第四章药品研制与生产管理（11分）
主要内容
第一节药品研制与注册管理
第二节药品的生产管理
第1节药品研制与注册管理
一、药品研制与质量管理规范
1.药物临床试验的分期和目的
2.药物临床试验管理【2018年新增】
1、对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；
2、临床试验机构资格认定实施备案管理。
3、国家严格控制口服制剂改注射制剂，严格控制肌内注射制剂改静脉注射制剂，口服或肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不予批准。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。
3：药物非临床研究质量管理规范（GLP）和药物临床试验质量管理规范（GCP）的基本要求
GLP：实施《药物非临床研究质量管理规范》是为了保证药品非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性及可靠性。
GCP：药物临床试验包括新药临床试验（含生物等效性试验）和上市后的Ⅳ期临床试验。药物临床试验必须实施《药物临床试验质量管理规范》。
二、药品注册管理与审评审批制度改革
（一）药品注册申请
1、药品注册概念：是指国家药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
2、药品注册申请分类
（二）药品注册管理机构
1、国家药品监督管理部门：[主管]全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批
2、省级药品监督管理部门：受国家局[委托]，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，并对试验现场进行核査
3、药品检验机构：负责对注册药品进行质量标准复核
（三）药品注册分类
（四）药品注册管理【2018年新增】
1、“从2017年10月10日起，在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展Ⅰ期临床试验。取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求，预防用生物制品除外。
2、在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请。对于提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药及治疗用生物制品创新药，取消应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可的要求。”
应用分析【2017】
A、仿制药
B、进口药品
C、创新药
D、改良型新药
根据国家食品药品监督管理总局制定的化学药品新注册分类
1、境内申请人仿制的，与中国境外上市但境内未上市原研药品的质量和疗效一致的药品属于
2、对已知活性成分的剂型、给药途径进行优化，且具有明显临床优势的，中国境内外均未上市的药品属于
【答案】AD
（五）药品上市许可持有人制度试点
——鼓励新药研发
国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。
国药局允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。授权的试点期限为三年。
（六）药品注册特殊审批规定
1、新药注册特殊审批（“新药”）：
①未在国内上市天然物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；②未在国内外获准上市的化药/生物药；③[治疗]艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；④治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。
2、药品注册单独排队，加快审批：
“特殊疾病的创新药”、转移到境内生产的创新药、特殊人群用药、欧美同步上市、快到期。（七）药品批准文件
注1：进口药品境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B（注册证：BX…＋批准文号：国药准字J…）
注2：国家局核发-批准文号、注册证有效期5年；期满前6个月申请再注册
（八）新药监测期
新药监测期——自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年；监测期内的新药，国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请
药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级药品监督管理部门报告
（九）对已上市的仿制药开展一致性评价的规定
（1）对已批准上市的仿制药（包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种），按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。
（2）通过一致性评价的药品品种，由国药监部门向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注。
（3）有关通过一致性评价的药品品种的规定
①在医保支付予以适当支持，医疗机构优先采购并在临床中优先选用。
②同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。
③通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。
三、药品上市后在评价
国药局对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据再评价结果，可以采取以下措施：
①责令修改药品说明书
②暂停生产、销售和使用的措施
③对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件
四、中国上市药品目录集【2018新增】
（一）收录药品的范围和基本信息
1、范围：①获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品；②化学仿制药；③通过质量和疗效一致性评价的药品；④经国家局评估确定安全/有效性的其他药品。
2、目录集网络版（数据库）便于公众查询。所收录药品的目录按药品活性成分笔画顺序排列。对于复方制剂，以药品名称中的第一种药品活性成分的笔画顺序排列。
（二）目录相关术语
1、参比制剂：在我国批准上市，用于仿制药注册申请的参照药品（质量）
2、标准制剂：在我国批准上市，用于人体生物等效性研究的对照药品。通常最大规格的参比制剂被确定为标准制剂（疗效）
3.1 药学等效药品：应具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径。
3.2 治疗等效药品：药学等效＋生物等效＝治疗等效药品，具有与参比制剂相同的临床有效性和安全性。
注：药物等效与治疗等效性药品可能在形状、刻痕、释放机理、包装、辅料、有效期、说明书及贮藏等存在差异。
3.3 治疗等效性评价代码（简称TE代码）
TE代码包含1至2个字母，首字母代表药学等效药品是否具有治疗等效性，第二个字母代表其他评价信息。
首字母A或B分别代表：
A：与其他药学等效药品具有治疗等效性的药品
B：目前认为与其他药学等效药品不具有治疗等效性。
目录集收录的独家药品暂不标识TE代码。
通过仿制药质量与疗效一致性评价的改剂型药品、改规格药品和改盐基药品暂不标识TE代码。
第2节药品生产管理
一、药品生产和药品生产企业
1、省药监批准并发给《药品生产许可证》
2、符合药品行业发展规划和产业政策（防止重复建设）
3、必备条件：【有人、有地、有质量、有制度】
4、特殊规定：①生产企业将部分生产车间[分立]，形成[独立]药品生产企业的，按规定办理《药品生产许可证》。
②[新开办]药品生产企业，或[新建]药品生产车间或者[新增]生产剂型的，应当在批准生产之日起30日内进行GMP认证。（3新）
二、药品生产许可证
1、《药品生产许可证》分正本和副本，[同等]法律效力，有效期为5年，届满前6个月，申请换发。
2、分类码（大写字母＋小写字母）
大写字母（产品类型）：H(化学药)、Z(中成药)、S(生物制品)、T(按药品管理的体外诊断试剂)、Y(中药饮片)、C(特殊药品)；Q(医用气体)、F(药用辅料)、J(空心胶囊)、X(其他)。小写字母：a(原料药)、b(制剂)。
3、生产范围：正本-只写类别；副本-类别后括号内注明名称
4、药品生产许可证的变更
（1）许可事项变更：企业负责人、生产范围、生产地址
（2）登记事项变更：其他项目（与营业执照中载明的相关内容一致）
（3）变更后在副本登记，重新核发更换正本，有效期不变
三、《药品生产质量管理规范》及其认证
（一）GMP的部分主要内容
1、关键人员：全职，至少包括-企业负责人、生产管理负责人和质量受权人。（质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。质量授权人[独立履行]职责，不受干扰）
2、厂房与设施：防止污染、混淆和差错（基本原则）；洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡
3、特殊药品生产区要求
4、文件管理的规定
GMP所指的文件：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。企业必须有内容
正确的书面文件（上5种）。
每批药品应当有批记录（批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核）。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。
质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。
5、药品批次划分原则（术语）
“批”：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。可能是若干亚批最终合并成一个均一的批。批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
★例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。
（二）GMP认证管理
1、省级药品监督管理部门[负责本辖区内]GMP认证和检査工作；国家局不再受理GMP认证申请。
2、药品GMP证书有效期5年；新规定：自2016年1月1日起，未通过GMP认证的药品生产企业（或车间），一律停止生产。
3、申请药品GMP认证：①新开办药品生产企业；②药品生产企业新增生产范围（新增剂型）；③新建车间的；
4、重新申请药品GMP认证：①已取得《GMP证书》在届满前6个月；②药品生产企业改建、扩建车间或生产线的；
四、药品委托生产管理
1、关键词：“暂时不具备生产条件或暂时不能保障供应”、“有药品批准文号”、“全部工序委托生产”
2、不得委托生产的品种（９种）：麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品，多组分生化药品，中药注射剂和原料药，中药提取（新规定）
3、药品委托生产的条件和要求（大纲未要求）
委托方和受托方均应是持有与委托生产药品[相适应]的《GMP》认证证书的药品生产企业。委托方应当取得委托生产药品的批准文号。委托方负责委托生产药品的质量。
4、药品委托生产批件（大纲未要求）
省药监发放《药品委托生产批件》，有效期不得超过3年。
委托生产双方的《药品生产许可证》、《GMP》认证证书或药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。（这3个证是前提）
应用分析【2016C 】
甲药品生产企业经批准可以生产第二类精神药品（口服制剂）、生物制品（注射剂），心血管类药品（注射剂和片剂），中药注射剂和中药提取物的部分品种，乙药品生产企业也持有与其药品生产企业相应品种的《药品GMP》证书
1、甲药品生产企业可以委托乙药品生产企业生产药品的情形是（2016）
A、甲药品生产企业生产线出现故障不再具备生产能力的
B、甲药品生产企业的某药品部分生产工序过于复杂，希望将该部分生产工序委托生产的
C、甲药品生产企业能力不足暂不能保障市场供应的
D、甲药品生产企业被药品
2、甲药品生产企业可以委托乙药品生产企业生产的品种是（2016）
A、生物制品（注射剂）
B、第二类精神药品（口服制剂）
C、心血管类药品（注射剂和片剂）
D、中药注射剂和中药提取物
【答案】C
五、药品召回
1、定义：药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。（注：已经确认为假药劣药的，不适用召回程序）
2、责任主体：生产企业；进口药品的境外制药厂商
经营企业和使用单位：发现安全隐患的，应当立即停止销售或使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。药品经营企业、使用单位应当协助药品生产企业履行召回义务。
3、召回分类：主动召回、责令召回
4、召回分级
（1）一级召回：可能引起严重健康危害
（2）二级召回：可能引起暂时的或可逆的健康危害
（3）三级召回：不引起健康危害，但由于其他原因需要收回的
5、省药监负责药品召回的监督管理工作
6、药品召回时间规定
应用分析【2017】药品经营企业发现其经营的药品存在较大安全隐患，应当采取的措施不包括
A、采取紧急控制措施销毁有安全隐患的药品
B、立即停止销售
C、通知药品生产企业或者供货商
D、向药品监督管理部门报告
【答案】A
国家局负责：药品临床试验、注册（药品批准文件）、再评价
省局负责：药品生产许可证、GMP证、《药品委托生产批件》、药品召回本章小结
药品生产质量治理规范 《药品生产质量治理规范》(Good Manufacture Practi ce，GMP)是药品生产和质量治理的差不多准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中阻碍成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地幸免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。 世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1988年颁布了中国的药品GMP，并于1992年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。 国家药品监督治理局自1998年8月19日成立以来，十分重视药品GMP的修订工作，先后召开多次座谈会，听取各方面的意见，特不是药品GMP的实施主体-药品生产企业的意见，组织有关专家开展修订工作。目前，《药品生产质量治理规范》(1998年修订)已由国家药品监督治理局第9号局长令公布，并于1999年8月1日起施行。 内容包括：
第一章总则 第二章第二章机构与人员 第三章厂房与设施 第四章设备 第五章物料 第六章卫生 第七章验证 第八章文件 第九章生产治理 第十章质量治理 第十一章产品销售与收回 第十三章自检 第十四章附则 药品生产质量治理规范 第一章总则 第一条依照《中华人民共和国药品治理法》规定，制定本规范。 第二条本规范是药品生产和质量治理的差不多准则。适用于药品制剂生产的全过程、原 料药生产中阻碍成品质量的关键工序。 第二章机构与人员
附件2-4 药品注册核查要点与判定原则 （药学研制和生产现场）（征求意见稿） 为保证药品注册核查质量，统一核查范围和判定标准，根据《药品管理法》《药品注册管理办法》等法律法规及相关指导原则，特制定《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）》。 本要点和原则根据药品注册核查的目标，阐明了药学研制、生产现场核查范围和项目，明确了现场核查的重点环节和关键要素，并确定了核查结果的判定依据和原则。药品注册核查结论需基于药品研制现场和生产现场合规性和数据可靠性的检查结果，依据判定原则，最终形成对药品注册申请真实性、一致性和商业化生产条件的综合评定结论。 一、目的 （一）药学研制现场核查（本文件以下简称研制现场核查）的目的主要是通过对药学研制情况（包括处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究、稳定性研究等）的原始资料进行数据可靠性的核实和/或实地确证，核实申报资料的真实性、一致性。 （二）药品注册生产现场核查（以下简称生产现场核查）的目的主要是通过对申报品种的商业化生产条件和能力、数据
可靠性进行实地核查，核实申报资料的真实性，核实商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料（如处方、生产工艺、质量标准、关键设施设备等）的一致性以及商业化生产条件。 二、范围 （一）适用于由国家药品监督管理局药品审评中心启动、由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织实施的研制现场核查和生产现场核查。 省级药品监督管理局组织实施的药品注册现场核查可参考本核查要点和判定原则。 （二）一般情况下，研制现场核查以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，直至商业化工艺验证批次前为止，重点包括确证性临床试验批次/生物等效性研究批次等药物临床试验批次、技术转移批次、申报资料所涉及的稳定性试验批次等关键批次。必要时，可前溯至研究立项、处方筛选、工艺优化等研究内容。 豁免药物临床试验的，以质量对比研究批次为起点，无对比研究的，以工艺处方基本确定后的批次为起点。 （三）一般情况下，生产现场核查以技术转移所获取的知识为基础，以工艺验证批次为起点直至现场动态生产批次为止，重点包括工艺验证批次、动态生产批次以及在此期间的相关变更、稳定性试验等研究、试制的批次。
第七章药品质量标准制订 第一节制定药品质量标准的目的和意义 药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性,关系到用药者的 健康和生命安危.由于药品生产各厂家的生产工艺不同,技术水平及设备条件差异,贮运与保存情况各异,都将影响到药品的质量.为了加强对药品质量的控制及行政管理,必须有个统一的药品质量标准.药品质量标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定,是药品生产、供应、使用、检验药政管理部门共同遵循的法定依据.制定并贯彻统一的药品标准,将对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用.搞好药品标准工作,必将有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展. 第二节药品质量标准的分类及其制定 一.法定的药品质量标准 1.中国药典 2.部颁标准 3.地方标准 二.临床研究用药品质量标准 药品管理法规定,已在研制的新药,在进行临床试验或试用之前应
先得到药监局批准,研制单位制定由药监局批准的一个临时性质量标准—临床研究用药品质量标准.该标准仅在临床试验期间有效,并且仅供研制单位和临床试验单位用. 三. 暂行或试行药品标准 一类至三类新药经临床试验或试用后报试生产时,这时制定的药品标准叫“暂行药品标准”.执行两年后,如果药品质量仍然稳定,转为部颁标准.四、五类新药经临床试用后没有“暂行药品标准”,其它同一至三类新药. 四. 企业标准 由药品生产企业自己制定并用于控制其药品质量的标准称企业标准, 属非法定质量标准. 两种情况: ①检验方法不成熟,但能达到某种程度的质量控制. ②高于法定标准的要求，主要是增加检验项目或提高限 度标准 企业创优、企业竞争，特别是对保护优质产品本身的严防假冒起作 用国外较大的企业均有企业标准，对外保密 第三节制定质量标准的原则 一.安全有效性 药品质量的优劣，主要表现为安全（即毒付反应小）、有效 （即疗效肯定）。药物的毒付反应，一方面是由药物本身造
药品生产管理 GMP部分 1、实施GMP的意义有哪些？ 答：①有利于企业新药和仿制药品的开发。 ②有利于换发《药品生产企业许可证》。 ③有利于提高企业和产品的声誉，提高竞争力。 ④有利于药品的出口。 ⑤有利于提高科学的管理水平，促进企业人员素质提高和增强质量意识，保证药品质量。 ⑥有利于指导医院医生和病人用药。 ⑦有利于企业提高经济效益 ⑧有利于为制药企业提供一套药品生产和质量所遵循的基本原则和必需的标准组合，促 进企业强化征税管理和质量管理，有助于企业管理现代化，采用新技术、新设备，提高产品质量和经济效益。 2、中国GMP对人员的卫生有哪些规定？ 答：①各厂应制定一套卫生制度，做到有章可循。 ②招收工人应体检，要求对传染病患者，体表有伤口者进行严格体检。 ③禁止在生产控制区进食、吸烟及做一些影响药品生产的不良行为。 ④正确使用洗手设施。 3、一个合格的药厂应包括哪些卫生规程？ 答：①要养成良好的卫生习惯 ⑴穿着衣服要适当（不同车间要区分） ⑵彻底洗手 a、要用流水洗 b、不得用固体清洁剂 c、清洁剂要停留在手上一定时间 ⑶有事及时报告 ②严格遵守所有的清洗计划和清洁规程 ③迅速及正确地记录所做的各项工作 ④及时报告可能引起产品污染的厂房和设备 ⑤应用经过批准的清洁剂、消毒剂、杀虫剂等，并记录使用情况 ⑥定期检查空气和水系统 ⑦正确地贮存和处理生产废品 ⑧彻底清洗所有生产设备，并挂上标示 4、污染的四大媒介和对药品质量的影响有哪些? 答：①空气：把物理污染、化学污染和微生物污染带入制药企业每个角落 ②水:把各类对其有亲和力的污染带入药品生产 ③表面：吸附形成一层含水薄膜，沾染物理、化学、微生物污染 ④人：将大量物理、微生物污染带入药品生产岗位 5、新软件的制作与修订的时间要求是什么？ 答: ①生产开工前，新产品投产前，新设备安装前
现行法规对药品研发和生产的要求一、依据ICH Q10，建立制药质量体系 1包括研发在内质量管理体系的建立、运行和维护 2规范技术转移 2.1 技术转移的流程
2.2 技术转移各阶段的工作内容
二、依据ICH Q11开展原料药的开发和生产 1辨识原料药潜在关键质量属性 确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择），以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（CQAs）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。 关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。 原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。 风险评估可能被用于进行质量属性的分级和优先级。 2确定一个合适的制造工艺； 3物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联 制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数（CPP）。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性（CQAs）有潜在影响的物料属性和工艺参数（CPP）。 ●辨识工艺变化的潜在因素； ●辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以 前的知识及风险评估工具； ●设计并开展研究（例如，机理，和/或动力学评价、多变量试验设计、 模拟试验、建立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药 关键质量属性之间的关系； ●对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。
药品生产管理培训 培训要点 第一章认识GMP 药品的质量靠设计赋予、生产过程保障、检验结果来体现。现在药品出厂不仅要检验结果符合规定，而且生产过程要符合规范要求。质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。我们迫切需要生产全过程的质量管理规范来保证我们产品的质量。所以有了《药品生产质量管理规范》（GMP）°GMP是药品生产的指导准则和质量保障。现 行的GMP是2010年版（卫生部令79号），2011年1月17日发布，2011年3月1日起施行。新版GMP主要特点：第一，强化了管理方面的要求。一是提高了对人员的要求。 “机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。 二是明确要求企业建立药品质量管理体系。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则” 中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP 的有效执行。 三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管
理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP 分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。第二，提高了部分硬件要求。一是增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。第二，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。 质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP 引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，女口：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS 调查、纠正和预防措施（CAPA、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。 第三，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。 药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP 在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。
药品生产质量管理规范国家食品药品监督管理局
电子版目录 第一章总则 (1) 第二章质量管理 (1) 第一节原则 (1) 第二节质量保证 (1) 第三节质量控制 (2) 第四节质量风险管理 (3) 第三章机构与人员 (3) 第一节原则 (3) 第二节关键人员 (3) 第三节培训 (5) 第四节人员卫生 (6) 第四章厂房与设施 (6) 第一节原则 (6) 第二节生产区 (7) 第三节仓储区 (8) 第四节质量控制区 (8) 第五节辅助区 (9) 第五章设备 (9) 第一节原则 (9) 第二节设计和安装 (9) 第三节维护和维修 (10) 第四节使用、清洁和状态标识 (10) 第五节校准 (10) 第六节制药用水 (11) 第六章物料与产品 (11) 第一节原则 (11) 第二节原辅料 (12) 第三节中间产品和待包装产品 (13) 第四节包装材料 (13) 第五节成品 (14) 第六节特殊管理的物料和产品 (14) 第七节其它 (14) 第七章确认与验证 (15) 第八章文件管理 (16) 第一节原则 (16) 第二节质量标准 (17) 第三节工艺规程 (18) 第四节批生产记录 (19) 第五节批包装记录 (20) 第六节操作规程和记录 (20) 第九章生产管理 (21) 第一节原则 (21)
第二节防止生产过程中的污染和交叉污染 (22) 第三节生产操作 (22) 第四节包装操作 (23) 第十章质量控制与质量保证 (24) 第一节质量控制实验室管理 (24) 第二节物料和产品放行 (27) 第三节持续稳定性考察 (28) 第四节变更控制 (29) 第五节偏差处理 (30) 第六节纠正和预防措施 (30) 第七节供应商的审计和批准 (31) 第八节产品质量回顾分析 (31) 第九节投诉 (32) 第十一章委托生产与委托检验 (33) 第一节原则 (33) 第二节委托方 (33) 第三节受托方 (33) 第四节合同 (34) 第十二章产品发运与召回 (34) 第一节原则 (34) 第二节发运 (34) 第三节召回 (34) 第十三章自检 (35) 第一节原则 (35) 第二节自检 (35) 第十四章术语 (35)
药品研制与生产管理 药物临床试验 Ⅰ期观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为20-30例 Ⅱ初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验，病例数应不少于100例。 Ⅲ进一步验证药物对目标适应患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于300例。 Ⅳ考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等，病例数不少于2000例。 药品注册相关概念 （1）药品注册：指国药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程 （2）药品注册申请 1）包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请 2）新药申请：是指未曾在中国境内外上市销售药品的注册申请，含
已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册申请。3）仿制药申请：是指防与原研药品质量与疗效一致的药品的注册申请，但生物制品按照新药申请的程序申报 4）进口药品申请：指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请 5）补充申请：指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请 6）再注册申请：指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。 为进一步加强药品注册管理，切实提高审评审批效率。经研究决定，将原由国家药品监督管理部门作出的药物临床试验审评决定（韩国产和进口）；药品补充申请审批决定（含国产和进口）；进口药品再注册审批决定，调整为由药品审评中心以国家药品监督管理局名义作出，其他药品注册申请的审批决定，按现程序，由国家药品监督管理局作出。 中药、天然药物注册分为9类，化学药品注册分为6类，治疗用和预防用生物制品注册均分为15类，化学药品新注册分类共分为5个类别。 1类，境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 2类，境内外均为上市的改良型新药，指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有
胶囊剂生产经管要点 1.原辅料的预处理(1)原辅料使用前，应核对品名、规格、数量、件 数及化验合格单，并检斤验质、过筛，谨防异物混入。(2)处理后的原辅料装入洁净、干燥的容器中，内外附有标签，做好记录，转入下工序。2.配料与制粒(1)核对前工序下转的药粉、稠膏(浸膏)的标签，无误后验收。(2)配料计算及投料时，要求操作者与复核者在生产记录上签名。(3)需制粒后装囊的品种，制粒时要先将粉粒混合均匀，逐渐加入一定比例的稠膏或粘合剂。一个批号分几次制粒时，应颗粒大小一致，松紧一致。(4)对粒合剂的温度、浓度、数量等技术条件，必须按品种特点制定必要的技术参数，并严格控制操作。用水制粒时应采用纯水。(5)称量用的衡器，使用前应校正，并定期校验。3.干燥(1)按品种规定控制干燥盘中湿颗粒的厚度、数量，干燥过程中应经常翻料，并定时通风，定时记录干燥温度，以防止焦化，控制颗粒水分在规定范围之内。(2)应定期检查烘箱温度的均匀性。(3)采用沸腾床干燥时，所用的空气要净化除尘，操作中应不断检查有无结料现象，使其干燥均匀。 4.整粒(1)整粒机落料斗中应装有永久性磁铁，吸除意外进入颗粒 中的铁屑。(2)芳香性物料按规定含量经计算后在整粒过程中逐渐加入，以便混合均匀。加入芳香性物料的颗粒混合后，应在容器中密闭存放四小时以上，便于渗透均匀。(3)混好的颗粒装在洁净的容器内。容器内外均应附有标签，标明品名、批号、批量、件
数、日期、工号，及时送中间站。(4)特殊有毒品种，应在密闭室中生产，操作人员应隔离操作。室内应装有吸尘装置，排除的粉尘应集中处理。5.装囊(1)分装前先核对空心胶囊半成品的品名、规格、批号、数量，应与化验合格单相符。(2)空心胶囊、半成品及其成品应放置在恒温恒湿室内，应控制室温为18～28℃；相对湿度为45％～65％。(3)手工分装：每板分剂量应定人调剂、称量、复核并签章；设专人检验质量差异，每板抽检合格后验收，分装板应定人经管。收、发均应验质，发出问题，应及时修理或调换。(4)机器分装：应定人负责设备的调试与养护，分装前应试装，并检查装量差异，外观，试装合格后方能开机，开机后应定时抽样检查平均装量，及时调整机器，试装中不合格的胶囊应返工处理。(5)称量、检测所用的衡器，使用前应校正，并定期检定。 (6)分装好的半成品装入洁净、干燥的容器中，密闭保存，防止吸湿，容器内外应附有标签，标明名称、批号、规格、数量、件数、日期、工号，然后转入下工序或中间站。6.检囊、打光检囊前要先将囊外壁白粉扫净后，选弃不合格品。将囊外壁擦净后，再按工艺要求打光。外观检查合格的胶囊装入洁净、干燥的容器中，内外附标签后，转入中间站。7.包装(1)包装材料的预处理①玻璃瓶用饮用水刷洗干净，最后用纯水冲洗高温灭菌干燥，清洁贮存。贮存时间不得超过三天，超过规定时间应重洗。②盛装塑料瓶盖，瓶塞的外包装应严密，内部清洁干燥。③直接接触药品的棉花、纸等内包装物应采取适当方法清洁灭菌，灭菌后干燥密闭保存。
现行法规对药品研发和生产的要求 、依据ICH Q10，建立制药质量体系 1 包括研发在内质量管理体系的建立、运行和维护 制药质量体系 过程性能与产品质量监测系统 纠正与预防措施系统 变更管理系统 管理评审 知识管理 质量质量风险管理 2 规范技术转移 制药开发 产生知识 理解关犍质量属性 与关键工艺参数使 得开发一个控制策 略成为可能 *原料药 -制剂 ?药品运转 -分析方法 技术转移 准备实施 提供足够详细 是技术转移成为 能 *放大 ■开始捡正 制药开发 硏究用药 技术转移 商业制造 产品退市 药品生产质量管理规范 管任 制药质量体系要素 方法 产品与工艺知识 生产 实施 实施一个有效运行 与持续改进状态控 制
2.2技术转移各阶段的工作内容 前期决议1 可行硏究阶段 转移元成最终决定匕"项目完成 操作阶段
共享知识分享快乐 二、依据ICH Q11 开展原料药的开发和生产 1 辨识原料药潜在关键质量属性 确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择），以便于研究和控制影响制剂产品质量的属性。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（CQAs）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。 关键的质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物学属性或性状，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保所需的产品质量。 原料药关键质量属性通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的性质或性状。当物理性质对制剂成品的生产或性能具有重要影响时，也规定其为关键的质量属性。 风险评估可能被用于进行质量属性的分级和优先级。 2 确定一个合适的制造工艺； 3 物料属性及工艺参数与原料药关键质量属性的关联 制造工艺的开发程序应当确认必须控制那些物料的属性（例如原料的、起始物料的、试剂的、溶剂的、工艺助剂的、中间体的）及工艺参数（CPP）。风险评估可以帮助辨识那些对原料药的关键质量属性（CQAs）有潜在影响的物料属性和工艺参数（CPP）。 辨识工艺变化的潜在因素； 辨识可能对原料药质量有最大影响的物料属性及工艺参数，可基于以前 的知识及风险评估工具； 设计并开展研究（例如，机理，和/ 或动力学评价、多变量试验设计、模拟试验、建 立模型）来辨识与确认物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的 关系； 对数据进行分析与评估，设定合适的范围，包括需要建立设计空间。
药品生产质量管理复习要点 第一章概论 写出GMP的定义和主要类型。 GMP的有哪些内容和特点？实施GMP的三要素是什么？GMP的软件管理的有何特点？: 简述国际上推行GMP的趋势。 第二章机构与人员 写出人力资源的定义和特点。 简述人力资源开发与管理的含义和内容。 人力资源开发与管理的基本原理包括哪些? 企业人力资源管理的基本任务是什么？ 人员培训的原则有哪些？ 简述组织设置的原则。 第三章厂房与设施 厂区布置的原则有哪些? 厂区布局的根本任务是什么？ 厂房内车间布局模式有几种? 洁净室（区）空气洁净度级别是如何划分的?
5.简述厂房内车间布局的程序。 6.对洁净室（区）的温度.相对湿度、气压、换气次数是如何要求和控制的? 7.进入洁净厂房净化消毒设施有哪些？ 第四章设备 1.制药企业设备建设的原则有哪些？ 2.药品生产设备的设计、选型和安装有什么要求? 3.药品生产设备的清洁要求是什么？ 4.简述药品生产设备的维修与保养要求。 5.简述药品生产设备使用要求。 6.如何药品生产设备管理的基础工作？ 7.简述工艺用水基本概念和注射用水使用应注意的问题。 9. 简述药品生产企业计量工作的主要内容。 8.计量管理的内容是什么？ 药品生产质量管理复习要点（二） 第五章物料
1. 写出物料.原料、辅料、物料平衡和包装材料的概念。 2.包装材料如何分类? 3.使用药品包装材料的注意哪些问题?
第六章卫生 1.写出药品污染的定义及分类。 2.简述污染产生的原因及对药品的影响? 3.GMP中卫生包括哪些内容？ 4. 生产卫生监督范围是什么？ 5.制药工业的环保应采取哪些措施? 第七章验证 1.写出验证的概念、分类。 2.简述设备验证的目的及分类。 3.关键工序验证目的是什么？ 4.简述工艺验证的定义、内容、目的和方法。 5.重复验证包括哪些验证？ 6.简述验证实施的程序和验证工作的检査要点。 第八章文件 1 ?产品生产管理、质量管理文件各有哪些文件? 2.简述制订生产管理文件和质量管理文件的要求。 3.简述文件系统和类型。 4.简述制订文件的程序与要求。
药品生产质量管理规范： 《药品生产质量管理规范》(Good Manufacture Practice of Medical Products，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。 基本简介： 世界卫生组织，60年代中开始组织制订药品GMP，中国则从80年代开始推行。1988年颁布了中国的药品GMP，并于1992年作了第一次修订。十几年来，中国推行药品GMP取得了一定的成绩，一批制药企业(车间)相继通过了药品GMP认证和达标，促进了医药行业生产和质量水平的提高。但从总体看，推行药品GMP的力度还不够，药品GMP的部分内容也急需做相应修改。 目录： 第一章总则1 第二章质量管理1 第一节原则1 第二节质量保证1 第三节质量控制2 第四节质量风险管理2 第三章机构与人员2 第一节原则2
第二节关键人员3 第三节培训4 第四节人员卫生4 第四章厂房与设施5 第一节原则5 第二节生产区5 第三节仓储区6 第五章设备7 第一节原则7 第二节设计和安装7 第三节维护和维修7 第四节使用和清洁7 第五节校准8 第六章物料与产品9 第一节原则9 第二节原辅料9 第三节中间产品和待包装产品10 第四节包装材料10 第五节成品10 第六节特殊管理的物料和产品10 第七章确认与验证11 第八章文件管理12
第一节原则12 第二节质量标准13 第三节工艺规程13 第四节批生产记录14 第五节批包装记录14 第九章生产管理15 第一节原则15 第二节防止生产过程中的污染和交叉污染16 第三节生产操作16 第四节包装操作17 第十章质量控制与质量保证17 第一节质量控制实验室管理17 第二节物料和产品放行20 第三节持续稳定性考察21 第四节变更控制22 第五节偏差处理22 第六节纠正措施和预防措施22 第七节供应商的评估和批准23 第八节产品质量回顾分析23 第十一章委托生产与委托检验24 第一节原则24 第二节委托方25
《中华人民共和国药品管理法》（2019 年修订）培训试题 （满分100 分，合格标准：70 分） 一、填空题（共28 题，每题 2 分，共56 分）14. 生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求、药品生产质量管理规范的有关要 1.《中华人民共和国药品管理法》自2019 年12 月1日起实施，共12 个章节，155 条。 求。生产药品，应当按照规定对供应原料、辅料等的供应商进行审核，保证购进、使 用的原 2. 从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过 料、辅料等符合规定要求。 程信息真实、准确、完整和可追溯。 15. 直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安 全的 3. 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制 标准。 度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。 16. 药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当立即停止销 售， 4. 药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。血液制品、麻醉药 告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信 息， 品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产；但是，国务院药品监督必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省、自治区、直辖市人民政府药品监督 管理部门另有规定的除外。管理部门和卫生健康主管部门报告。 5. 国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、17. 对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量 可控性的风险和产生 评估和控制。影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他 6. 从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规 变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。 范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。 18. 药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分 析疑 7. 申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有 似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。 效性和质量可控性。 19. 国家实行基本药物制度，遴选适当数量的基本药物品种，加强组织生产和储 备， 8. 国务院药品监督管理部门在审批药品时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接 提高基本药物的供给能力，满足疾病防治基本用药需求。 接触药品的包装材料和容器一并审评，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核 20. 列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。该名称不得作为药品商标使 用。 准。 21. 国家对药品实行处方药与非处方药分类管理制度。具体办法由国务院药品监督 管
第七章药品生产管理－－案例一、案例二 浏览次数：1234 次 案例一：更改药品生产批号案 【案情简介】某药厂是一家有着30年历史的医药企业，然而长期以来，这家企业却把退货回场的旧批号药品进行翻新再出售，他们洗掉了这些药品原来的生产日期，印上新批号，经过重新包装后再返回市场销售。 经查，该厂从1998年开始就存在更改药品批号的行为。从1998-2002年9月，共更改药品批号22个品种，508个批次。 2001年12月1日-2002年9月，更改了盐酸利多卡因注射液、碳酸氢钠注射液、氯化钾注射液、硫酸镁注射液、酚黄乙胺注射液等15个品种，109个批次的药品生产批号。 2001年12月1日前，该企业更改了有效期药品盐酸林可霉素注射液5个批次的药品生产批号，2001年12月1日前还更改了盐酸利多卡因注射液等21个无效期品种，394个批次的药品生产批号。该企业更改批号的行为由来已久，涉及品种之多，批次之广，企业管理之混乱非常惊人。 2002年9月13日，中央电视台《焦点访谈》栏目以《洗不掉的恶行》为题，对该企业更改药品生产批号的问题进行了曝光。国务院领导同志对此极为重视，要求作为大案严肃查处。 【问题与思考】 试对该制药企业应承担的法律责任进行分析。
案例二：“亮菌甲素注射液”案 【案情简介】2006年4月22日和4月24日，广东省某医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，后证实是由于患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。截至5月19日16时，黑龙江省共查封、扣押“齐二药”生产的药品3243750支，其中5个有问题品种8476支。共涉及8个省份、5个品种、6个规格、24个批号、2058600支药品。 齐二药违反有关规定，将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，药桶上贴的合格证是中国地矿总公司泰兴化工总厂出据的，但产品是常州华格尔有限公司的，而购货发票却是江苏美奇精细化工有限公司，也就是说这批三合一的东西，在原辅料阶段就构成了假药。 假辅料通过采购、验收、检验并用于“亮菌甲素注射液”生产，丙二醇检验方法是红外光谱检测，但因没有标准图谱使这项关键的检测就是形同虚设，从而使假药流向市场，导致多人肾功能急性衰竭甚至死亡。然而，齐二药的一车间和二车间分别在2002年和2004年通过了国家GMP认证验收，其中仅一车间GMP工程建设的花费就达1600万元。同时，该厂的化验室在人员资质、仪器设备和检测能力等方面也都是经过GMP认证通过的。 【问题与思考】 请根据本章所学内容，说明上述事件反应出这两个企业通过GMP认证后，在实施GMP过程中还存在哪些问题。
2016年生产管理培训试卷 部门：姓名：得分： 一、填空题（13题每格2分） 1.生产管理的内容中的产品要素包括、、厂房设施、、公用系统。 2.批号是指用于识别一个特定批的具有唯一性的的组合。批号编制以简单识别为原则，确保生产批次的。 3.为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的，各生产工序在生产结束、 前，应彻底清理及检查作业场所。有效的，可以防止混药事故的发生。 4.原辅料是产品的物质基础。在生产过程中应对物料进行严格管理，并建立制度，规定中间过程物料、标示 方法、、、等。确保中间过程物料不被污染和交叉污染、不发生差错。 5.在生产过程中，进行每项操作时应当，操作结束后，应当由确认并签注。 6.印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于内储运，以防混淆。 7.每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有，标明。 8.中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少必需标明内容有、、数量和重量等。 9.不得进行重新加工。不合格的、 和一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的以及对相关风险 充分评估后，才允许返工处理。返工应当有。 10.人是生产活动中最积极、最活跃的因素，的最终目的是充分调动人的积极性、创造性，激发人的潜力， 为生产服务。 11.不得在同一生产操作间同时进行和药品的生产操作，除非没有发生的可能。 12. 每批产品应当检查和，确保符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无后，方可按照正常产品 处理。 13. 每次生产结束后应当进行，确保和没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应 当对情况进行确认。 二、选择题（10题每题2 分） 1.物料必须从批准的供应商处采购。 A.供应管理部门 B.生产管理部门 C.质量管理部门 D.财务管理部门 2.因质量原因退货和收回的药品，应当：。 A.销毁 B.返包 C.退还药品经销商 D.上交药品行政管理部门 3.现有一批待检的成品，因市场需货，仓库。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 2011年02月12日发布 中华人民共和国卫生部令 第79 号 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。 部长陈竺 二○一一年一月十七日 第一章总则 第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。 第二条企业应当建立药品质量管理体系。 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 第二章质量管理 第一节原则 第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。 第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第二节质量保证 第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 第九条质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条药品生产质量管理的基本要求： （一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；
药品经营企业《药品管理法》2019 年版考试试题 部门姓名得分 一、单选题（10 分，每小题2 分） 1、开办药品批发企业和零售企业应当取得（） A、《药品生产许可证》 B 、《药品经营许可证》 C 、《医疗机构制剂许可证》 D 、 GSP证书 2、依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性 和质量可控性负责。 A、药品生产企业 B 、药品经营企业 C 、药品监督管理部门 D 、药品上市许可持有人 3、药品应当符合（） A、国家药品标准 B 、省药品标准 C 、直辖市药品标准 D 、自治区药品标准 4、药品经营企业的对本企业的药品经营活动全面负责（） A、法定代表人、主要负责人 B 、质量负责人 C 、运营部负责人 D 、质量部负责人 5、由十三届人大常委会十二次会议2019 年 8 月 26 日修订通过的新《药品管理法》的实施日期为（） A、2020 年1月 1 日 B 、2019年 10月 1日 C 、2019年 11月 1日 D 、2019年 12月 1日 二、多选题（ 10 分，每小题 2 分。少选、多选、错选均不得分） 1、开办药品经营企业必须具备以下条件（） A、有依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员 B、具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、仓储设施、卫生环境 C、具有与所经营药品相适应的质量管理机构或者人员 D、有保证药品质量的规章制度，并符合国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品经营质量管理规 范要求 2、药品不良反应应由考察上报（） A、药品上市许可持有人 B、药品生产企业 C、药品经营企业 D、医疗机构 3、销售假药的处罚有以下选项（） A、没收违法销售的药品和违法所得 B、责令停业整顿，并处违法销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元 的，按十万元计算 C、情节严重的，吊销药品经营许可证，十年内不受理其相应申请 D、并处违法销售的药品货值金额十倍以上二十倍以下的罚款, 违法零售的药品货值金额不足一万元的按 一万元计算
第七章药品生产管理－－案例一、案例二 案例一：更改药品生产批号案 【案情简介】某药厂是一家有着30年历史的医药企业，然而长期以来，这家企业却把退货回场的旧批号药品进行翻新再出售，他们洗掉了这些药品原来的生产日期，印上新批号，经过重新包装后再返回市场销售。 经查，该厂从1998年开始就存在更改药品批号的行为。从1998-2002年9月，共更改药品批号22个品种，508个批次。 2001年12月1日-2002年9月，更改了盐酸利多卡因注射液、碳酸氢钠注射液、氯化钾注射液、硫酸镁注射液、酚黄乙胺注射液等15个品种，109个批次的药品生产批号。 2001年12月1日前，该企业更改了有效期药品盐酸林可霉素注射液5个批次的药品生产批号，2001年12月1日前还更改了盐酸利多卡因注射液等21个无效期品种，394个批次的药品生产批号。该企业更改批号的行为由来已久，涉及品种之多，批次之广，企业管理之混乱非常惊人。 2002年9月13日，中央电视台《焦点访谈》栏目以《洗不掉的恶行》为题，对该企业更改药品生产批号的问题进行了曝光。国务院领导同志对此极为重视，要求作为大案严肃查处。 【问题与思考】 试对该制药企业应承担的法律责任进行分析。 案例二：“亮菌甲素注射液”案 【案情简介】2006年4月22日和4月24日，广东省某医院住院的重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状，后证实是由于患者使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射液”引起。截至5月19日16时，黑龙江省共查封、扣押“齐二药”生产的药品3243750支，其中5个有问题品种8476支。共涉及8个省份、5个品种、6个规格、24个批号、2058600支药品。 齐二药违反有关规定，将“二甘醇”冒充辅料丙二醇，药桶上贴的合格证是中国地矿总公司泰兴化工总厂出据的，但产品是常州华格尔有限公司的，而购货发票却是江苏美奇精细化工有限公司，也就是说这批三合一的东西，在原辅料阶段就构成了假药。
在药品生产中质量管理的五大要素 在市场经济日益活跃的今天，高质量的产品是一个企业在竞争中站稳脚跟的最有力支柱，因此，生产质量管理工作应是企业管理工作中最基本、最重要的内容。药品生产质量管理工作包含五大要素，即人员、设备、物料、工艺、环境，笔者根据多年的管理经验对这几个要素进行阐述，谨与同行商榷。 第一要素：人员 人员是生产质量管理工作中最重要的因素，做好这一要素的管理必须做好以下两点。 一是人员培训。培训是人员获得和强化操作技能、技术知识、法律意识等最有效的手段，培训的目的就是为了引导人员向有利的一面发展，让人员全面熟悉、掌握岗位操作技能，更好、更自觉地参与企业的生产活动。培训的主要内容应包括相关法规法律政策、企业文化理念、企业管理制度、标准操作程序、生产工艺规程等，培训的方式可采取内培、外训、岗位练兵等形式。二是人员管理。管理是遏制人员惰性、发挥人员能动性的重要措施，是保质保量按时完成生产任务的有力保障。因此，为做好人员的管理，企业应建立严格的监督约束制度以及考核奖惩机制，并严格实施和考核。 第二要素：设备 设备的完好性是设备管理的重点，即通过对设备的管理保证设备的完整性、精确性、稳定性、可靠性以及原有的优越性。 对设备的管理，一要正确使用。要做到正确合理地使用设备，首先要选配合格的操作员。操作员不仅要对设备的结构、性能、维护知识等能够全面了解和掌握，而且还要遵循"谁使用、谁管理、谁负责"的管理原则。其次是保证设备在安全的运行条件下运行。每一台设备都有其安全的运行参数，如果超出参数范围，不仅容易发生事故，而且会导致设备运行精度下降，影响产品质量。
二要预先修理。要做好这项工作，管理人员必须严格按照设备维护、保养规程进行日常维护保养和定期巡视检查，判断设备运行是否存在事故隐患。另外，每一台设备都有各自的安全运行周期，管理部门要严格控制和掌握，对于达到安全运行周期的设备要及时下达停机检修指令，维修部门要按时对设备进行全面仔细的检查和维护，发现磨损配件要及时更换，以消除事故隐患。 第三要素：物料 物料的管理直接影响着药品生产的进度、质量和成本，是GMP的主要内容。物料管理要做到以下三点。 一是精确投料。药品的生产具有特殊性，它是按照国家药品标准规定的品种、质量、数量来投料生产的，稍有不慎产品就会发生质量问题，轻者患者服用后无效，重者会对人体产生毒害作用，因此，精确投料是物料管理的关键。投料时，车间配料员、质监员、工艺员、工段长、操作工一定要严格检查复核，一旦发现投料差错要及时报告和处理，确保生产出的药品安全有效。 二是节约降耗。在药品生产过程中始终存在物料的消耗，一种是有效消耗，在生产投入总量固定的情况下，有效消耗量越大产品的产出率就越高；一种是工艺性消耗，这是由生产工艺水平决定的，它可以随着工艺技术的进步逐渐降低到最低限度；一种是非工艺性消耗，这是由于管理不善、操作不当造成的非正常消耗，其理想状态是零消耗。为此，企业要建立合理的物料消耗定额指标并严格进行考核；要严格工艺技术控制，不断提高工艺水平；要加强生产调度管理，制定合理的生产周期，按规定储存物料和中间产品，防止物料受潮、霉变、泄漏等。 第四要素：工艺