疗效。同时，并未引起失代偿肝硬化患者的病情恶化及其他不良事件发生，说明对于失代偿肝硬化患者，服用恩替卡韦的安全性良好。
恩替卡韦对HBV 相关肝衰竭患者的疗效
慢性乙型肝炎是肝功能衰竭最常见的原因，并且长期病毒复制更容易导致病情进展为急性肝功能衰竭、急性慢性肝功能衰竭或终末期肝病的慢性失代偿。研究发现，恩替卡韦等核苷（酸）类似物的治疗与HBV-DNA 水平的显著降低，以及急加慢性肝衰竭复发率的下降相关。
进一步研究表明，及时应用恩替卡韦可改善HBeAg 阴性的急加慢性肝衰竭患者的预后。
恩替卡韦治疗对肝移植患者的作用
预防乙肝复发
肝移植是治疗HBV 相关终末期肝病的“终极武器”，但乙肝复发是其常见并发症，复发率可高达12%。在预防肝移植术后慢性乙型肝炎复发方面，恩替卡韦的疗效更加值得肯定。应用恩替卡韦单药治疗或与乙肝免疫球蛋白联合使用，可有效防止肝移植术后的乙肝复发，并且耐受性良好。
另有研究表明，以润众恩替卡韦分散片为代表的口服核苷（酸）类似物对于预防乙肝病毒具有良好的作用。对于无耐药突变者，推荐使用润众恩替卡韦分散片。对于预先存在耐药突变的患者，建议使用包含润众恩替卡韦分散片联合治疗。
在免疫抑制个体中的运用
在接受化疗的患者中，恩替卡韦比拉米夫定可以更有效地预防HBV 再激活。研究对恩替卡韦与拉米夫定预防接受化疗的淋巴瘤患者HBV 再激活的效果进行了比较。恩替卡韦组与拉米夫定组肝炎发生率、HBV 激活率、化疗终止率分别为6%vs27%、0%vs12% 和6%vs20%。
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恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化（病例精选） 发表时间：2011-06-10T16:48:10.700Z 来源：《中外健康文摘》2011年第10期供稿作者：陈超1 苏立稳2 贺东3 [导读] 本文初步探讨应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎(乙肝)肝硬化 陈超1 苏立稳2 贺东3 （1霸州市第二医院消化科河北霸州 065701） （2天津市解放军第464医院消化科 300381;3天津市未成年犯管教所医院 300381） 【中图分类号】R575.2 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085 (2011)10-0173-01 本文初步探讨应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎(乙肝)肝硬化，现将结果报告如下。 1 临床病例 病例1 ：（乙肝肝硬化失代偿期、大量腹水） 患者，男，60岁，2007年6月，以乙肝肝硬化失代偿期、大量腹水伴右下肢骨折入院，经骨科固定后，因肝功能处于严重失代偿期，而入我科进行内科保治疗。有乙肝家族史，其兄弟三人均为慢性乙肝病人。 入院查体：一般情况可，其体温、脉搏、呼吸、血压均正常。双手可见明显肝掌，未见蜘蛛痣，腹部膨隆，叩诊移动性浊音明显阳性，双下肢中度水肿。 化验检查：Hb 129g/L，WBC 3.3×109/L， PLT 42 ×109/L， ALT 120U/L， AST 96U/L，ALB 30g/L，TBIL 39umol/L，BUN 4.6umol/L，Cr 67umol/L。 乙肝六项：“大三阳”；HBV-DAN定量：7.9 ×107copy/ml。腹部超声提示：肝硬化、腹水（中-大量）、脾大、胆囊继发性改变。 住院治疗经过：1 保肝及对症支持治疗。2 应用恩替卡韦0.5mg/d。经过六周的治疗，其腹水消失，肝功能恢复正常而出院，出院后经多次复查，肝功能均正常， HBV-DAN(-)，现仍坚持服用恩替卡韦，0.5mg/d。 病例2 ：（慢性乙型重型肝炎、高黄疸、腹水） 患者，男，52岁，有慢性乙肝病史多年，一直未进行正规抗病毒治疗，肝功能时有轻度波动，由于劳累而出现肝功能明显异常，以慢性乙型重型肝炎，于2007年8月入我院。 入院查体：一般情况尚可，其体温、脉搏、呼吸、血压均正常。未见明显肝掌及蜘蛛痣，腹软，叩诊移动性浊音阳性，双下肢无水肿。 化验检查：Hb 129g/L，WBC 7.3×109/L， PLT 84 ×109/L， ALT 110U/L， AST 96U/L，ALB 30g/L，TBIL 179umol/L，BUN 4.6umol/L，Cr 67umol/L。PT 28 秒；APTT 67秒；PTA 40%； 乙肝六项：“小三阳”；HBV-DAN定量：8.3 ×106copy/ml。 腹部超声提示：肝脏弥漫性改变、腹水（少量）。 住院治疗经过：（1）保肝及对症支持治疗。（2）日达仙1.6mg皮下注射。（3）应用恩替卡韦0.5mg/d。经过近四周的治疗，其肝功能基本恢复正常、腹水消失，后继续应用恩替卡韦，出院一月余时，肝功能完全恢复正常，出院后经多次复查，肝功能正常， HBV-DAN(-)，现仍坚持服用恩替卡韦，0.5mg/d。 病例3：（乙肝肝硬化失代偿期，因擅自停服抗病毒药而诱发慢重肝，肝移植而挽救） 患者，男，54岁，有乙肝家族病史，5年前诊断为乙肝肝硬化失代偿期，2年前因HBV-DAN定量持续阳性而开始服用阿德幅韦酯，于入院前10天由于外出而自行停用服用阿德幅韦酯后，出现肝明显异常，以慢性重型肝炎，于2007年6月入我院。 入院查体：双手见明显肝掌及，未见蜘蛛痣，腹软，叩诊移动浊音阳性，双下肢无水肿。 化验检查：Hb 129g/L，WBC 3.3×109/L， PLT 4.4 ×109/L， ALT 180U/L， AST 106U/L，ALB 30g/L，TBIL 260umol/L，BUN 5.6umol/L，Cr 77umol/L。PT 30秒；APTT 84秒；PTA 40%； 乙肝六项：“小三阳”；HBV-DAN定量：5.3×106copy/ml。 腹部超声提示：肝脏缩小呈弥漫性改变、脾大、腹水（少量）。 住院治疗经过：（1）保肝及对症支持治疗。（2）日达仙1.6mg皮下注射。（3）应用恩替卡韦0.5mg/d。经过四周的治疗，虽HBV-DAN定量阴转，但肝功能仍明显异常，并出现自发性出血倾向，后转天津第一中心医院行肝移植治疗，现仍服用恩替卡韦，未有乙肝病毒复发。 2 讨论 恩替卡韦是一种高效选择性HBV多聚酶抑制剂，已通过美国FDA批准用于治疗慢性乙肝，近日，我国食品药品监督管理局也批准恩替卡韦在中国上市。已完成的一系列国际多中心Ⅲ期临床研究(022、027、027)证实，对处于代偿性肝病期核苷类似物初治乙肝患者(无论HBeAg阳性还是阴性)以及拉米夫定失效的HBeAg阳性的乙肝患者，采用恩替卡韦治疗48周后，组织学、病毒学以及生化学终点改善方面均优于拉米夫定，同时恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似。肝硬化和失代偿性肝病目前的研究证据明确支持对HBV相关的肝硬化和肝功能失代偿患者进行抗病毒治疗。普通IFN和PEG-IFN禁用于失代偿性肝病患者，而核苷类似物治疗进展性肝硬化是安全和有效的。亚洲一项里程碑式的随机对照试验显示，拉米夫定长期治疗可以改善乙型肝炎相关的肝硬化及进展性肝病患者的生存率，降低HCC的发生率。这种收益在维持病毒学应答及未发生拉米夫定耐药的患者中最为明确。这些结果提示，具有进展性肝纤维化和肝硬化并且HBV DNA高水平的患者应当接受核苷类似物治疗。现在面临的问题是，应当选用哪一种药物以及如何避免长期治疗时耐药的发生。另外，尽管HBV DNA得到了成功抑制，但患者仍有可能发生HCC，因此，对进展性CHB患者，需要进一步研究以甄别最佳的长期处理方案。 肝移植受体大剂量HBIG联合核苷类似物，可预防绝大多数因HBV相关终末期肝病或HCC而接受肝移植的患者再发生乙型肝炎。因此，肝移植后再发生乙型肝炎的情况少见。肝移植后HBV感染的突破通常与抗病毒药物耐药有关。虽然这种突破性HBV感染可使用耐药模式不同的其他核苷类似物进行治疗，但不同核苷类似物的序贯治疗可诱生复杂的多药耐药毒株。核苷类似物的联合应用可能是肝移植后最有益的抗病毒治疗方案，但联合治疗方案的选择必须以先前使用的药物种类及其耐药模式为基础。
浅谈乙肝肝硬化的诊断及治疗的发展 肝硬化是各种临床肝病发展到最后阶段临床期末综合症，乙肝肝硬化无疑是最广泛最重要的因素，本文主要将就乙肝肝硬化治疗谈谈最近的思路发展。 标签：抗乙型肝炎病毒；肝硬化；治疗 肝硬化，是各种临床肝病发展到最后阶段临床期末综合症。在我国，乙肝肝硬化无疑是最广泛最重要的因素，每年约有100万死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌，因肝硬化病程进行性发展，五年生存率低，多数因各种并发症或肝功能衰竭而死亡。《浅谈乙肝肝硬化的诊断及治疗的发展》（第一版）已于2010年9月中华医学会第二次全国肝纤维化、肝硬化学术会议交流发表，“乙肝肝硬化的诊断及分期”这里不再累述，近几年来，随着乙肝抗病毒治疗广泛开展，面临的问题也层出不穷，本文主要将就乙肝肝硬化治疗谈谈最近的思路发展。 2010年《慢性乙肝防治指南》中明确指出：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，尽可能的逆转肝硬化的进程，阻止肝纤维化的发展，尽可能的延长肝功能代偿期，预防并发症。 1 对活动性肝硬化肝功能代偿期患者，应尽早行抗病毒治疗及护肝、抗肝纤维化治疗。 延缓疾病进展，预防并发症的出现及HCC及其并发症的发生，治疗目标是延缓和降低肝功能夫代偿和HCC的发生，尽可能的逆转肝硬化的进程。抗病毒治疗药物以干扰素或核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定）为主。其中，针对不同个体选择不同的药物，某种程度上能改变患者的预后。如拉米夫定由于五年耐药情况较普遍，拉米夫定临床应用日渐减少，如同替比夫定安全性好，不会致胎儿畸形，适合年轻女性患者怀孕期前、怀孕期中、怀孕期后的抗病毒治疗，产后及时换用（阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定）耐药率低的药物抗病毒治疗。阿德福韦酯经过一段时间的广泛应用，会导致肾小球滤过率下降及肾脏损害，不适用用于诱发各种疾病发展诱发肾功能衰竭基础疾病患者，如高血压、糖尿病、蛋白尿及肾输尿管结石患者，以及肿瘤化疗诱发肾脏损害、老年（65岁）患者。由于价格适中，广泛适合年轻且不接受干扰素抗病毒治疗患者。恩替卡韦、替比夫定由于副作用小，耐药率低，将会是未来抗病毒治疗的一线用药，但价格高，超越了我國广大经济基础较差广大乙肝患者经济承受能力。 对于广大活动性肝硬化（乙肝、丙肝）代偿期、肝纤维化患者：①无脾功能亢进，RBC、WBC、PLT在正常泛围可行抗病毒患者，尽可能选用干扰素。临床资料表明：干扰素治疗代偿期乙型肝炎、丙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率<1%。尽管临床上很多人认为可诱发肝功能失代偿或肝细胞的损害，但多数资料表明：干扰素某种程度上逆转肝硬化进程，肝组织细胞学明显改善，门静脉、脾脏、食道胃底静脉曲张、脾静脉、总胆红素、间接胆红素部分恢复正
恩替卡韦及片、胶囊、分散片项目简介 一、药物基本情况 1.1申报类型及进度： 1.2通用名：恩替卡韦 1.3英文名称：Entecavir 1.4成份：恩替卡韦 1.5规格：0.5毫克，1毫克。 1.6标准来源：国家标准 1.7用法用量： 患者应在有经验的医生指导下服用本品。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。
表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药 肝功能不全 肝功能不全患者无需调整用药剂量。 治疗的时间 关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。 1.8适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。 1.9剂型：片、胶囊、分散片 二、项目特点 药理毒理 药理作用微生物学
双环醇联合恩替卡韦分散片治疗68例慢性乙肝临床观察 发表时间：2016-04-28T14:58:59.740Z 来源：《医药前沿》2015年11月第31期作者：石彦 [导读] （芜湖市第三人民医院感染科安徽芜湖 241000）双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效显著，具有临床推广价值。石彦 （芜湖市第三人民医院感染科安徽芜湖 241000） 【摘要】目的：探讨分析双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效。方法：回顾性分析2011年9月至2014年11月间我院接治的136例慢性乙肝患者的临床记录资料。结果：治疗后，治疗组HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBe血清转换率均高于对照组，ALT、AST水平均低于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。结论：双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效显著，具有临床推广价值。 【关键词】双环醇；恩替卡韦；乙肝 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）31-0170-02 乙型肝炎病毒（HBV）是全世界公认的难防难治课题，全球HBV携带者约3.5亿。乙肝患者自婴幼儿期间感染HBV后，绝大多数患者经约四十年的时间可进展为肝硬化，五十年可进展为肝癌，死亡率可达40%，故世界卫生组织将其列为导致人类死亡的九大疾病之一[1]。本研究将2011年9月至2014年11月间我院接治的68例慢性乙肝患者应用双环醇联合恩替卡韦分散片治疗，现做如下报告： 1.临床资料与方法 1.1 一般资料 选择2011年9月至2014年11月间我院接治的136例慢性乙肝患者，将其随机分为两组。治疗组68例，男40例，女28例；年龄24～61岁，平均（38.56±7.92）岁。对照组68例，男37例，女31例；年龄27～65岁，平均（39.06±6.83）岁。两组的一般资料均可比 （P>0.05）。 1.2 治疗方法 治疗组口服双环醇片，25mg×9s×2板/盒（北京协和药厂，国药准字H20040467），25mg/次，3次/d；并口服恩替卡韦分散片， 0.5mgx7片/盒（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019），1片/次，1次/d。对照组仅口服恩替卡韦分散片，用法用量同治疗组。治疗6个月后，比较两组HBV-DNA转阴、乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴、HBe血清转换等观察指标的情况，并观察两组治疗前后的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）等肝功能指标的变化。 1.3 统计学方法 用SPSS17.0处理数据，分别应用T检验、x2检验比较计量资料（x-±s）、计数资料间的差异，P<0.05时差异显著。 2.结果 2.1 两组观察指标比较 治疗后，治疗组的HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBe血清转换率均高于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。见表1。 2.2 两组治疗前后的肝功能指标比较 治疗后，两组的ALT、AST均明显下降，和治疗前相比具显著性差异（P<0.05），但治疗后治疗组的ALT、AST水平均低于对照组，均具显著性差异（P<0.05）。见表2。 3.讨论 乙型肝炎主要是因机体感染乙肝病毒所引起，主要特征为肝脏炎性病变，并可累及多器官受损。慢性乙肝的发病因素包括饮食不当、生活不规律、不良情绪影响以及滥用或乱用药物等，其传播途径包括母婴传播、经血传播、日常生活密切接触传播等[2]。目前，该病的常用药物为恩替卡韦，它是一种鸟嘌呤核苷类似物，经磷酸化后可成为具活性的三磷酸盐，后者半衰期为15h，具有抗病毒迅速、作用力强等特点[3]；它可抑制病毒核酸的复制，且患者不易出现耐药情况。恩替卡韦分散片是一种新的剂型，它不同于胶囊剂和普通片，遇水后可马上崩解为黏性悬液，具有易于服用、吸收速度快、不良反应少和生物利用度良好等优点，患者可长期服用[4]。 本研究探讨分析了双环醇联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝的临床疗效。双环醇是一种人工合成的新型药物，衍生自联苯结构，临床实验表明，它可降低小鼠免疫性肝炎的氨基转移酶水平，减轻肝脏组织病理形态学损伤；它可增强淋巴细胞的功能，可提高药物的杀伤能
正大天晴润众恩替卡韦分散片与进口恩替卡韦的专利之争 正大天晴公司持续专注于肝病健康领域，已有润众恩替卡韦分散片、名正阿德福韦酯胶囊等多个肝病产品面世，并且在国内肝病治疗领域处于绝对领先地位。正大天晴公司在国内推出首仿新一代抗乙肝病毒药物“润众恩替卡韦分散片”于2010年正式上市。上市不久，润众恩替卡韦分散片以其良好的抗病毒疗效和亲民的价格赢得临床医生和患者的欢迎，打破了跨国企业在慢性乙肝抗病毒领域的垄断。润众恩替卡韦分散片上市3年即在抗病毒市场占有率达到37.5%，仅次于原研厂家。2014年，“润众”实现销售21.7亿元。 恩替卡韦的前世今生 恩替卡韦是美国百时美施贵宝公司的原研药，具有病毒抑制作用强，耐药率低等特点，一经上市，即受到临床医生和患者的认可，但近40元/日的高昂治疗费用，让国内更多的乙肝患者望而却步。 在恩替卡韦上市后，国内众多生产厂家纷纷投身于仿制行列。正大天晴的润众恩替卡韦分散片作为首个进口恩替卡韦仿制品，不仅填补了国产恩替卡韦的空白，更是以独有的工艺和高性价比优势，给国内乙肝患者带来希望。目前，润众恩替卡韦分散片的日治疗费用在20元上下。 年轻药企PK跨国巨头 润众恩替卡韦分散片的迅速崛起引起了施贵宝公司的关注，后者认为其侵犯了200510128719.4号、名称为“低剂量艾替开韦制剂及其应用”的中国发明专利。面对质疑，正大天晴公司不甘示弱，不仅直面应诉，而且还提起反诉，应对国际巨头的“挑衅”，于2013年12月上诉北京高院。 正大天晴相关负责人介绍，正大天晴拥有企业内部严格的知识产权预警机制，早在正大天晴启动“润众恩替卡韦分散片”研发之际，正大天晴就对涉诉专利进行了充分的分析，并通过避开对方专利设计方式，设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。 正大天晴分析认为，百时美施贵宝的恩替卡韦并未取得化合物专利，只是还存在着大量的周边专利，仿制只要采取正确的专利策略就可以在尊重知识产权的基础上为患者及时提供质优价廉的药品。而正大天晴正是采取了这种方式，规避原研厂家的专利缺陷，成功设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。2010年2月，正大天晴在国内首家获得恩替卡韦原料及分散片的生产批件。2012年5月获得具有自主知识产权的马来酸恩替卡韦的新药证书和生产批件。 正大天晴于2013年12月上诉北京高院做出终审判决认定现有技术对于0.5mg和1.0mg 的剂量用于成人乙肝患者的治疗具备技术启示。2014年，施贵宝利用最后的司法救济程序，向中华人民共和国最高人民法院申请对该无效案件的再审。2015年1月，这场中国年轻制药企业与国际巨头直接的强强对话终以正大天晴胜诉告终。
抗病毒药物治疗乙肝后肝硬化的疗效观察 发表时间：2013-04-15T11:11:35.687Z 来源：《医药前沿》2013年第5期供稿作者：龙海华梁秀兰刘振鹏张强陈春妮[导读] 在常规综合治疗基础上加用抗病毒类药物拉米夫定治疗乙肝后肝硬化疗效较好。 龙海华梁秀兰刘振鹏张强陈春妮（柳铁中心医院消化内科广西柳州 545007）【摘要】目的：探讨抗病毒类药物拉米夫定治疗乙肝后肝硬化的疗效。方法：将我院60例乙肝后肝硬化患者随机均分为观察组和对照组，两组均给予常规综合治疗，观察组加用抗病毒类药物拉米夫定口服，对比疗效。结果：观察组治疗总有效率明显高于对照组。结论：在常规综合治疗基础上加用抗病毒类药物拉米夫定治疗乙肝后肝硬化疗效较好。【关键词】抗病毒药物乙肝后肝硬化疗效观察【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0094-02 目前临床认为肝硬化发生乙肝病毒感染密切相关。为了探讨抗病毒药物治疗乙肝后肝硬化临床治疗效果，笔者特选取了我院2011年6月—2012年6月30例在常规综合治疗基础上加用抗病毒类药物拉米夫定治疗的乙肝后肝硬化患者，选取同期收治的30例采用常规综合治疗的乙肝后肝硬化患者的资料进行临床比较，现将相关临床资料报道如下： 1 对象和方法 1.1一般资料 选取我院2012年1月—2012年12月60例乙肝后肝硬化患者作为研究对象，其中男性36例，女性24例，年龄35—74岁，平均年龄42.5±5.6岁。60例患者均符合2000年第十次全国病毒性肝炎与肝病会议修订的肝炎标准，乙型病毒肝炎血清检查结果提示乙型肝炎病毒DNA呈阳性，乙型肝炎e抗原呈阳性，抗HBe呈阳性。随机将60例患者分成观察组和对照组，每组30例，两组患者半年内未服用抗病毒及影响机体免疫功能药物，排除合并其他肝炎病毒感染病例，血清丙氨酸转氨酶水平超过正常上限。两组患者在年龄、性别、临床表现等一般资料方面无显著差异，p＞0.05，具有可比性。 1.2方法 两组患者均进行常规抗感染、保肝利胆、补充白蛋白、对症等综合治疗，在此基础上，观察组加用拉米夫定100mg/次，1次/d，连续服用1年。观察两组患者症状改善情况及血清丙氨酸转氨酶（ALT）、血清草氨酸转氨酶（AST）、血清蛋白（ALB）变化，对比分析临床治疗效果。 1.3评价标准 显效：患者症状消失或明显改善，血清ALT、AST恢复正常，ALB升高＞4.0；有效：患者症状有所改善，血清ALT、AST下降＞50％，ALB上升＞3.2g/L。无效：患者临床症状未见明显改善，血清ALT、AST下降＜50％，ALB上升＜3.2g/L[2]。其中显效和有效病例计入总有效率计算。 1.4统计学处理 本次实验数据采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，其中计量资料对比运用x-±s进行表示，采用t进行检验，计数资料对比采用x2检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 临床治疗过程中观察组30例患者显效15例，有效12例，无效3例，总有效率为90.0％，对照组患者中显效7例，有效13例，无效10例，总有效率为66.7％。两组临床治疗效果比较，观察组优于对照组患者，具有显著差异性，有统计学意义（P＜0.05），见表1；观察组未见明显不良反应，对照组出现肝功能衰竭4例，癌变1例。对照组患者不良反应发生率（16.7%）高于观察组（0%），有统计学意义（P ＜0.05）。 表1 两组患者临床疗效比较 3 讨论 肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥散性肝损害。病理组织学表现为广泛肝细胞坏死，残存肝细胞结节性再生，结缔组织增生及纤维隔形成，肝小叶结构破坏与假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬发展为肝硬化[1]。临床以肝功能损害及门脉高血压为主要表现，并伴随多个系统受累，晚期易出现消化道出血、肝性脑病、继发性感染，危及患者生命健康。乙肝肝硬化发病机制主要是肝细胞内乙型肝炎病毒新的复制，引起肝细胞与肝脏组织结构及功能的病变，常规临床治疗主要以对症、支持、抗感染治疗为主。因乙型肝炎病毒持续复制，炎症细胞反复活动易引发失代偿，易导致患者肝功能衰竭或继发肝癌。因此，对于乙肝后肝硬化的治疗，除常规对症、支持等综合治疗，最关键的是抑制乙型肝炎病毒的复制，改善患者肝功能，防止病情进一步恶化和发展。大量研究表明，采用抗病毒类药物治疗乙肝后肝硬化，可显著提高患者抵抗力，阻断乙型肝炎病毒的复制，减轻因清除病毒对肝脏功能所造成的损伤[3]。 抗病毒药物主要包括核苷类药物和干扰素，因干扰素易导致肝衰竭，故乙肝后肝硬化患者抗病毒治疗应首选核苷类药物。拉米夫定属核苷类抗病毒药物，可通过抑制乙型肝炎病毒DNA聚合酶，起到抗乙型肝炎病毒的作用。其作用机制是在细胞内转化为三磷酸形式发挥抗病毒作用，迅速抑制病毒的复制。乙肝肝硬化患者长期应用拉米夫定进行治疗，可有效抑制乙型肝炎病毒的复制，减轻患者慢性炎症的发生，改善肝脏储备功能，稳定肝功能，防止相关并发症的发生，且临床副作用较少，能够有效阻止病情进展，减少肝功能衰竭和肝癌的发生[4]。本组研究中，观察组30例患者总有效率为90.0％，对照组患者总有效率为66.7％。两组临床治疗效果比较，观察组优于对照组患者，具有显著差异性，有统计学意义（P＜0.05）。且对照组患者不良反应发生率（16.7%）高于观察组（0%），有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后血清丙氨酸转氨酶（ALT）、血清草氨酸转氨酶（AST）、血清蛋白（ALB）较对照组下降明显，乙型肝炎病毒转阴率较高，表明核苷类抗病毒药物拉米夫定治疗乙肝后肝硬化疗效安全可靠，对于抑制乙型肝炎病毒复制，减轻患者肝细胞炎症，改善患者肝功能，减少肝纤维组织形成具有重要意义。
肝硬化肝癌是否可以服用润众恩替卡韦分散片 慢性乙肝是最容易导致肝硬化及肝癌的病因之一，一旦转为肝硬化或肝癌，肝病的治疗就极为困难，但在进行对症治疗的同时，是否需要进行抗病毒治疗？润众恩替卡韦分散片作为口服抗病毒治疗药物的“力作”，在阻断肝硬化及肝癌发生方面，又有哪些功效呢？ 恩替卡韦分散片减少肝脏风险事件 肝硬化及肝癌等严重影响肝脏健康的疾病被认为是常见的肝脏风险事件，而HBV DNA 载量高是导致肝硬化和肝癌的独立危险因素。因乙肝病毒所致的肝脏风险事件，最重要的治疗方法即是抗病毒治疗，通过长期有效的病毒抑制，从而防止肝硬化及相关并发症的发生发展。润众恩替卡韦分散片作为目前病毒抑制能力最强，耐药率最低的治疗药物，被证实可大幅降低肝脏风险事件的发生机率。 研究表明，规范应用润众恩替卡韦分散片可以及早实现HBV DNA的有效抑制，在此基础上坚持治疗，即可降低所有不良事件的发生风险。与其他口服抗病毒药物治疗相比，润众恩替卡韦分散片能够更早、更持久的实现病毒控制在检测水平以下，将肝脏风险事件控制在最低限度。 同时，另一项针对肝病代偿期HBeAg 阳性初治患者的研究表明，对于HBV DNA 复制水平较低的慢性乙肝患者，抗病毒治疗前肝功能ALT 水平超过 5 倍正常值上限，则更有可能实现HBeAg的血清学转换，从而使病情进一步稳定。 失代偿期肝硬化患者如何抗病毒 对于失代偿期的肝硬化患者，同样也需要进行抗病毒治疗。越来越多的研究数据证明，润众恩替卡韦分散片治疗慢乙肝相关的失代偿期肝硬化同样安全有效。润众恩替卡韦分散片在失代偿性肝病患者抗病毒治疗中的耐受性良好，可完全改善病毒学、生化学及临床指标。 在应用润众恩替卡韦分散片进行治疗48 周时，润众恩替卡韦分散片比阿德福韦酯等药物具有更强的抗病毒疗效，和近似的HBeAg转换率，且恩替卡韦分散片具有良好的安全性，并未引起严重不良事件发生。 虽然失代偿期肝硬化患者也需要进行抗病毒治疗，但要绝对避免使用干扰素，否则容易诱发急性肝衰竭发生。 润众恩替卡韦分散片治疗HBV 相关肝衰竭 乙肝病毒的长期高水平复制，更容易导致病情进展为急性肝功能衰竭、急性慢性肝功能衰竭或终末期肝病的慢性失代偿。研究发现，核苷（酸）类似物的治疗与HBV-DNA 水平的显著降低，以及急加慢性肝衰竭复发率的下降相关。证实在肝衰竭的治疗中，抗病毒治疗仍不可或缺，其中润众恩替卡韦分散片病毒抑制能力强，耐药率低，安全性好，是肝衰竭治疗的最佳伴侣。
恩替卡韦片毫无争议的抗病毒首选 乙肝抗病毒治疗已经被大众所认可和接受，纵观全球各大乙肝防治指南，恩替卡韦均作为治疗首选药物。可见，恩替卡韦片作为最有潜力的乙肝治疗药物，其治疗优势已逐渐显现。下面，我们来看下老百姓是如何看待恩替卡韦的。 问题一：阿德治疗六年，病毒阴性，目前血磷指标不断下降，医生建议换恩替卡韦治疗，大家觉得可行么？ 答案一：应该是阿德福韦的副作用问题，早点换药吧，现在可以用恩替卡韦片。恩替卡韦片耐药率五年只有1%左右，药物副作用又少，换恩替卡韦肯定是最放心的。 答案二：应该从一开始就选择恩替卡韦片治疗，恩替的副作用很少的，基本上没见过。如果是当时用恩替卡韦的话，估计现在就不会出现这个问题了。 答案三：如果忍受不了要及时换用其他药物，阿德福韦如果不能继续用，就只剩下替比夫定和恩替卡韦了，替比夫定的安全性和耐药性都不如恩替卡韦片。 问题而：有谁正在用恩替卡韦片的？这个药物抗病毒是最好的么，多少钱一片？ 答案一：抗病毒的都知道恩替卡韦片，恩替是目前所有药物中应用最广泛的。它可以轻易在一个月内内让病毒从千万级降低到检测水平以下，单凭这点就没有几个药物可以做到。我用的是国产的润众，每天18元左右，也就是一顿饭的价钱，很划算了。 答案二：有几个不知道恩替卡韦片的，这可是现在最好的药物了，进口的每天接近40元，国产的恩替卡韦大概一半左右，效果都差不多，要我看国产的就足够了，仿制药和进口药没太大区别。 答案三：抗病毒强而持久、不宜发生病毒耐药、副作用极少，这是恩替卡韦片最显著的三个特点，也是所有药物中最为均衡的药物了。 问题三：前段时间醉酒后发病的，转氨酶1100，总胆红素96，病毒8次方。住了一个月的院，一开始打点滴降酶治疗，两周肝功能正常后开始加恩替卡韦片抗病毒治疗。一周后检查转氨酶150，胆红素60，第二周转氨酶70，胆红素40，治疗29天后肝功能恢复正常，病毒还是阳性，但降到了3次方。问下懂行的大哥，效果如何？恩替卡韦需要服用多久？ 答案一：8次方到3次方只用了29天，兄弟，我好羡慕你啊，恩替卡韦片果然是名不虚传啊。效果自然没得说，肝功能已经快恢复正常了，建议继续目前的方案，治疗三个月的时候再看看结果。 答案二：遇到战友了，我当初的情况和你很像，我用的是正大天晴生产的润众（恩替卡韦分散片），比进口的便宜很多。目前关于慢性乙肝治疗的疗程，还是要求长期治疗，所以很多人选择正大天晴的润众等国产恩替卡韦在治疗。
恩替卡韦片(博路定)说明书如下: 警告 核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。 当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。（见警告） 【博路定药品名称】 商品名称：博路定 通用名称：恩替卡韦片 英文名称：Entikawei Pian 汉语拼音：Entikawei Pian 【博路定成份】 博路定主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物。 【博路定性状】 博路定为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 【博路定适应症】 博路定适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙肝的治疗。 【博路定规格】 0.5毫克 【博路定用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用博路定。 推荐剂量：成人和16岁以上青年口服博路定，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。 博路定应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。 肾功能不全 在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。 表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量 肌酐清除率（mL/min）通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） ≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg 30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg 10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg 血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg *血液透析后用药
主诉：再发上腹不适、恶心、厌油、乏力1周余。 现病史：患者半年前无明显诱因开始出现上腹不适、恶心、厌油、乏力症状；无发热及下肢水肿。未引起注意和重视，后来上述症状表现逐渐加重，随即到当地医院，做相关系统检查，报告结果提示：1.病毒性乙型肝炎。2.肝硬化。曾来院治疗好转后出院。近一周来上述症状又复出现，疑似肝病复发；遂即来我院门诊，以“肝硬化”收入我科。患者自发病以来，神志清，精神差，食欲不振，睡眠差，小便黄，大便无异常。 即往史：患者既往有乙型肝炎病史10余年，曾来院治疗好转后出院。否认有“结核、伤寒”及其它传染病史；无手术外伤输血及献血史，无药物食物过敏史。预防接种不详。 个人史：生于原籍，无长期外地居住史；无疫区疫水接触史；无其它特殊不良嗜好。 婚育史：适龄结婚，家庭和睦。 家族史：父母已故，原因不详。否认家族中有遗传性及传染性疾病病史。 体格检查 T 36.5℃ P 80次/分 R 20次/分 BP 130/80mmHg。 发育正常，营养较差，神志清，精神好，自动体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染，未触及肿大淋巴结。头颅五官正常无畸形，眼睑无浮肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳廓无畸形，外耳道无脓血性分泌物，乳突无压痛。鼻外观无畸形，鼻通畅，鼻中隔无偏曲，鼻腔无异常分泌物，无鼻翼扇动，副鼻窦区无压痛。唇无苍白、紫绀，咽部无充血，扁桃体无肿大。颈软无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺未触及肿大。胸廓对称无畸形，无肋间隙增宽及变窄，双侧呼吸动度一致。肺部听诊未闻及干湿性罗音。心前区无隆起，心界无扩大，心率80次/分，心音有力，节律整齐，心脏听诊未闻及病理性杂音。腹部澎隆，叩诊呈鼓音。腹软，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。未触及明显包块，肝区压痛叩击痛，肝脾肋缘未触及，肠鸣音正常。肛门及外生殖器无异常。脊柱四肢无畸形，活动自如，生理反射存在，病理反射未引出。 专科检查 全身皮肤粘膜无黄染，巩膜无黄染。腹部澎隆，叩诊呈鼓音，腹软，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。未触及明显包块，肝肋缘未触及，脾肋下3cm。肠鸣音正常。肝区压痛叩击痛明显。双肾区无叩击痛。 辅助检查 血常规：RBC 3.96×1012/L WBC 6.8×109/L Hb 123.0g/L PLT 183×109/L，生化血示：ALT:125U/L AST:131U/L,腹部彩超示：1.肝弥漫性结节性改变，2.脾大脾内强回声并脾静脉
恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效分 析 摘要】目的：研究恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效。方法：选取本院40例失代偿期乙肝肝硬化患者开展研究，标本纳入时间为2017年1月-2020年1月，随机分为参照组和观察组，各20例。分别实行拉米夫定治疗和恩替卡韦治疗，对比治疗成效。结果：观察组的生化指标优于参照组，且和参照组相比，观察组治疗有效率相对较高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论：在对失代偿期乙肝肝硬化患者所进行治疗中，恩替卡韦可以改善患者的生化指标，有利于促进患者疾病的尽快恢复，提高治疗效果。 关键词：恩替卡韦抗病毒治疗；失代偿期乙肝肝硬化；应用 在我国，肝炎有着较高的发病率，其中最为常见的就是乙型肝炎。对于失代偿期乙肝肝硬化患者来说，其病情相对严重，并发症较多，并且预后效果相对较差。只是单一对患者实行综合内科治疗并不能对患者的病情状况进行有效控制，并且乙型肝炎病毒是造成肝组织损伤以及病情更加严重的重要因素[1]。因此，对病情进行控制的关键就是对病毒的复制进行控制，大多数的患者会在接受抗病毒治疗之后都可以获得非常显著的治疗效果。恩替卡韦在临床中是一种全新的抗乙肝病毒药物，可以对病毒的复制进行有效控制，并且其耐药性相对较低，治疗效果显著[2]。本文的主要目标就是研究恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效，现报道如下。 1 资料和方法 1.1.一般资料 选取本院40例失代偿期乙肝肝硬化患者开展研究，标本纳入时间为2017年1月-2020年1月，随机分为参照组和观察组，各20例。参照组男、女患者各12例和8例；平均年龄为（51.23±4.38）岁，观察组男、女患者各17例和3例；平均年龄为（51.49±4.22）岁。两组基线资料对比无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 1.2纳入和排除标准 纳入标准：所有患者均确诊为失代偿期乙型肝炎肝硬化，并且患者的生存期相对较长，没有使用过抗病毒药物进行治疗。所有患者以及患者家属均知情同意本次研究，并签署知情同意书。排除标准：排除存在原发性或者转移性肝癌患者；存在其他嗜肝病毒感染患者；无法完成抗病毒治疗而死亡患者；抗病毒治疗中由于依从性较差而主动停药的患者。 1.3方法 所有患者均实行常规治疗，主要是使用还原型谷胱甘肽和甘草酸苷等药物进行治疗。 1.3.1参照组 本组使用拉米夫定（批准文号：国药准字H20030581；生产企业：葛兰素史克制药(苏州)有限公司）进行治疗，口服，每天一次，每次100毫克。 1.3.2观察组 本组使用恩替卡韦（批准文号：国药准字H20052237；生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司）进行治疗，口服，每天一次，每次0.5毫克。 1.4观察指标
温馨提示：新闻页关键词（keywords）请设置为：恩替卡韦、恩替卡韦分散片 以下为文章正文： 善用恩替卡韦恩替卡韦分散片预防耐药发生 “耐药”的出现困扰着临床医生和越来越多的慢性肝病患者，按照国内2000万慢性乙肝患者估算，至少有1成左右的患者出现了因病毒变异而导致耐药问题。“耐药”的出现使原本漫长的抗病毒治疗出现了新的问题，额外增加了患者的经济与心理负担。 核苷类抗病毒药物，曾被医学界视为对抗乙肝病毒的强有力武器，但由于早期乙肝抗病毒治疗并没有明确的启动时机控制，后因长期过量的临床应用，核苷类药物逐渐出现了耐药的问题。 但随后抗病毒市场的新军—恩替卡韦上市，以润众为代表的恩替卡韦分散片以强效病毒抑制和低耐药率著称，为这一问题带来了新的生机。在长期抗病毒治疗过程中，如何预防耐药发生，乙肝治疗怎样更省钱，也已成为广大慢性肝病患者面临的严峻问题。 序贯治疗不可取 序贯治疗的方法在临床中比较常见，但危害很大，容易造成现有药物都出现耐药，而到最后无药可治的尴尬局面。部分乙肝患者在抗病毒治疗理念上存在误区，认为抗病毒药应该“从旧到新”、“由次到好”使用，有甚者认为耐药迟早都要出现，不如出现耐药后再用“好药”，这种误区导致很多患者在初始即陷入因耐药而导致的疗效不佳，重新选择治疗药物的两难局面，并且延误了最佳治疗时机，也为后续治疗带来更多麻烦。 如果一开始就选择以润众为代表的恩替卡韦分散片进行抗病毒治疗，则很容易在初始就取得预期的疗效，即使出现效果不理想也有更多可以选择的空间。 起始低耐药，省钱又高效 乙肝的初始治疗方案对推迟耐药的发生有很重要的意义 以润众为代表的恩替卡韦分散片病毒抑制作用强，在现有的抗病毒药物中，恩替卡韦分散片的病毒抑制作用是拉米夫定的3至5倍，是阿德福韦酯的4至6倍。因此，润众（恩替卡韦分散片）也是目前临床抗病毒治疗的首选一线用药。 越来越多的研究发现，早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。抗病毒“战役”武器的选择至关重要，与其在初始就面临耐药问题，不如一开始就选择低耐药药物。在现有的抗病毒药物中，以润众为代表的恩替卡韦分散片是耐药率最低的，其治疗3年的耐药率不足1%，6年耐药率1.2%，可以说润众（恩替卡韦分散片）是目前国内现有的抗病毒药物中，优势最明显的。 治疗早期，乙肝病毒抑制得越快，病毒控制得越低，出现耐药的可能性就越小，后期换药的可能性就越小，治疗的费用也会节省。
恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则 （征求意见稿） 2020年8月 1
目录 一、概述 (3) 二、人体生物等效性试验设计 (3) （一）研究类型 (3) （二）受试人群 (3) （三）给药剂量 (4) （四）给药方法 (4) （五）血样采集 (4) （六）检测物质 (4) （七）生物等效性评价 (4) 三、人体生物等效性研究豁免 (4) 四、参考文献 (4) 2
恩替卡韦片生物等效性研究技术指导原则 一、概述 恩替卡韦片（Entecavir Tablets）主要用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，主要成份为恩替卡韦。本品迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（C max），进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0~1.5小时）， C max降低44％~46%，药时曲线下面积（AUC）降低18％~20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末消除半衰期约需128～149小时，半衰期较长。 恩替卡韦片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。 二、人体生物等效性试验设计 （一）研究类型 建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行空腹人体生物等效性研究。也可以采用平行设计。 （二）受试人群 3
健康受试者。 （三）给药剂量 建议采用申报的最高规格单片服用。 （四）给药方法 口服给药。 （五）血样采集 合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。 （六）检测物质 血浆中恩替卡韦。 （七）生物等效性评价 受试制剂相比参比制剂的C max、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。 恩替卡韦的消除半衰期较长，可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。 三、人体生物等效性研究豁免 若同时满足以下条件，可豁免0.5mg规格制剂的人体生物等效性研究：（1）1mg规格制剂符合生物等效性要求；（2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；（3）各规格制剂的处方比例相似。 四、参考文献 1. 国家药品监督管理局. 恩替卡韦片说明书. 2019. 4
乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗现状 发表时间：2019-03-22T15:24:43.520Z 来源：《健康世界》2019年第01期作者：蔡成程任粉玉[导读] HBV慢性感染是到导致肝硬化和原发性肝癌的主要原因。国内外研究表明，有效控制和减少HBV复制可以改善甚至逆转肝纤维化；可减缓失代偿期患者病情进一步恶化，延长生存期，因而抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化很重要。目前抗HBV治疗有了较大的进展。延边大学附属医院消化内科吉林延吉 133000 [摘要] HBV慢性感染是到导致肝硬化和原发性肝癌的主要原因。国内外研究表明，有效控制和减少HBV复制可以改善甚至逆转肝纤维化；可减缓失代偿期患者病情进一步恶化，延长生存期，因而抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化很重要。目前抗HBV治疗有了较大的进展。[关键词] 慢性乙型肝炎；肝硬化；抗病毒治疗； 乙型肝炎主要由乙肝病毒引起的感染率较高的病毒性肝炎，可会演变成肝硬化。慢性乙型肝炎演变成肝硬化的年发生率为0.4%-14.2%，病毒的持续存在、中到重度的肝脏坏死炎症以及纤维化是演变为肝硬化的主要原因[1]。全世界感染乙肝病毒的人数约为3.5亿，其中发展为肝硬化的约为25%，未经过治疗的代偿期乙型肝炎肝硬化患者5年病死率为14.0%，而失代偿期则高达84.0%[2]。慢性乙型肝炎是机体对入侵的HBV发生免疫反应，肝细胞变性坏死，肝内结缔组织增生，纤维隔形成，残存的肝细胞结节性再生，肝小叶的正常结 构遭到破坏形成假小叶，肝脏逐渐发展为肝硬化。 抗HBV治疗是临床治疗乙型肝炎的主要手段，尤其是慢性乙型肝炎，其病情迁延不愈。对于代偿期乙肝肝硬化中国指南建议[3]，不论ALT是否升高，HBeAg阳性者的治疗指证为HBV DNA≥104拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥103拷贝/ml。欧美指南建议[4-5]，只要HBV DNA可检测到（水平＞2000IU/ml），均推荐抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化，多个国家的指南均建议，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，在知情同意的基础上，应尽早应用抗病毒治疗[6]。 抗HBV药物有核苷（酸）类似物和干扰素两大类。 1. 核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物属于主要的抗病毒治疗药物之一，恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替诺福韦酯均属于核苷（酸）类口服抗病毒药物，对于HBV DNA的复制均有不同的抑制作用，且能够改善肝功能。核苷（酸）类似物治疗乙型肝炎肝硬化的过程中可使病毒复制得到持续抑制，主要是由于该类药物作用于逆转录过程，可以替代天然底物形式合成于HBV DNA负链中，使其分子的继续合成、延伸终止而发挥作用[2] 。 1.1拉米夫定 拉米夫定是一种胞苷类似物，主要是通过对乙肝病毒逆转酶活性的抑制，对病毒核酸合成的阻止，对病毒复制的抑制，从而达到抗病毒的目的，该药起效快，药物作用强，不过耐药率较高[7]。 1.2阿德福韦酯 阿德福韦酯是一类嘌呤类核苷酸衍生物，其药物机制是对DNA多聚酶和逆转录酶进行抑制，从而是乙肝病毒的复制受到抑制，但其抗病毒作用行对较弱，起效较慢，但耐药率低[7]。阿德福韦酯长期用药效果较好，适用于长期抗病毒治疗；且通过口服给药，还可有效降低患者血清中的HBV DNA、ALT水平，发挥较高的康病毒作用[8]。研究发现阿德福韦酯应用于乙肝肝硬化患者可有效抑制HBV复制，改善肝脏功能，由于其起效慢，大剂量应用时容易出现肝肾综合征[9]。 1.3恩替卡韦 恩替卡韦属于选择性鸟嘌呤核苷酸酸类似物，能对乙肝病毒DNA复制和逆转录等起到有效的抑制作用，从而达到抗病毒的作用[7] 。其具有高度选择性，用药后可选择行作用于乙肝病毒，不会对正常细胞产生影响；恩替卡韦因强效抗病毒作用、高耐药屏障的特点而被推荐为乙肝肝硬化抗病毒治疗的一线用药[10] 。但是其价格高昂，尚未在临床普及和推广。阿德福韦酯与恩替卡韦联合后具有较高额协同作用，可快速改善患者的临床症状，改善肝功能，提高HBeAg转阴率，降低并发症发生率，进一步提高疗效，促使患者的病情尽快恢复[8]。 1.4替诺福韦酯 替诺福韦酯属于新型核苷酸类抗病毒药物，可阻断乙肝病毒复制，抑制血清氨基酸转移酶的活性，其抗病毒效果明显，且由于该药物属于新型药物，耐药性低，可对多种病毒产生抗病毒作用；其治疗慢性乙肝病毒复制，保护患者的肝功能，延缓其肝脏纤维化病变进展[11]。2015年亚太肝病研究学会CHB指南将替诺福韦酯推荐为乙型肝炎肝硬化的一线用药[12]。 1.5替比夫定 替比夫定能较好的抑制病毒的复制，但因其耐药率高，WHO指南（2015年）不推荐其用于慢性乙肝一线抗病毒治疗[13]。 2.干扰素 干扰素抑制病毒复制的作用较弱，且不良反应多、经济负担重。单独使用有效率低，在干扰素治疗无效和部分肝脏炎症较重的人群中，单独使用干扰素治疗往往存在病情加重甚至进展为重症肝炎的风险。目前不推荐单独使用干扰素抗病毒治疗[12]。 总之，抗病毒治疗对于延缓或逆转乙肝肝硬化进展是一个重要手段，尤其是核苷酸类药物。而且抗病毒治疗是一个长期的过程，治疗的过程中我们还需密切观察患者的不良反应及有无并发症的发生。尽管目前对抗病毒药物有所研究进展，但是现在有很多联合治疗方案有所开展，相信在以后对乙肝肝硬化抗病毒治疗有更多更新的进展。参考文献 [1]王吉耀.实用内科学（M）.第15版.人民卫生出版社：林果为，2017：1586-1597. [2]杨志勇，吴晓枫，张明香，王静波.抗病毒药物治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者长期预后的影响[J].中国现代医生，2018，56（19）：75-81. [3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].临床肝胆病杂志，2011，27（1）：I-XVI. [4]LOK AS,MCMAHON BJ.Chronic hepatitis B[J]. Hepatology ,2007 ,45(2): 507-539. [5]LIAW YF ,LEUNG N ,KAO JH ,et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update[J]. Hepatol Int ,2008 ,2(3): 263-283.