?１２７６? 及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ 神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。 神经元从葡萄糖氧化中得到大多数 ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦 葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴ ｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲， 最终使脑感受营养素作用从而调控 ＨＧＰ。ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚． 过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控 ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使 过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态 平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感 知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜 的有效途径。 细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作 用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、 肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与 中枢调控ＨＯＰ。脂联素由脂肪细胞产 生，是被认为有益的脂肪因子。在瓜个 体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联 索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。给 脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释 放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致 能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及 脂质水平减少阱１。有报告两种脂联素受 体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理 由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。 抵抗素（ｇｅｓｉｓｔｉｎ）是另一脂肪因子， 可致ｍ，它经中枢途径部分参与调控 ＨＧＰ，输注抵抗素于ＭＢＩｄ或第三脑室 增加ＨＧＰ哳１。第三脑室内抵抗翥增加下 丘脑神经肽Ｙ（ＮＰＹ）及ＡｇＰ．Ｐ表达，提 示抵抗素参与下丘脑神经元调控ＨＧＰ。 给抵抗素子中枢，显著、选择性抑制高胰 岛素血症对肝糖分解，但不能改变肝关 键的糖异生酶（磷酸焦葡萄糖羟化激酶 及葡萄糖－６磷酸酶）的表达，提示中枢抵 抗素导致肿瘤坏死因子ａ、白介素－６在肝 表达及细胞因子信号３（ＳＯＣＳ－３）的抑制嘲， 并减少ＳＴＡＴｓ蛋白表达。肝ＳＴＡＴｓ具 有介导下丘脑信号在肝的转录作用，故 肝ＳＴＡＴＳ减少对肝瓜有贡献，并增加肝 ＳＯＣＳ－３表达㈨。这些结果显示下丘脑 除调控肝代谢外，尚能参与前炎性因子 的内环境。相反，细胞因子ｎ吓吨在肝 细胞减少胰岛素信号，因为ＴＮＦ－《ｘ可致 胰岛素受体底物分子丝氨酸磷酸化，可 减少胰岛素激活Ｐ１３Ｋ的能力删。故细 胞因子能调节下丘脑调控ＨＧＰ，这是因 为葡萄糖稳态平衡在炎症时明显受损， 导致应激引起的高血糖症及低血糖症， 细胞因子可致ＩＲ，高血糖症或低血糖症。 给ＩＬ－Ｉｐ于第三脑室，导致野生的及瓜 的ｄｂ／ｄｂ小鼠长期低血糖。Ⅲ．１Ｂ致低血 糖可能部分是由于介导急性抑制ＨＧＰ。 ＴＮＦ－ａ可能在下丘脑抑制胰岛索及瘦素 引起的Ｐ１３Ｋ信号剀，从而不利于白介 素－６葡萄糖的稳态。 已知肠促胰岛素之一胰高糖素样Ｒ－Ｉ （Ｇｍｌ）通过ＭＢＨ调控ＨＧＰ。Ｇ【Ｂｌ受 体主要表达在ＰｏＭＣ神经元ｍ１。若干药 物治疗的靶目标是肠促胰岛素系统。这 些有益作用部分是由于下丘脑调控ＨＧＰ， 现有的数据显示胃肠或脂肪组织神经元 可感受营养素通过脑调控ＨＧＰ蜘。 （参考文献略，读者需要可向编辑部索取） 收稿日期：２００９－１０－０９ （责任编辑：王静） 肠促胰岛素类制剂及二肽基肽酶抑制物的研究与临床应用进展 褚建平 【中图分类号】Ｒ５８７【文献标识码】Ｃ【文章编号】１６７１－０８００（２００９）１２－１２７６－０４ 近年来我国的疾病谱发生了重大变化，包括糖尿病在内的慢性非传染性疾作者单位：宁波市第一医院，浙江宁波３１５０ｌＯ 作者简介：褚建平（１９６２～），男，浙江省宁波市人，主任医师，硕士生导师。病严重影响了人民群众的健康。 ２型糖尿病的治疗除了传统的磺脲 类药物、双胍类药物及噻啶烷二酮类药 物等外，出现了许多新型药物。下面就 药物治疗新进展综述如下． １肠促胰岛素及其类似物 胰高血糖素样肽．１（ＧＬＰ．１）是重要的 肠促胰岛素成员之一，它是由３０个氨基 酸组成的多肽，主要由末端空肠、回肠和 结肠Ｌ细胞分泌，是胰高血糖素原（ｐｒｏ－
编者按/Editorial Journal of Diabetes 9 (2017) 5-7 二肽基肽酶-4抑制剂类治疗药物 Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor approaches Zachary Bloomgarden Icahn School of Medicine at Mount Sinai 在过去的四十年时间里全世界范围内的糖尿病患者数量已经翻了四番1，国际糖尿病联合会预计全世界成年糖尿病患者的数量将从2015年的4.15亿增加到2040年的6.42亿2。虽然超过几十年的随访结果已经证实了糖尿病确实就是心血管（cardiovascular，CV）风险的等位症，这个诊断可使患者的死亡率风险急剧上升，与有心肌梗死（myocardial infarction，MI）或者中风病史相似3,4，因此可以得出如下推论，那就是对糖尿病的基本特征（高血糖）进行适当治疗可降低CV风险，为什么会如此推论呢？在包括数十年扩展观察的研究中，基线时没有CV疾病的糖尿病患者必定会有这样的获益，无论是糖尿病前期5、2型糖尿病6还是1型糖尿病患者7。然而，在基线时就有高CV风险或者潜在CVD的糖尿病患者，观察超过2-5年后，一般来说都不能够证实降糖干预措施具有CV获益8，虽然最近的研究表明确实有一些降糖药物可能与非血糖方面的CV获益有关9。寻求安全且有效的治疗方法的必要性不能够被过度夸大，我们意识到应该进行在CV并发症发生前的数十年里就开始治疗的长期研究。随着二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）使用的日益增多10，在众多的治疗药物中考虑这类药物适合哪些患者非常重要。 在对高CV风险患者进行的研究中，无论是随访时间中位数超过1.5年的阿格列汀研究11、超过2.1年的沙格列汀研究12、还是超过3.0年的西格列汀研究13，都没有发现DPP-4i与复合CV结果风险增加或者减少之间具有相关性，包括CV死亡、非致死性MI以及非致死性中风。根据这些试验结果发现了一个问题，那就是发生充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的风险可能增加，在沙格列汀试验中具有显著性意义，特别是在具有最高CV风险的患者中14，但是在阿格列汀15与西格列汀16试验中都没有影响。此外，一项meta分析结果显示在低CV风险人群中这些事件并没有增加17。基于人群的研究结果也显示CHF的风险没有增加。在一项纳入了1499650名来自几个大型队列研究的糖尿病患者的回顾性分析中18，使用基于肠促胰岛素药物与联用其他口服降糖药物相比，因心脏衰竭住院的风险并没有增加，这与几项针对合并或者不合并CHF病史的患者服用DPP-4i或者使用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂治疗后的单独分析结果一致，并且在23205名基于肠促胰岛素治疗的患者与435777名没有CHF病史的对照组患者中这些事件还有略有减少的趋势（危险比为0.82；95%置信区间为0.67-1.00），虽然该研究并没有针对不同的药物进行单独分析。在另一项纳入218556名患者的比较DPP-4i与磺脲类（SUs）药物的研究中，以及纳入了112888名患者的比较沙格列汀与西格列汀的研究中19；在既往有CV病史的患者中没有发现DPP-4i与CHF住院之间具有相关性，与使用SU治疗的患者相比，没有CV病史且使用DPP-4i治疗的患者因CHF住院的危险比要低41%。在一项类似的基于人群的研究中，纳入了78553名沙格列汀使用者与298124名西格列汀使用者，除此之外还有144266名吡咯列酮（PGZ）使用者、432351名SU使用者以及247863名长效胰岛素使用者，与使用PGZ或胰岛素的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分更低，并且与使用SU、PGZ或者胰岛素的患者相比，使用西格列汀治疗的患者评分也更低20；与使用西格列汀治疗的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分没有增加。从这些观察结果中衍生出了一个重要的问题，那就是我们是否还能够继续照常使用SUs21，而担心DPP-4i可导致不良CV结果是毫无根据的。 最近有两项调查DPP-4i长期降糖作用的观察性研究。这个重要的话题很少有人关注。来自美国医疗保健研究与质量局的疗效对照研究结果表明，只有17%与4%的试验分别在超过1年与2年的时间中比较了成年2型糖尿病患者的治疗效果22。在一项接受两种药物联合治疗的分析中，有624名糖尿病患者使用西格列汀联合SU、PGZ或二甲双胍进行治疗，与620名只使用后3种药物中的2种等量药物进行联合治疗的患者相比，5年后发现接受包含西格列汀治疗的患者的HbA1c水平要更低一些23。在一项纳入了1178名糖尿病患者的研究中，他们一开始就处方西格列汀与二甲双胍进行联合治疗，治疗有应答的定义为HbA1c至少下降了0.8%或HbA1c达到了≤7.0%24。然而，在第1年与第4年分别只有72.2%与35.4%的患者有应答，这意味着除了使用西格列汀还需要升级治疗方案。该研究还考察了DPP-4i与多种药物联合治疗的效果。基线HbA1c水平较低的患者联合使用DPP-4i 与钠-葡萄糖共转运体2抑制剂进行治疗可能获益更多25,26。联合使用DPP-4i与基础胰岛素似乎不但合理而且有效，而基础胰岛素通常是与二甲双胍联用的。在一项纳入658名患者并且使用了达标治疗方法的研究中，发现与单独使用基础胰岛素治疗的患者相比，无论是联用还是不联用二甲双胍，同时使用西格列汀与甘精胰岛素进行治疗的患者的HbA1c下降得更为显著，而且每日胰岛素剂量也更低，低血糖的发生率也下降了27。在一项
邹大进：DPP-4抑制剂类降糖药的临床认识 中国实用内科杂志2014-11-04发表评论分享 作者：第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进 美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。 DPP-4抑制剂的降糖疗效 作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。 1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效 西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。
DPP-4抑制剂在中国糖尿病药物市场的现状和机遇 国际糖尿病联合会的最新统计显示中国的糖尿病患病人数正在快速增长，中国目前糖尿病患者人数已高达1.14亿，居全球首位，全世界每三到四个糖尿病患者就有一位来自中国。同时，糖尿病前期的患病率大约为50.1%，即4.934亿人处于糖尿病前期阶段，因此在未来数年内，我国糖尿病总人数还会不断攀升。但是，中国接受治疗的成人糖尿病患者血糖控制率不到40%。 治疗糖尿病常用的口服药主要有磺脲类(格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲)、双胍类(二甲双胍)、拜糖平类、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈、米格列奈)、胰岛素增敏剂和近几年新上市的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂和最新一代降糖药SGLT2抑制剂等，其中前两类降糖药是最传统的药物， 二甲双胍是国内外公认的一线口服降糖药，降糖疗效确切。 不同种类的降糖药有各自不同的特点。如二甲双胍更适合肥胖或超重的患者，格列酮类可用于治疗合并肥胖、血脂异常和高血压的患者，而拜糖平更适合降低餐后高血糖。降糖药的选择取决于患者的具体情况，如高血糖的程度及空腹高还是餐后高或者两者都高、年龄和体质状态、并发症和合并症情况等。 可减轻体重的降糖药物 ?二甲双胍：二甲双胍的使用剂量，需要根据患者BMI水平加以调整。通常，对于BMI<28 kg/m2的患者，可用2.0 g/d剂量；BMI在28-32kg/m2时，采用2.5 g/d；而BMI>32 kg/m2时，剂量可升至3.0 g/d.二甲双胍可与多种降糖药联合，抵消这些药物带来的体重副作用，从而也成为了多种联合治疗的基础用药。 ?GLP-1受体激动剂：提高葡萄糖诱导的第一时相和第二时相分泌，降低餐后胰高血糖素分泌。在二甲双胍和/或磺脲治疗的2型糖尿病患者中使用GLP-1受体激动剂持续30周后，HbA1c降低达0.8%-1.0%.在一项长期随访的研究中，可降低体重达5.8 kg. ?钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点, SGLT-2抑制剂是继DPP-IV抑制剂之后的又一新星。 通过阻断肾脏葡萄糖的重吸收而增加尿液中血糖的排泄，进而降低糖尿病患者的血糖, 同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。阿斯利康和百时美施贵宝的达格列净（Dapagliflozin, Farxiga, Forxiga)是SGLT2类药物中全球首个获批的药物。强生旗下杨森制药公司生产的降糖药物卡格列净（通用名：Canagliflozin, 商品名:Invokana）
二肽基肽酶4（人重组）-QWBIO 产品货号：ENZ-375 产品名称：二肽基肽酶4（人重组蛋白），Dipeptidyl-Peptidase 4 Human Recombinant，DPP4 Human 产品规格：2ug、10ug和1mg 别名： CD26，ADABP，ADCP2，DPPIV，TP103，DPP4，Dipeptidyl peptidase 4（二肽基肽酶4），Dipeptidyl peptidase IV（二肽基肽酶4），DPP IV，T-cell activation antigen CD26（T细胞活化抗原CD26），Adenosine deaminase complexing protein 2（腺苷脱氨酶络合蛋白2），CD26 antigen（CD26抗原）。 产品简介： 启维益成提供的二肽基肽酶4（DPP4），也叫腺苷脱氨酶络合蛋白2或T细胞活化抗原CD26，是一种在绝大多数类型细胞表面表达的丝氨酸羧肽酶复合酶。二肽基肽酶4是一种内膜糖蛋白，具有丝氨酸羧肽酶功能，能从多肽的N末端水解X-脯氨酸二肽。二肽基肽酶4在T细胞活化方面起着重要作用。DPP4与细胞内信号转导、细胞凋亡和肿瘤生物学密切相关。生长因子、趋化因子和神经肽等至少63种底物可以特异性结合二肽基肽酶4。此外，DPP4在通过分解糖降血糖素如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在糖代谢中起着重要的作用。 产品性质： 启维益成提供的二肽基肽酶4人重组蛋白通过“High-5”细胞系生产，是一个包含746个氨基酸（39-766），分子量为86.4kDa的单一性糖基化多肽。二肽基肽酶4的C末端融和组氨酸标签，并通过常规色谱技术纯化。 产品来源：High-5细胞系 物理性质：过滤除菌的无色溶液 产品配制：DPP4悬浮于20mM Tris盐酸缓冲液（pH=8），100mM氯化钠，1mM EDTA和10%甘油中。 产品稳定性：如果整瓶试剂将会在2-4周内用完，请4°C保存；-20°C可冻存较长时间；如果要长时间保存，推荐添加保护蛋白（0.1%HAS或BSA）。避免多次冻融。 活性单位定义：一个单位定义为，在pH8.0和37°C条件下，以1mM甘氨酸-脯氨酸-对硝基
D P P-4抑制剂
中国实用内科杂志2014-11-04发表评论分享 作者：第二军医大学肥胖与糖尿病诊疗中心邹大进 美国医学会杂志（JAMA）2013年发表的文章显示，目前成年中国人糖尿病发病率为11.6%，而其中绝大部分为2型糖尿病，需要新的治疗手段进行全面管理。目前一类通过抑制体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分解代谢而起作用的口服降糖药物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制剂，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。其不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点。市场上陆续上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鉴于西格列汀（Sitagliptin）是全球第一个获得批准的DPP-4抑制剂，已拥有上市7 年的临床应用经验，本文将以西格列汀为代表，根据以往研究的文献资料，并结合本人的临床实践经验，综合评估DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的地位。 DPP-4抑制剂的降糖疗效 作为最新一代口服降糖药物，已有大量临床数据显示，无论患者病程长短和采用何种治疗方案，DPP-4抑制剂全程有效降糖，并且对亚洲人群其降糖疗效更优。 1、与安慰剂比较及联合治疗的疗效
西格列汀上市已久，大量临床双盲试验结果显示其降糖效果显著，单药治疗与安慰剂相比，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1%左右，辅助其他药物联合治疗相对安慰剂来说也效果明显（表1）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的联合治疗适应证有与二甲双胍的固定复方，与磺脲类联用，与TZD联用，与磺脲类和二甲双胍三药联用以及与胰岛素联合治疗。 2、与其他降糖药比较 Aschner等进行了一项包括1050例2型糖尿病初始用药患者的随机双盲对照实验，患者分别经西格列汀（100mg）或者二甲双胍（2000mg）治疗24周，结果显示两组HbA1c降幅（分别为0.43%和0.57%）和达标率（分别为69%和76%）差异无统计学意义。在西格列汀（50mg，每日1次）与伏格列波糖（0.2mg，每日 3次）头对头的对比研究中，Iwamoto等发现西格列汀组HbA1c的降幅（0.7%）显著大于伏格列波糖组（降幅为0.3%）。此外西格列汀的胃肠道不良反应显著少于二甲双胍和伏格列波糖，可用于二甲双胍不耐受或疗效不佳的2型糖尿病患者。在一项包括1035例2型糖尿病患者的临床研
甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(GPDA)测定的临床意义 上海海员医院中心实验室张抗万雄萍 早在1966年，Hopsu-Havu和Glenner等在鼠的肝、肾组织中发现了一种新的二肽氨基肽酶。这种酶能水解甘氨酰-脯氨酰-B-萘胺，释放二肽甘氨酰脯氨酸，而被称为甘氨酰脯氨酸-B-萘胺酸〔1〕。由于甘氨酰脯氨酰-B-萘胺有致癌作用，Nagatsu等合成了新底物甘氨酰脯氨酰对硝基苯胺〔2〕，并为大家广泛接受，这种酶也一度被称为甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺酶，现已通称为甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(Glycyl proline dipeptidyl aminopeptidase,GPDA)。 GPDA分布于肝、肾、结缔组织、唾液腺和血清、唾液等体液中，但其生理功能尚不清楚。由于GPDA能特异地水解释放肽链N-末端的甘氨酰-脯氨酸(Gly-Pro)，而胶原分子中富含有这种Gly-Pro结构，提GPDA的生理作用可能与胶原肽降解有关。 七十年代，血清GPDA测定被逐渐引入到临床应用。 一、血清GPDA对肝癌鉴别诊断的价值 在若干学者发现肝胆疾病病人血清GPDA升高之后，Kojima等首先报道了原发性肝癌(PHC)病人血清GPDA活性(198±110.4U/L,n=53)不仅显著高于健康对照组(77.5±17.1U/L,n=100)， 而且显著高于慢性肝炎，肝硬变和其他胆道疾病(如胆石症、阻赛性黄疸等)病例组〔3〕。部分肝癌病人的血清GPDA 超过200U/L，而20例超过200U/L的病例中，除一例总胆管结石外，其余都是肝癌。 综合国内外文献报道，原发性肝癌病人血清GPDA约为健康人的1.5～2.5倍〔3～7〕；阳性率在57～100%不等。原发性肝癌病人血清GPDA水平与转移性肝癌病人无显著差异〔3〕。但Hutchinson等报道，转移性肝癌病人血清GPDA高达健康对照的3.3倍，阳性87.5%(14/16)；其中一例67岁老年女病人在血清GPDA升高一周后，血清转氨酶活性才出现高，提示血清GPDA对早期发现肝细胞损伤，可能比转氨酶更加敏感。 原发性肝癌病人血清GPDA活性与AFP水平不相关〔3，9〕。对178例原发性肝癌病人的检查发现，AFP阳性131例(阳性率73.6%)，AFP阴性47例(阴性率26.4%)。而AFP阳性和阴性两组病例的血清GPDA活性分别为82.60±3.33U/L和83.63±5.63U/L，升高的阳性率分别为63.4%和66.0%；把AFP阳性和阴性病例合并计算，血清GPDA活性为82.87±2.86U/L，升高的阳性率为64.0%；这些差异都不具有统计学意义。三例AFP阴性的亚临床期原发性肝癌病人，有2例GPDA升高。提示血清GPDA与AFP有良好的互补作用。亚临床期原发性肝癌病人的血清GPDA活性虽然显著高于健康人(P＜0.01)，但其活性水平和阳性率均显著低于临床期病人，反映了血清GPDA水平与原发性肝癌的病情有关〔5〕。 用3 甲基-DAB诱导肝癌的大鼠，血清中GPDA活性大约也为健康鼠的2倍，而肝癌组织的匀浆和微粒体部分的GPDA比活性都显著低于健康鼠者；而用肝癌组织制取的细胞液部分的GPDA比活性，显著高于用正确肝组织制取者。说明肝癌时血清GPDA的升高，是由于微粒体内酶向外释放增多引起，与血清r-GT升高是由于合成增多而引起的机制不同〔4〕。 急性肝炎，慢活肝、肝硬变、阻塞性黄疸等，血清GPDA可有不同程度升高，但升高幅度不及肝癌病人。但是，重症肝炎〔7〕、酒精性肝炎〔8〕时，血清GPDA升高幅度十分显著，可超过肝癌病人。 与上述肝胆疾病时血清GPDA升高不同，十九例肝血管瘤病人，无一例血清GPDA超过正常值上限〔5〕。说明对影象学诊断“占位性病变”者，血清GPDA测定具有定性鉴别作用。如果血清GPDA升高可以排除血管瘤的诊断。 二、血清GPDA在胃癌诊断中的价值 几乎在发现肝胆疾病病人血清GPDA升高的同时，发现胃癌病人血清GPDA明显下降〔10，11〕。尽管下降机理迄今不明，但这种现象已为国内外诸多报道证实。饶有趣味的是，用六种氨基酸合成六种X-脯胺酰对硝基苯胺(X=不同氨基酸)作底物，测定正常人和胃癌病人的血清GPDA，尽管不同底物测得的GPDA活性水平有十分明显的差别，但每种底物各自测得的胃癌病人血清GPDA活性均值，都在正常人的一半左右〔11〕。近年若干
DPP-4抑制剂概况 发表者：王新军 (访问人次：1730) 肠促胰素是一类由肠道分泌的可促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用的因子。其英文名incretin 是由intestine、secretion和insulin组合而成。1902年Bayliss和Starling首先描述了从肠道粘液提取的可促进胰腺分泌的一种因子。132年被命名为肠促胰素。GLP-1是人类的一种肠促胰素。DDP-4是可灭活GLP-1的一种酶。 Nauck等观察了在人体肠促胰素对胰岛素分泌的作用。8名健康志愿者过夜空腹后给予口服50g/400ml葡萄糖或静脉输注葡萄糖180分钟。结果显示静脉血浆葡萄糖的变化相似，但是与静脉葡萄糖输注相比，在口服葡萄糖组，胰岛素应答明显增强，提示肠促胰素对胰岛素分泌的作用。这种在口服糖负荷后所引起的胰岛素反应要强于相似血糖谱时静脉糖负荷所引起的胰岛素反应。这个现象被称作“肠促胰岛激素效应”，因为它是由于口服葡萄糖而非静脉注射葡萄糖后所导致的肠促胰岛素激素的分泌所引起。 一项临床研究显示，与代谢正常的健康对照相比，2型糖尿病患者肠促胰岛素效应减弱。口服糖负荷组和静脉给予糖负荷组所产生的血糖谱基本相似，尽管两组口服糖负荷后的胰岛素水平均高于静脉糖负荷，但糖尿病患者的肠促胰岛素效应仍明显减弱。 目前，在人类发现的肠促胰素主要有胰高血糖素样肽1 （Glucagon-Like Peptide 1 ，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide ，GIP）。这两种多肽均与胰高血糖素的氨基酸序列具有高度同源性。健康人体内的肠促胰岛激素GLP-1 主要由回肠和结肠的L细胞分泌，在人体内的基础浓度大约为5~10pmol/L，餐后浓度可升高2~3倍。其生物活性半衰期仅有大约2分钟，主要的灭活酶是DPP-4。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但其生物学活性并未受损。免疫组化染色显示，GLP-1产生后很快被DPP-4灭活。目前基于肠促胰岛激素的研发策略主要有两种：第一种是开发模拟GLP-1作用的药物即GLP-1 类似物（这种药物不被DPP-4降解），第二种策略是开发DPP-4抑制剂，即延长内源性GLP-1 活性的药物。DPP-4抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用。 下面以西格列汀为例说明DPP-4抑制剂的作用机制。进食刺激胃肠道迅速释放肠促胰岛激素：GLP-1由主要位于远端肠的L细胞分泌，GIP由近端肠道的 K细胞分泌。这些肠促胰岛激素发挥众多有益作用，包括葡萄糖依赖模式地刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的反应，减少胰腺α细胞产生胰高血糖素所引起血糖水平的升高，增加胰岛素水平提高外周组织对于葡萄糖的摄取；增加胰岛素反应和降低胰高血糖素而减少肝葡萄糖产生。肠促胰岛激素通过二肽基肽酶4 （DPP-4 ）迅速灭活。2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减低，因此GLP-1水平减低，GIP效应降低。通过抑制DPP- 4西格列汀可有效防止肠促胰岛激素降解可提高活性肠促胰岛激素水平，这反过来又增强了人体自身的控制血糖能力。西格列汀增加了有活性的肠促胰岛激素浓度，从而增加和延长了这些激素的作用，最终降低空腹和餐后血糖。 目前已进入临床研究的药物主要有西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和阿格列汀（Alogliptin）。临床研究显示，这些药物单药治疗均能有效降低糖化血红蛋白。与单用二甲双胍相比，这些药物与二甲双胍联合应用，也能够明显降低糖化血红蛋白的水平。评价基于Incretin的治疗药物心血管安全性的研究研究主要有：TECOS、EXAMINE、SAVOR:、CAROLINA、EXSCEL、LEADER和ELIXA等。 截至目前，美国FDA已经批准的DPP-4抑制剂主要有：西格列汀（Sitagliptin）、维格列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）和林格列汀（Linagliptin）。药物相互作用研究总体未发现有明显临床意义的药物相互作用。体内研究表明，西格列汀不会对CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9产生抑制作用；体外研究表明，西格列汀不会抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或诱导
①山西医科大学第一临床医学院 山西 太原 030001 通信作者：柳洁 DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展 韩海磊① 柳洁① 【摘要】 随着糖尿病病程的发生发展，各种并发症随之而来，其中之一是糖尿病肾病。其是由机体持续的高血糖状态导致，而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，改善机体的高血糖状态，使糖尿病肾病病程进展得到延缓。除此之外，DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用，例如BNP，活化蛋白C，HCY 等的表达，均起到对肾脏的保护。研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用，将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。 【关键词】 DPP-4抑制剂； 糖尿病； 糖尿病肾病 The Research Progress of DPP-4 Inhibitors on Diabetic Nephropathy/HAN Hai-lei，LIU Jie.//Medical Innovation of China，2015，12（03）：153-156 【Abstract】 With the development of the occurrence of diabetes duration，all sorts of complications ensued，one of them is diabetic nephropathy.It is caused by the body state of sustained high blood sugar，while the DPP-4 inhibitors can reduce glucagon sample peptide-1（GLP-1） degradation，it can improve the body blood sugar state，in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 can also affect other related to diabetic nephropathy of glp-1substrates，for example the BNP，activated protein C，the expression of HCY，et al，all have the protection of the kidney.The DPP-4 inhibitors on the protective effects of diabetic nephropathy，will provide a new direction in the treatment of diabetic nephropathy. 【Key words】 DPP-4 inhibitors； Diabetes； Diabetic nephropathy First-author ’s address：The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.052 糖尿病肾病是最常见的糖尿病微血管并发症之一，晚期甚至会导致肾衰竭，对患者的身心健康造成严重影响，糖尿病肾病的发生发展是由持续的高血糖导致。机体持续的高血糖能够活化己糖胺及多元醇途径，增加晚期糖基化终末产物的形成而促进微血管并发症的发生，导致糖尿病肾病[1]。新型口服药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，达到降糖目的。新的研究表明DPP-4还可能具有降糖以外的肾脏保护作用[1]。本文就DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中的保护作用进行综述。 1 DPP-4抑制剂降糖机制 DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞中，由血循环转运，调节蛋白或激素的活性，它能在几分钟降解体内 天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。正常人体在空腹状态下血浆GLP-1水平很低，进餐后数分钟内它的血浆水平会迅速升高，并发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，从而降低餐后血糖。除了促胰岛素分泌作用外，GLP-1还可以抑制胰岛素A 释放胰高糖素，从而减少肝糖输出。与促胰岛素释放作用相似，GLP-1对胰高血糖素的抑制作用也依赖于血浆中的葡萄糖水平，在低于正常空腹血糖水平的状态下，GLP-1的抑制作用消失，从而降低了低血糖的发生风险。此外，GLP-1还可以通过胰腺内外的多个途径和机制共同参与血糖稳态调节：（1）诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌。（2）刺激B 细胞增殖和再生，抑制其凋亡，维持B 细胞的数量和功能。（3）抑制胃酸分泌、延缓胃排空、增强中枢饱腹感，从而抑制食欲，减轻体重。（4）增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用。（5）增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT）表达，提高B 细胞对葡萄糖的反应。（6）促进胰岛D 细胞分泌生长抑素，生长抑素又作为旁分泌激素参与