编者按/Editorial Journal of Diabetes 9 (2017) 5-7 二肽基肽酶-4抑制剂类治疗药物
Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor approaches
Zachary Bloomgarden
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
在过去的四十年时间里全世界范围内的糖尿病患者数量已经翻了四番1，国际糖尿病联合会预计全世界成年糖尿病患者的数量将从2015年的4.15亿增加到2040年的6.42亿2。虽然超过几十年的随访结果已经证实了糖尿病确实就是心血管（cardiovascular，CV）风险的等位症，这个诊断可使患者的死亡率风险急剧上升，与有心肌梗死（myocardial infarction，MI）或者中风病史相似3,4，因此可以得出如下推论，那就是对糖尿病的基本特征（高血糖）进行适当治疗可降低CV风险，为什么会如此推论呢？在包括数十年扩展观察的研究中，基线时没有CV疾病的糖尿病患者必定会有这样的获益，无论是糖尿病前期5、2型糖尿病6还是1型糖尿病患者7。然而，在基线时就有高CV风险或者潜在CVD的糖尿病患者，观察超过2-5年后，一般来说都不能够证实降糖干预措施具有CV获益8，虽然最近的研究表明确实有一些降糖药物可能与非血糖方面的CV获益有关9。寻求安全且有效的治疗方法的必要性不能够被过度夸大，我们意识到应该进行在CV并发症发生前的数十年里就开始治疗的长期研究。随着二肽基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）使用的日益增多10，在众多的治疗药物中考虑这类药物适合哪些患者非常重要。
在对高CV风险患者进行的研究中，无论是随访时间中位数超过1.5年的阿格列汀研究11、超过2.1年的沙格列汀研究12、还是超过3.0年的西格列汀研究13，都没有发现DPP-4i与复合CV结果风险增加或者减少之间具有相关性，包括CV死亡、非致死性MI以及非致死性中风。根据这些试验结果发现了一个问题，那就是发生充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的风险可能增加，在沙格列汀试验中具有显著性意义，特别是在具有最高CV风险的患者中14，但是在阿格列汀15与西格列汀16试验中都没有影响。此外，一项meta分析结果显示在低CV风险人群中这些事件并没有增加17。基于人群的研究结果也显示CHF的风险没有增加。在一项纳入了1499650名来自几个大型队列研究的糖尿病患者的回顾性分析中18，使用基于肠促胰岛素药物与联用其他口服降糖药物相比，因心脏衰竭住院的风险并没有增加，这与几项针对合并或者不合并CHF病史的患者服用DPP-4i或者使用胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂治疗后的单独分析结果一致，并且在23205名基于肠促胰岛素治疗的患者与435777名没有CHF病史的对照组患者中这些事件还有略有减少的趋势（危险比为0.82；95%置信区间为0.67-1.00），虽然该研究并没有针对不同的药物进行单独分析。在另一项纳入218556名患者的比较DPP-4i与磺脲类（SUs）药物的研究中，以及纳入了112888名患者的比较沙格列汀与西格列汀的研究中19；在既往有CV病史的患者中没有发现DPP-4i与CHF住院之间具有相关性，与使用SU治疗的患者相比，没有CV病史且使用DPP-4i治疗的患者因CHF住院的危险比要低41%。在一项类似的基于人群的研究中，纳入了78553名沙格列汀使用者与298124名西格列汀使用者，除此之外还有144266名吡咯列酮（PGZ）使用者、432351名SU使用者以及247863名长效胰岛素使用者，与使用PGZ或胰岛素的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分更低，并且与使用SU、PGZ或者胰岛素的患者相比，使用西格列汀治疗的患者评分也更低20；与使用西格列汀治疗的患者相比，使用沙格列汀治疗的患者匹配后的CHF住院倾向风险评分没有增加。从这些观察结果中衍生出了一个重要的问题，那就是我们是否还能够继续照常使用SUs21，而担心DPP-4i可导致不良CV结果是毫无根据的。
最近有两项调查DPP-4i长期降糖作用的观察性研究。这个重要的话题很少有人关注。来自美国医疗保健研究与质量局的疗效对照研究结果表明，只有17%与4%的试验分别在超过1年与2年的时间中比较了成年2型糖尿病患者的治疗效果22。在一项接受两种药物联合治疗的分析中，有624名糖尿病患者使用西格列汀联合SU、PGZ或二甲双胍进行治疗，与620名只使用后3种药物中的2种等量药物进行联合治疗的患者相比，5年后发现接受包含西格列汀治疗的患者的HbA1c水平要更低一些23。在一项纳入了1178名糖尿病患者的研究中，他们一开始就处方西格列汀与二甲双胍进行联合治疗，治疗有应答的定义为HbA1c至少下降了0.8%或HbA1c达到了≤7.0%24。然而，在第1年与第4年分别只有72.2%与35.4%的患者有应答，这意味着除了使用西格列汀还需要升级治疗方案。该研究还考察了DPP-4i与多种药物联合治疗的效果。基线HbA1c水平较低的患者联合使用DPP-4i 与钠-葡萄糖共转运体2抑制剂进行治疗可能获益更多25,26。联合使用DPP-4i与基础胰岛素似乎不但合理而且有效，而基础胰岛素通常是与二甲双胍联用的。在一项纳入658名患者并且使用了达标治疗方法的研究中，发现与单独使用基础胰岛素治疗的患者相比，无论是联用还是不联用二甲双胍，同时使用西格列汀与甘精胰岛素进行治疗的患者的HbA1c下降得更为显著，而且每日胰岛素剂量也更低，低血糖的发生率也下降了27。在一项
950名使用胰岛素与二甲双胍治疗的糖尿病患者随机联用利拉利汀或安慰剂进行治疗的研究中28，以及一项140名2型糖尿病患者使用胰岛素进行治疗的研究中29，以及另一项比较甘精胰岛素联用西格列汀与预混门冬胰岛素30治疗的研究中30都能够观察到相似的研究结果。
为了使2型糖尿病患者的血糖能够得到控制需要不断地调整治疗方案，将来，我们期望能够制定出一个长期的治疗策略，试验的目的是寻求可以在减少CV同时还能减少微血管终点的最佳治疗方法。
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中国人群空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系：一项为期8年的随访研究
Association of fasting glucose levels with incident atherosclerotic cardiovascular disease: An
8-year follow-up study in a Chinese population
Fangchao LIU,1 Xueli YANG, 1 Jianxin LI, 1 Jie CAO, 1 Jichun CHEN, 1 Ying LI, 1 Xiaoqing LIU, 2 Liancheng ZHAO, 1 Chong SHEN, 3 Ling YU, 4 Jianfeng HUANG1 and Dongfeng GU1
1Department of Epidemiology, Fuwai Hospital, State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, National Center for Cardiovascular Diseases, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, 2Division of Epidemiology, Guangdong Provincial People’s Hospital and Cardiovascular Institute, Guangzhou, 3Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Nanjing Medical University, Nanjing, and 4Department of Cardiology, Fujian Provincial People’s Hospital, Fuzhou, China
摘要
背景：识别动脉粥样硬化性心血管疾病高危人群对于疾病预防具有重要的意义。本研究旨在探讨空腹血糖水平对动脉粥样硬化性心血管疾病发病的预测作用。
方法：本研究采用前瞻性队列研究设计，纳入18610名中国35-74岁成人作为研究对象。采用标准化问卷、体格检查和实验室检查收集研究对象的基线信息。在随访期间，收集研究对象的疾病发病状况等信息。本研究采用Cox比例风险模型，以空腹血糖水平70-99 mg/dL的研究对象作为参照，调整人体测量学指标、社会经济状况及其他心血管疾病的传统危险因素，估计不同的空腹血糖水平与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系。结果：本研究平均随访7.8年（145223人年），共发生动脉粥样硬化性心血管疾病519例。在单因素分析中，空腹血糖受损与动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险增加相关，风险比（95%置信区间）为1.52（1.23，1.88）。经过多因素调整后，低空腹血糖水平组（< 70 mg/dL）、空腹血糖受损组（100–125 mg/dL）和糖尿病组（≥126 mg/dL，使用降糖药物和/或自报糖尿病病史）的风险比（95%置信区间）分别为1.35（0.84，2.15）、1.02（0.81，1.27）和1.68（1.26，2.23）。空腹血糖受损显著增加糖尿病的发病风险，多因素调整的风险比（95%置信区间）为3.67（3.20，4.21）。另外，糖尿病与冠心病发病关系的风险比高于脑卒中；糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病发病的关系存在性别差异和地区差异。
结论：空腹血糖受损与糖尿病发生相关，但不会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险。因此，采取针对性的预防措施降低空腹血糖受损人群发生糖尿病的风险有助于减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。
关键词：心血管疾病，糖尿病，流行病学，血糖
经计算的追加剂量对每日多次注射（CBMDI）疗效影响的研究：1型糖尿病患者每日多次注射时使用追加剂量计算器对代谢控制影响的随机对照试验
The Calculating Boluses on Multiple Daily Injections (CBMDI) study: A randomized controlled trial on the effect on metabolic control of adding a bolus calculator to multiple daily injections in people with type 1 diabetes
María del Rosario VALLEJO-MORA,1,3,4,5 Mónica CARREIRA-SOLER,1,2 Francisca
LINARES-PARRADO,1,4 Gabriel OLVEIRA,1,3,4 Gemma ROJO-MARTíNEZ,1,4 Marta DOMíNGUEZ-LóPEZ,1 María Soledad RUIZ-DE-ADANA-NAVAS1,4 and María Stella GONZáLEZ-ROMERO1,4
1Endocrinology and Nutrition Department, Málaga Institute of Biomedical Investigation (IBIMA), Málaga Regional University Hospital, 2Personality, Evaluation and Psychological Treatment, School of Psychology, 3Medicine and Dermatology Department, School of Medicine, Málaga University, Barcelona, 4CIBER of Diabetes and Metabolic Diseases (CIBERDEM), Barcelona, and 5Health District of Primary Care, Sevilla, Spain
摘要
背景：虽然越来越多的1型糖尿病患者在接受每日多次注射（multiple daily injection，MDI）治疗时开始使用胰岛素追加剂量计算器，但是很少有研究调查它对血糖控制有何影响。这项研究的目的是调查在强化治疗时加用这种设备是否可以进一步改善代谢控制情况。
方法：这是一项在接受强化治疗的受试者中进行的为期4个月的随机对照试验，比较了使用追加剂量计算器的患者（Cb组）与不使用（活性对照[Co]组）的患者之间的差异。评估了代谢控制、对低血糖的恐惧感以及治疗接受度。
结果：共有70名患者完成了这项研究（Cb组42名，Co组28名）。Cb组与Co组患者的HbA1c都有显著的下降（分别下降了-7 mmol/mol [-0.7 %]与-4 mmol/mol [-0.4 %]）。两组间在基线或者研究结束时的HbA1c以及研究结束时的HbA1c和血糖降幅以及血糖水平变化都没有显著性差异。在Cb组中代谢控制良好（HbA1c < 58 mmol/mol [7.5%]）的患者数量（从16.7%增加到40.5%）显著增多，但是在Co组中却没有。只有在Cb组中患者的低血糖事件发生率才有轻度但显著的下降。研究结束时患者对低血糖的恐惧感没有变化。患者都能够很好地接受追加剂量计算器。
结论：1型糖尿病患者接受MDI强化治疗加用追加剂量计算器后代谢控制得到了显著的改善，并且低血糖事件的发生率也有轻度的下降。对照组患者的代谢控制也得到了改善。
关键词：追加剂量计算器，血糖控制，HbA1c，胰岛素治疗，1型糖尿病
使用基础胰岛素治疗后空腹血糖控制充分但HbA1c未达标的2型糖尿病患者的临床特征
Clinical characteristics of type 2 diabetic patients on basal insulin therapy with adequate fasting glucose control who do not achieve HbA1c targets
Manel 1,2,5 Dídac 1,4,5 and Josep 1,3,5
1Jordi Gol Institute for Research in Primary Care (Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària Jordi Gol), 2Primary Health Care Centre La Mina, 3Primary Health Care Centre Raval Sud, Institut Català de la Salut, Barcelona, 4Department of Endocrinology and Nutrition, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, Spain, and 5Biomedical Research Network in Diabetes and Associated Metabolic Disorders (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas -CIBERDEM-). Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spain
摘要
背景：当前这项研究的目的是调查使用基础胰岛素治疗后空腹血糖（FPG）水平（< 130 mg/dL）得到了充分控制但HbA1c却没能达标（< 7%；< 53 mmol/mol）的2型糖尿病患者的临床特征。
方法：这是一项在2型糖尿病患者中进行的横断面研究，患者年龄范围为31-90岁，既往使用基础胰岛素治疗，于2010年期间登记于SIDIAP Q初级保健电子数据库。
结果：在2010年的126811名2型糖尿病患者人群中有9899名使用基础胰岛素治疗（中效胰岛素[NPH]、地特胰岛素或者甘精胰岛素）。在这些受试者中，有23.5%（n = 2322）达到了最佳FPG控制水平（< 130 mg/dL）但HbA1c却没能达标（> 7%）。在充分控制组与非充分控制组中平均HbA1c值分别为8.15%（65.6 mmol/mol）与6.31%（45.5 mmol/mol）。FPG得到控制但是HbA1c未得到控制的患者与两个血糖目标都得到最佳控制的患者（17.8%）相比，前者的2型糖尿病病程更长（分别为11.6与9.9年），收缩压（分别为138.2 mmHg与136.3 mmHg）与低密度脂蛋白胆固醇（分别为104 mg/dL与99 mg/dL）更高，并且视网膜病变的患病率也更高（分别为24.8%与18.2%）（P < 0.05）。多元分析结果表明血糖控制不佳只与年龄更小正相关。
结论：有四分之一使用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者都很难达到推荐的HbA1c目标，尽管他们的FPG水平已经得到了充分的控制。就像一些指南所说，为了控制餐后血糖的偏移医护人员应该更关注这些患者PPG的测定与强化治疗。
关键词：空腹血糖，血糖控制，胰岛素治疗，2型糖尿病
病程40年以上的中国2型糖尿病患者的临床特点
Clinical characteristics of Chinese patients with duration of type 2 diabetes > 40 years
Tingting SONG,1 Yingying LUO, 3 XuhuiWANG, 2 Jing LI, 1 Qian HAN, 1 Hong ZHU, 1Wei ZHAO, 1Weidong L I,3 Zhong SUN1 Xilin YANG1
1Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Research Center of Basic Medical Sciences, Tianjin Medical University,
2Department of Acupuncture, The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Chinese Medicine, Tianjin, and 3Department of Endocrinology, Peking University People’s Hospital, Beijing, China
摘要
背景：2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）可以缩短10-12年的预期寿命，T2DM患者的发病年龄在不断提前的情况下仍不乏长期存活的患者。然而，病程在40年以上的2型糖尿病患者的临床特点仍然未知。因此，本研究的目的是描述极长病程T2DM患者的临床特点。
方法：本研究从录入“中国糖尿病糖化监测网”的582773例T2DM患者中筛选出病程40年以上的患者157例。分别以（1）就诊日期、就诊医院、性别和（2）年龄、就诊医院、性别为匹配条件，组织了两个1:1匹配的病例对照研究，病程40年以上的T2DM患者作为病例组，病程不到40年的T2DM患者作为对照组。两个病例对照研究分别使用条件logistic回归模型获得极长病程的比值比及95%置信区间（OR，95%CI）。
结果：极长病程（40年以上）T2DM患者的平均年龄（± SD）为75（± 10）岁，平均诊断年龄为32岁，中位病程为41年。两组病例对照研究结果均显示，病程40年以上组患者发生高血糖和冠心病的风险较短病程组分别高6.31倍（95% CI：1.89-21.09）和2.18（95% CI：1.01-4.70）倍。然而，与短病程组相比，病程40年以上的T2DM患者的血脂异常、糖尿病肾病和脑卒中发生风险并没有统计学差异。
结论：病程40年以上的T2DM患者发生高血糖和非致死性冠心病的风险较高，而糖尿病肾病发生风险并没有显著增高。提示需进一步研究，以明确是否病程40年以上的T2DM患者的长期生存与糖尿病肾病发病风险未显著增加有关。
关键词：中国人，糖尿病肾病，长期糖尿病，长期生存者，2型糖尿病
初潮年龄与成年后非酒精性脂肪性肝病患病风险相关
Age at menarche is associated with the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease later in life Jieli LU,1,2 Jie ZHANG,3 Rui DU,1,2 Tiange WANG,1,2 Min XU,1,2 Yu XU,1,2 Weiqing WANG,1,2,3 Yufang BI,1,2 Donghui LI,4 Yuhong CHEN1,2,3 and Guang NING1,2,3
1Key Laboratory for Endocrine and Metabolic Diseases of Ministry of Health, Rui-Jin Hospital, Shanghai Jiao-Tong University School of Medicine,
E-Institute of Shanghai Universities, Shanghai, China, 2Department of Endocrine and Metabolic Diseases, Shanghai Clinical Center for Endocrine and Metabolic Diseases, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, Rui Jin Hospital, Shanghai, China, 3Department of Endocrine and Metabolic Diseases, Ruijin Hospital North, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, China, and 4Department of Gastrointestinal Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas USA
摘要
背景：本研究旨在分析初潮年龄与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患病风险相关性。
方法：我们在该横断面研究中纳入了4128名绝经后中国女性，分析了初潮年龄、肥胖、胰岛素抵抗等因素与NAFLD患病风险的相关性。根据肝脏超声结果诊断NAFLD，初潮年龄信息由调查人员通过调查问卷形式进行采集。
结果：与初潮年龄在15-18岁之间以及大于18岁的绝经后女性相比，初潮年龄小于15岁者的超重/肥胖、胰岛素抵抗以及NAFLD患病率均显著升高。Logistic回归分析显示，在校正年龄后，初潮年龄较早的女性超重/肥胖、胰岛素抵抗以及NAFLD患病风险显著升高，而初潮年龄较晚的女性则表现出较弱但显著减低的NAFLD 患病风险。然而，在进一步校正了目前体重指数（body mass index，BMI）或者胰岛素抵抗的稳态模型评价（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）后，初潮年龄较晚对于NAFLD患病保护作用减弱。随着初潮年龄的增长，NAFLD患病风险呈现显著下降趋势（年龄校正P trend < 0.001；多元校正P trend < 0.001；多元校正+目前体重指数校正P trend = 0.03；多元校正+ HOMA-IR P trend = 0.06）。
结论：初潮年龄与成年后NAFLD患病风险显著相关，且独立于BMI及胰岛素抵抗状态。
关键词：初潮年龄，胰岛素抵抗，非酒精性脂肪性肝病，肥胖