肿瘤的多阶段多因素发病机制
从接触环境致癌物至肿瘤形成是一个长期的过程，需要经历多个阶段常被分为引发、促长和进展三个主要阶段，每一阶段又可能有多个小的阶段组成。
（1）引发(initiation)阶段是化学物通过诱变，使原癌基因活化或抑癌基因失活，使细胞成为具有发展为肿瘤潜能的启动细胞的过程。一般认为该阶段历时很短，是不可逆的。（2）促进(promotion)阶段是指促进启动细胞的表型在组织水平表达的过程。
（3）演变阶段(progression) 是指引发细胞群进一步的表型改变，包括恶性前型转变为恶性型细胞等变化的过程。
致畸作用的基本特征
1．致畸作用的敏感期。器官形成期是对致畸物最为敏感的时期。
2．致畸作用的剂量-反应关系。致畸作用的剂量-反应关系类型是属于有阈值的，即低于其阈剂量，致畸危害可能不会发生。
3．致畸性的种属差异。致畸性的种属差异很明显。与代谢能力、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式有关。人是最敏感的。
4. 致畸物的胎盘转运和转化。化学物可在母体和胎体之间双向转移。
影响转运作用的因素：
⑴化学物的理化特性如分子大小、电荷、脂溶性和与蛋白质结合能力有关。
⑵同时也与胎盘性质有关。
⑶胎盘中生物转化酶系统。
总的说来，脂溶性强而在生理pH条件下不易离子化的化学物较易于经胎盘转运。
遗传毒理学试验按其检测的终点分成4类：①反映原始DNA损伤的试验、②反映基因突变的试验、③反映染色体结构改变(即染色体损伤)的试验和④反映非整倍体改变的试验致癌性的筛选。
常规筛选试验组的方法：Ames试验、微核试验、染色体畸变分析、SCE试验、显性致死试验等。
遗传毒性研究新技术：(1) 聚合酶链反应技术(2) 单细胞凝胶电泳试验
(3) 荧光原位杂交(4) 转基因小鼠突变试验
(5) 基因芯片技术
致癌性的判断标准（WHO，1969）为：
①与对照组相比，试验组同类型肿瘤发生率明显增加；
②试验组中出现对照组没有的肿瘤类型；
③试验组中肿瘤发生早于对照组；
④与对照组比较，试验组每只动物的平均肿瘤数明显增加。
上述四项中任何一项存在统计学上的显著差异，都可以认为是动物致癌物。
动物致畸的三段试验
I段试验：主要测试环境因素对受孕率和生殖功能的影响。
Ⅱ段试验：在胎鼠器官形成期对孕鼠进行染毒, 在分娩前一天处死受孕动物进行胚胎毒性及致畸性检查。
Ⅲ段试验：对分娩后发育影响的观察。
常见的体外致畸试验主要是全胚胎培养、器官培养和细胞培养三个层次的试验。
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒
机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）细胞免疫 1．T淋巴细胞 （1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等 （2）T细胞抗肿瘤作用的机制 1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为： a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。 b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤； c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤； d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。 2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为： a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤； b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK） NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。 (1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等， (2)NK细胞的抗肿瘤作用机制： 1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。 2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤 5)通过ADCC作用杀伤肿瘤 3.巨噬细胞（macrophage,M） (1)．巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等 (2).巨噬细胞抗肿瘤作用 1)特点 a.只有激活的M才具有杀伤作用 b.非MHC限制性杀伤肿瘤 c.与肿瘤细胞周期无关 d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤 2)杀伤机制 a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞 b.释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤 c.通过ADCC作用杀伤肿瘤
3.： （1）通讯xx： 在化学污染、电磁辐射、激素等使细胞微环境改变，累积成为细胞毒素，细胞中毒（线粒体损害），细胞修复障碍（线粒体病），使细胞之间的通讯中断（断讯）。 当细胞与身体自愈系统失去联系后，变得不受控制。 （2）缺氧： 细胞中毒、线粒体病了，可以引起细胞的代谢障碍和氧气流动受阻，造成细胞氧气供应不足（缺氧）。缺乏氧气时，需氧细胞会被迫变成厌氧细胞，开始象完全生命细胞（原始细胞）那样迅速克隆性复制增殖。 （3）糖化： 在缺氧（完全）状态下，脂肪和蛋白不能提供能量（它们只能在有氧时燃烧），但糖可以进行无氧酵解。糖的无氧酵解能够提供细胞在缺氧状态下复制繁殖所需要的能量。换句话说，含糖饮食提供了癌细胞复制生长的主要能量来源（糖化）。 （4）肿瘤特征肿瘤形成后便表现为新的生物学特征： ①不同程度地失去了分化成熟的能力，不能分化为正常的成熟细胞；②生长旺盛，并具有相对的自主性，即使及时进行医学治疗的情况下，肿瘤细胞仍能继续分裂增生，持续性生长；③具有侵袭性夺取营养的特性。 正常细胞仅在需要新细胞时才进行细胞分裂，而癌细胞则通常以每24小时一次的频率活跃地分裂，并且会在无度的繁殖过程中逐渐获得新的性质，肿瘤复发。治疗非常困难。 （5）实验证实，癌症是线粒体疾病。再生营养物质导致癌细胞线粒体的自杀式死亡，而使癌细胞的生命终止的实验结果认为，癌的发病机制是“细胞的线粒体因缺乏正常细胞增殖的营养物质而发生线粒体结构和功能变异，导致细胞异常增殖发展而成的”。针对性的再生营养素在使正常细胞再生的同时，可让癌
细胞自杀性死亡，这就是人体自愈系统。激活人体自愈系统再生复原过程，更替被癌细胞、恶质病变细胞彻底摧毁的细胞，提高癌症患者的自愈力，从而成为癌症患者康复的关键。 （6）根据徐荣祥整体与个体论观念，认为先有“癌病”，然后发生肿瘤（肿块），治疗先消除肿瘤，再使癌病转变。西医局部观念，则以为是先有肿瘤，后有“癌病”，治疗手术切除（复发）；放、化疗损伤健康组织促进速死。因此，认为癌症是绝症。 （7）传统疗法失败的原因是双重的。第一，只治肿瘤而不治疗导致肿瘤的基本原因，自然无法生效。第二，目前对付肿瘤的手段效果不大，它不但形成过度治疗、炎症反应加剧，对癌肿无效并且对正常组织有害，反而造成肿瘤患者危象频发，而更形恶化。
肿瘤在分子水平上的发病机制pathogenic mechanism of tumor at the molecular level
肿瘤在分子水平上的发病机制 pathogenic mechanism of tumor at the molecular level 摘要 由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。 Due to the dangerous tumors, seriously affected the human health, so many researchers focus on the tumor, and because the tumor pathogenesis is still unknown at the molecular level, so a lot of molecular level research has been done, hope to find the specific pathogenesis of tumor on the micro, so as to tumor new ideas on the further research of the observation indexes and therapeutic targets. In this paper, on the pathogenesis of tumor at the molecular level to be reviewed. 关键字：肿瘤发病机制分子水平 Key words: tumor pathogenesis the molecular level 前言
肺癌的病因和发病机制 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。40多年前，在中国因肺部疾病施行外科手术治疗的病人中，绝大多数为肺结核，次之为支气管扩张、肺脓肿等肺化脓性感染疾病，肺癌病例为数不多。 一)吸烟 大量研究表明，吸烟是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。烟雾中的苯并芘、尼古丁、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。与不吸烟者比较，吸烟者发生肺癌的危险性平均高4～10倍，重度吸烟者可达10～25倍。吸烟量与肺癌之间存在着明显的量一效关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟时间越长，吸烟量越大，肺癌的发病率越高。一支烟的致癌危险性相当于O．01～O．04mC；y的放射线，每天吸30支纸烟，相当于1．2m(]y的放射线剂量。 被动吸烟或环境吸烟也是肺癌的病因之一。丈夫吸烟的非吸烟妻子中，发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍，而且其危险性随丈夫的吸烟量而升高。 二)职业致癌因子 已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、砷、铬、镍、铍、煤焦油、芥子气、三氯甲醚、氯甲甲醚、烟草的加热产物以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡子气，电离辐射和微波辐射等。这些因素可使肺癌发生危险l生增加3～30倍。其中石棉是公认的致癌物质，接触者肺癌、胸膜和腹膜间皮瘤的发病率明显增高，潜伏期可达20年或更久。接触石棉的吸烟者的肺癌死亡率为非接触吸烟者的8倍。此外，铀暴露和肺癌发生之间也有很密切的关系，特别是小细胞肺癌，吸烟可明显加重这一危险。 三)空气污染 空气污染包括室内小环境和室外大环境污染，室内被动吸烟、燃料燃烧和烹调过程中均可能产生致癌物。有资料表明，室内用煤、接触煤烟或其不完全燃烧物为肺癌的危险因素，特别是对女性腺癌的影响较大。烹调时加热所释放出的油烟雾也是不可忽视的致癌因素。在重工业城市大气中，存在着3，4一苯并芘、氧化亚砷、放射性物质、镍、铬化合物以及不燃的脂肪族碳氢化合物等致癌物质。污染严重的大城市居民每日吸入空气含有的苯并芘量可超过20支纸烟的含量，并增加纸烟的致癌作用。大气中苯并芘含量每增加1g／耐，肺癌的死亡率可增加1％～15％。 四)电离辐射 大剂量电离辐射可引起肺癌，不同射线产生的效应也不同，如在日本广岛原子弹释放的是中子和a射线，长崎则仅有a射线，前者患肺癌的危险性高于后者。美国1978年报告一般人群中电离辐射的来源约49．6％来自自然界，44．6％为医疗照射，来自X线诊断的电离辐射可占36．7％。 五)饮食与营养 一些研究已表明；较少食用含p胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。血清中J3胡萝卜素水平低的人，肺癌发生的危险性也高。流行病学调查资料也表明，较多地食用含13胡萝卜素的绿色、黄色和橘黄色的蔬菜和水果及含维生素A的食物，可减少肺癌发生的危险性，这一保护作用对于正在吸烟的人或既往吸烟者特别明显。 六)其他诱发因素 美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一。有结核病者患肺癌的危险性是正常人群
多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因 病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。 临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下： 一、感染 由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。 故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。 二、骨髓瘤骨病 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。 常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。 三、骨髓瘤肾病 肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。 国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
第一节概述 淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在身体的任何部位。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如累及皮肤可表现蕈样肉芽肿病或红皮病。 组织病理学分类： 霍奇金病（Hodgkin discase，HD） 非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL） 共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。 发病情况： 我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11～13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20～40岁为多，约占50%左右。HD仅占淋巴瘤的8%～11%，与国外HD 占25%显然不同。 第二节病因及发病机制 病毒感染 Burkitt淋巴瘤——Epstein-Barr（EB）病毒。 成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。 逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤—蕈样肉芽肿病的发病有关。 宿主免疫功能 遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多； 器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。 干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。 第三节病理和分类 （一）霍奇金病以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维
化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1）。 二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF） 当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。 新的淋巴瘤类型： 国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型： （1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。 本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为“单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoid B-cell
癌症恶病质的发病机制概述(一) 恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。 虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。 1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究 1.1机体代谢异常 研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。 1.2肿瘤分子机制 肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。 白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。 白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。 事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂
第二十章肿瘤免疫一、选择题 A型题 1．最早发现的人类肿瘤特异性抗原是 A.MAGE-蛋白 B.T抗原 C.CEA D.E1A抗原 E.EBV蛋白 2．机体的抗肿瘤免疫效应机制中起主导作用的是 A.体液免疫 B.细胞免疫 C.巨噬细胞杀伤肿瘤 D.NK细胞杀伤肿瘤 E.细胞因子杀瘤作用 3．介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 4．介导ADCC杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A.IgA B.IgM C.IgE D.IgG E.IgD 5．能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子是 A．INF-γ B．TNF-α C．TGF-β D．IL-2 E．CSF 6．在维持对肿瘤细胞免疫应答的免疫记忆中起重要作用的是 A.IgG NK细胞 B.CD4+T细胞 C.IgM巨噬细胞 D.CD8+T细胞 https://www.doczj.com/doc/a66185701.html,K 7．抗体抗肿瘤的机制不包括 A.CDC B.ADCC C.调理作用 D.增强抗体 E.封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 8．NK杀伤瘤细胞的机制不包括 A.ADCC B.释放穿孔素 C.诱导瘤细胞凋亡 D.CDC E.释放IL-1、IL-2、IFN-γ 9. 以下关于肿瘤的免疫诊断的叙述,哪项是错误的是?
A.检测血清抗AFP抗体,协助诊断原发性肝细胞癌(此项也是错的) B.检测抗EBV抗体有助于鼻咽癌诊断 C.用放射免疫显像诊断肿瘤所在部位 D.检测CEA有助于诊断直结肠癌 E.检测CA199有助于B淋巴细胞瘤诊断 10. 下列关于肿瘤免疫的叙述错误的是 A．细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要机制 B．抗体在抗肿瘤中并不发挥主要作用 C．NK细胞是抗肿瘤的第一道防线 D．静止和活化的巨噬细胞均能杀瘤细胞 E．嗜酸性粒细胞参与抗肿瘤作用 11. 有关化学致癌剂诱导实验动物发生肿瘤的叙述,其错误的是 A.抗原具有个体特异性 B.同一宿主不同部位肿瘤具有相同抗原性 C.人类肿瘤中较少见 D.抗原性弱 E.免疫学诊断困难 12.以下对NK细胞杀瘤有关叙述，错误的是 A.无特异性 B.无需预先活化, 即可直接杀瘤 C.可依赖抗体通过ADCC方式杀瘤 D.依赖补体,通过CDC方式杀瘤 E.无MHC限制性 13．与宫颈癌发病有关的病原是： A.EBV B.HTLV-1 C.HPV D.HCV E.HIV 14．HTLV-1与下列哪种疾病有关： A．B细胞淋巴瘤 B．鼻咽癌 C．原发性肝癌 D．成人T细胞白血病 E．胰腺癌 15．.关于肿瘤逃避免疫监视的机制，下列哪项是错误的？ A.瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B.增强抗体 C.瘤细胞的“漏逸” D.宿主抗原提呈细胞功能低下 E.某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 16．由病毒编码的肿瘤抗原是： A．CEA B．E1A抗原 C．MAGE-1 D．AFP E．P53蛋白 17．肿瘤发生的主要机制是： A．免疫防御功能的障碍 B．免疫监视功能的障碍 C．免疫自稳功能的障碍
肿瘤免疫学复试试题 一.写出以下名词的英语并解释： 1.适应性免疫adaptive immunity 特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。 分为三个阶段：1感应阶段是抗原处理、呈递和识别的阶段；2反应阶段是B 细胞、T细胞增殖分化，以及记忆细胞形成的阶段；3效应阶段是效应T细胞、抗体和淋巴因子发挥免疫效应的阶段。 2主要组织相容性复合体major histocompatibility complex (MHC) 指存在于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物(主要组织相容性抗原)与特异性免疫应答的发生密切相关。人类MHC位于第6号染色体，MHC可分为三类基因群。 1. Ⅰ类基因：对于人类而言，包括3个基因位点，即A、B、C。其编码产物为MHCⅠ分子或抗原。 2. Ⅱ类基因：DP、DQ、DR三个亚区，其编码的经典产物为MHC Ⅱ类分子或抗原，尚有与内源性抗原处理有关的LMP、TAP。 3. Ⅲ类基因：编码产物MHC Ⅲ类分子或抗原。 3免疫球蛋白immunoglobulin 简Ig,具有抗体活性的球蛋白。是机体受到病原微生物侵袭或抗原刺激后由浆细胞而产生的特异性抗体，存在于血浆及淋巴液等体液中，能和同一抗原发生特异性免疫反应。免疫球蛋白分为5种，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。它们有共同的基本结构,即由2条相同的重肽链和2条相同的轻肽链结合而成;并都有抗体的活性,即作用于抗原,激活补体系统,破坏带抗原的靶细胞。免疫球蛋白的功能：
脑出血的病因及发病机 制 Last revised by LE LE in 2021
脑出血的病因及发病机制 (一)发病原因 引起脑出血的病因很多最常见的病因是高血压动脉粥样硬化其次为先天性脑血管畸形或动脉瘤血液病脑外伤抗凝或溶血栓治疗淀粉样血管病等引起的脑出血根据病因分类如下 1.根据血管病理常见有微动脉瘤或者微血管瘤脑动静脉畸形(AVM) 淀粉样脑血管病囊性血管瘤颅内静脉血栓形成脑膜动静脉畸形特异性动脉炎真菌性动脉炎烟雾病和动脉解剖变异等 2.根据血流动力学有高血压和偏头痛血液因素有抗凝抗血小板或溶栓治疗嗜血杆菌感染白血病血栓性血小板减少症等 3.其他颅内肿瘤酒精中毒及交感神经兴奋药物等 4.原因不明如特发性脑出血 此外有些因素与脑血管病的发生有一定的关系可能是导致脑血管病的诱因：①血压波动：如高血压患者近期没有服用降压药物或生气着急等引起血压增高以收缩压升高尤为重要②脾气急躁或情绪紧张：常见于生气与人争吵后③不良嗜好：如吸烟酗酒食盐过多体重过重④过分疲劳：如体力和脑力劳动过度排便用力运动 (二)发病机制 1.脑出血的发生机制 在发生机制上实际上每一例脑出血并不是单一因素引起而可能是几种综合因素所致高血压形成脑出血的机制有许多说法比较公认的是微动脉瘤学说一般认为单纯的血压升高不足以引起脑出血脑出血常在合并脑血管病变的基础上发生 (1)微动脉瘤破裂：因脑内小动脉壁长期受高血压引起的张力影响使血管壁薄弱部位形成动脉瘤其直径一般500μm 高血压患者的脑内穿通动脉上形成许多微动脉瘤多分布在基底核的纹状动脉脑桥大脑白质和小脑中直径在100～300μm的动脉上这种动脉瘤是在血管壁薄弱部位形成囊状当血压突然升高时这种囊性血管容易破裂造成脑出血 (2)脂肪玻璃样变或纤维坏死：长期高血压对脑实质内直径100～300μm小穿通动脉管壁内膜起到损害作用血浆内的脂质经损害的内膜进入内膜下使管壁增厚和血浆细胞浸润形成脂肪玻璃样变最后导致管壁坏死当血压或血流急剧变化时容易破裂出血 (3)脑动脉粥样硬化：多数高血压患者的动脉内膜同时存在多样病变包括局部脂肪和复合糖类积聚出血或血栓形成纤维组织增长和钙沉着脑动脉粥样硬化患者易发生脑梗死在大块脑缺血软化区内的动脉易破裂出血形成出血性坏死病灶 (4)脑动脉的外膜和中层在结构上薄弱：大脑中动脉与其所发生的深穿支-豆纹动脉呈直角这种解剖结构在用力激动等因素使血压骤然升高的情况下该血管容易破裂出血 2.脑出血的病理生理机制
肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制 广州市从化卫生学校陆予云 肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述： 一、概述 肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学： 外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。 内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。 （二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。
发病机制的细胞及分子基础综述 姓名：曾永军 学号：2012234000295 学院：基础医学院学位班
基因工程在肺癌中的应用 摘要目的：总结归纳基因工程在肺癌这一疾病中的应用。方法：查阅网上及相关文献，以“肺癌”、“基因诊断”、“基因治疗”为关键词搜索，阅读并加以归纳整理和总结。结果：如今，基因工程广泛应用于肿瘤领域，涉及肺癌的基因发病机制、基因诊断检测和基因治疗及预后。结论：随着其应用的不断深入和发展，肺癌患者的治疗方案将会得到改变，而肺癌患者的生存率会得到改善。 目前，肺癌已经成为了世界第一的癌症，在全世界肿瘤的发病率中居于第一位，无论是在发达国家还是发展中国家，都是居于第一，在我国也如此，可以说，肺癌是我国致死率最高的肿瘤，近年来呈现发病率不断升高的趋势1，其中80%为非小细胞肺癌，5年存活率不超过10%3。虽然治疗技术不断提高，但5年生存率仍然很低，没有得到改善2，鉴于基因工程的飞速发展和临床应用越来越广泛，其涉及肺癌的基因检测和诊断、肺癌的基因治疗机预后，下面将学习的基因工程技术及相关知识在肺癌中的应用进行简单的归纳总结。 1、关于肺癌 肺癌是一组原发于肺的恶性肿瘤，其中包括来源于上皮细胞的鳞状细胞癌和腺癌，也包括非上皮性肿瘤，其分类多种多样，其中有一组病理分类为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。肺癌早期诊断不常见，基本上明确诊断的肺癌多为中晚期肺癌，临床初次诊断为肺癌患者中为中晚期者多达80%1，肺癌的发生是一组多基因损伤变异的过程，其中涉及多个基因，是一个多步骤、多基因参与的过程，包括：原癌基因的活化、抑癌基因的失活等许多基因的突变3，而肺癌病人多死于无法控制的远处转移。因此，预防并控制远处转移是肺癌治疗中的大问题2。手术加上化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗方法,化疗可以改善病人症状、延长其生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足2，其中，分子靶向治疗成为了肺癌治疗的热点，但这涉及相关的基因诊断和检测。随着基因工程在肺癌中的应用越来越广泛，靶向治疗药物显示了有效性甚至是奇迹般的疗效，其中有些靶向治疗药物已成为国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范4。 2、肺癌相关基因 2．1与肺癌相关的癌基因主要有MYC基因家族(C一myc, N-myc, L-myc)，基因家族(Kras,H 一ms, N -ms)和Her2/neu基因，均为显性致癌基因，在肿瘤形成过程中只需一条基因模板发生突变，所产生的突变体蛋白就可启动细胞增殖信号而使细胞无限繁殖5。与肺癌相关的抑基因主要有p16,R b,p 53基因，又称隐性癌基因，其需二条模板都发生突变时，肿瘤才会发生5。 2．2与其他大多数肿瘤一样，肺癌的发生发展和细胞凋亡的异常有关，Ｂｃｌ－２是近年较受关注的一个凋亡抑制基因，其高表达可以引起细胞的恶性转化临床研究发现不同病理类型的Ｂｃｌ－２表达水平也不相同，ＳＣＬＣ中的表达明显高于ＮＳＣＬＣ，并且早期肺癌组织中的Ｂｃｌ－２表达要高于晚期，说明Ｂｃｌ－２有可能成为肺癌早期诊断指标6。 2.3肺癌的耐药基因LRP、MDR1，苏雷7等人研究证明肺癌的LRP、MDR1耐药基因与肺癌的病理类型无关，而与肺癌的固有耐药性有关，表现出个体差异性。 3、肺癌基因检测 采用一系列基因工程的方法可以对突变的基因进行检测，如EGFR、K-RAS、B-RAF、C-KIT 等突变检测，从而指导临床用药。比如说检测EGFR10，EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％
肿瘤免疫治疗-CAL-FENGHAI.-(YICAI)-Company One1
肿瘤免疫治疗 正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。[1-2]肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸，为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性，陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。肿瘤-免疫循环分为以下七个环节：1、肿瘤抗原释放；2、肿瘤抗原呈递；3、启动和激活效应性T细胞；4、T细胞向肿瘤组织迁移；5、肿瘤组织T细胞浸润；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。 肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，多个肿瘤免疫治疗药物已经获得美国FDA （Food and Drug Administration, FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[3]。 中文名 肿瘤免疫治疗 外文名 Tumor immunotherapy 目录 1分类 2肿瘤生物标记物 分类 （一）单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂 1. PD-1/PD-L1通路与PD-1/PD-L1抑制剂 抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子
多发性骨髓瘤骨病诊治指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者：马军，Email：mjun@https://www.doczj.com/doc/a66185701.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.doczj.com/doc/a66185701.html,
多发性骨髓瘤发病机制及其与MIP―1α关系的研究进展 多发性骨髓瘤（MM）是一种来源于B细胞系常见的 恶性血液疾病，在所有肿瘤中的发病率为1%，在血液肿瘤 中占10%[1]。其特征是异常浆细胞在骨髓内恶性增殖，使人体发生骨髓功能衰竭和溶骨性破坏，还能生产出大量单克隆免疫球蛋白，出现本周蛋白尿，引起肾损害、免疫异常、出血、贫血、骨痛等症[2]。而多数MM患者都伴有高钙血症、骨质疏松、病理性骨折等病变，即多发性骨髓瘤骨病（MBD）。机体内骨骼系统是由破骨细胞（OC）和成骨细胞（OG）相 互作用达到动态平衡维持的。成骨细胞、破骨细胞、MM细胞等可表达并分泌出成骨细胞抑制因子和破骨细胞活化因子，它们共同作用促使MBD发生。巨噬细胞炎症蛋白（MIP）是一种由MM细胞产生的，能促使骨保护素水平下降，破骨细胞代谢增加的活化因子，可分为MIP-1α、MIP-1β两种。MIP-1α不但具有活化破骨细胞功能，同时还能抑制成骨细胞。本文将对MBD的发病机制及其与MIP-1α的关系研究进展作一综述。 1 多发性骨髓瘤骨病（MBD）的发病机制 破骨细胞溶解吸收衰老的骨质，成骨细胞介导新骨的生成，这一过程形成了骨组织的新陈代谢。MBD是体内骨组织
新陈代谢障碍，骨溶解吸收增加，生成障碍所引发的病症。 1.1 骨破坏亢进 1.1.1 细胞核因子κB受体激活因子（RANK）/配基（RANKL）系统RANK主要表达在成熟破骨细胞和其前体细胞表面。RANKL是其唯一配对的受体，主要由OB、骨髓基质细胞、激活的T细胞等产生，是肿瘤坏死因子超家族成员之一。RANKL是破骨细胞刺激因子，并作用于成熟的破骨细胞。RANK和RANKL结合，破骨细胞表面的RANK活化，使破骨细胞的分化明显增快，OC激活增强，抑制凋亡作用增加，从而导致OC数量明显增多，功能增强。MM细胞机能由直接与骨髓基质细胞接触，诱导产生RANKL，也可以由MM细胞自身产生RANKL。实验研究证实：正常人骨髓浆细胞不表达RANKL或表达很弱，而MM患者RANKL的表达则很容易检测到。即常人的RANKL表达远远低于MM患者.而溶骨破坏程度与RANKL表达呈正相关关系。 1.1.2 保骨素（OPG） OPG由破骨细胞分泌，能够拮抗RANKL，通过阻止破骨细胞发育，阻止骨溶解吸收，起到保护骨组织的作用。MM 细胞能够大量产生syndecan-1分子，通过OPG肝素结合区，使OPG进入浆细胞，被溶酶体降解；还能直接作用于基质细胞，抑制OPG的产生。通过实验证明小鼠OPG的表达过度会引起成熟OC减少和严重骨硬化。相反，OPG不表达将引
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作 者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌 物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病 率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但 在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和 ２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和