脑缺血损伤的病理生理机制
柳挺，尹金鹏
（南阳医学高等专科学校基础医学部）
【摘要】
缺血性脑血管病是临床常见病、多发病，50以上的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。本文从缺血后脑内免疫反应、基因表达、血管活性因子等方面综述了缺血性脑血管病发生发展的病理生理机制，为临床防治缺血性脑血管病提供一定的理论依据。
【关键词】脑缺血；病理生理
高血压引起的脑小动脉硬化，高血脂引起的颈动脉和脑内动脉粥样硬化，高血糖引起的脑的微循环障碍，都可造成脑供血不足，导致脑缺血的发生与发展，使脑产生不同程度的病理损伤，使认知功能下降，痴呆产生。缺血性脑血管病一直是临床和基础研究的重要课题，多年来人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究，并提出了多种学说为解释脑缺血机制奠定了基础。
1.脑组织病理学改变
脑缺血组织病理学的改变包括皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和毛细血管床的改变等。NiJW等[1]报道，双侧颈总动脉永久性结扎(2-vessel occlusion，2VO)后1个月，除部分大鼠皮质和纹状体有一些小梗死灶外，皮质和海马并无大体结构和光镜下神经元脱失改变；4个月时，可见海马CAI区神经元变性，伴胶质细胞活化；7个月后，可观察到明显的神经元脱失和广泛的变性和皮质萎缩。有报道认为[2]，神经元的脱失与细胞凋亡有关，白质的变化包括小胶质细胞和星形细胞增生活化，少突胶质细胞减少和白质疏松等。Bennett SA 等[3]用 Western印迹法观察到，永久性结扎大鼠双侧颈总动脉，术后25周，皮质和海马AB物质沉积增加，且与淀粉样前体蛋白(APP)由神经元向胞外转移有关，说明在无其他致病因子存在时，慢性脑缺血本身即可引发APP 裂解成AB片段，导致细胞外淀粉样蛋白沉积，从而产生一些类似老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的病理改变。
2. 与脑内免疫反应的关系
刘之荣等[4]研究了2VO模型对脑内免疫细胞活动的影响，结果表明，2个月缺血区内，小胶质细胞被广泛活化，形态多异，白细胞和T细胞大量入侵缺血区脑实质。这些细胞的活动以皮层明显；海马和白质次之；在血管周围和梗死区显著；在缺血区半暗带，这些细胞高度集聚，说明这些细胞的活动与慢性脑灌注不足致脑损害高度相关。李露斯等 [5]观察，2VO术后1个月，皮层、海马和白质有白细胞和T细胞的浸润；2～4月，浸润的白细胞和T细胞减少，认为慢性脑灌注不足，引起免疫细胞的活动，从而促进认知功能障碍的发生发展。
3. 脑缺血后基因表达[6]
灌注梯度不仅决定半暗带，还决定脑缺血后基因表达的方式，即灌注水平不同。基因表达的方式也不一样。分析原位杂交放射自显影法检测到的基因表达、放射自显影法LCBF及组织梗死三者之间的关系显示，缺血的程度决定基因表达的时间、空间分布运用DNA微对列技术，筛查了缺血后数千基因的表达方式。MCAO 2h，再灌注3h后，有两大类基因表达：已知受缺血缺氧调节的基因和最近认为可能与缺血缺氧有关的基因缺血缺氧反应性基因中，有28种表达上调，6种下调，包括有即早期基因、热体克蛋白(heat shock proteins．HSP)、抗氧化酶、营养因子及介导RNA代谢、炎症、细胞信号的基因。新的缺氧缺血相关基因中，
有35种表达上调，41种下调。这些研究结果提示缺血的生物学的复杂性，并为今后摸索新的缺血机制提供依据。
4.能量耗竭、酸中毒
脑缺血后，最先发生的改变就是脑血流减少和能量衰竭。在缺血、缺氧状态下，线粒体的能量代谢转为无氧代谢，所需能量几乎全靠葡萄糖的无氧酵解来生成，其最终产物是乳酸。无氧酵解产生的能量远低于有氧氧化，其生成ATP的效率仅为正常的 1/18[7]。
5.兴奋性氨基酸毒性作用
脑缺血引起中枢神经系统兴奋性氨基酸(EAA)，特别是谷氨酸(Glu)大量释放、重摄取受阻，以至于突触后膜 EAA受体的过度激活，构成神经元损伤的重要原因，被称为“兴奋毒性”学说。Osuga等[8]实验证实:脑缺血时，GLU释放浓度与缺血时问呈正相关；即缺血时间愈长，其GLU释放浓度愈增加。
6. 细胞内钙离子超载
脑缺血性损伤与 Ca2+信号转导异常导致胞浆Ca2+浓度升高有密切关系。近年来的脑缺血损害的病理生理研究发现，神经细胞的胞外 Ca2+内流增加可引发细胞变性,最后导致死亡；兴奋性氨基酸及多种神经毒索引起神经细胞变性死亡，总是伴随胞浆Ca2+超负荷现象，故认为细胞 Ca2+信号转导异常是神经元变性的“最后共同通道”[9]。
7.氧自由基损伤
正常情况下体内产生少量自由基属生理范围，体内同时存在着超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶等，可清除这些对细胞有毒性作用的自由基。体内自由基的产生和消除处于动态平衡状态，当急性脑梗死时，由于缺血造成氧供应下降和ATP减少，使脑细胞正常代谢途径受到破坏，上述动态平衡状态遭到破坏，使得氧自由基积聚蓄积而造成脑损伤。自由基诱导的损害可概括为作用于多不饱和脂肪酸(Po ly masatusated fatly acid。PUFA)，发生过氧化反应，促使多糖分子聚合和解聚，诱导DNA、RNA蛋白质的交联和氧化反应，故脑缺血损伤是以选择性减少为特征，以生物膜脂质过氧化为标志[10]。
8. 炎症细胞因子损害
脑缺血后，受损的脑细胞产生大量血小板激活因子、肿瘤坏死因子α、白介素1等炎性介质，诱导内皮细胞表面粘附分子表达、粘附分子和中性粒细胞表面的补体受体反应，中性粒细胞与内皮细胞粘附，穿过血管壁进入脑实质，5-7天后巨噬细胞和单核细胞也到达缺血的脑组织[11]。越来越多的证据表明，缺血后的炎症导致缺血性脑损伤。采用如下4种措施能减少缺血性脑损伤：1)诱导系统中性白细胞减少；2)用抗体封闭粘附分子或其受体； 3)封闭关键性炎症因子如IL-1；4)编码干扰素调节因子1的基因缺失。
9.一氧化氮(NO)的作用
NO在脑缺血损害中所起的作用，一直是研究的重点。近来研究结果发现，NO具有神经保护和神经毒素双重作用。NO是以精氨酸为底物，在NOS催化下产生的。NOS同功酶有3种亚型，即nNOS、eNOS和iNOS。一般源于iNOS和raNOS 过度表达所形成的NO有神经毒性，而源于eN0s所产生的NO却有神经保护作用。Hara等研究表明，缺血与NMDA导致nN0S过度表达的nNOS在缺血和兴奋性神经毒性损伤早期起关键作用[12]。而在脑缺血后12h，则可检测到iNOS蛋白和催化活性，48h达高峰，7天左右恢复至基础水平。局灶性脑梗死模型中，缺血后24h 应用iNOS抑制剂能显著缩小梗死面积[8]。Kinouchi等的研究，明确血管源性
N0是通过舒张脑血管，增加缺血部位的血流来减轻缺血性脑损伤[13]。
10.细胞凋亡
在缺血中心周围半暗区的血流供应由于侧枝血管而未完全中断，处于一种电生理静止而能量尚未耗竭的状态，神经元在这种中度缺血状态并不立即死亡，可存活数小时，这期间如果及时再灌或使用Glu受体拮抗剂将逆转神经元的死亡。若脑缺血严重且持续时间长，则神经元表现为急性坏死，若缺血后很快恢复血供，则神经元的形态、功能虽无改变，但在某些易损区如海马，几天后将发生迟发性神经元死亡，这种死亡与半暗区神经元的死亡可能具有相同的机制。缺血脑损伤是缺血后坏死和延迟性细胞死亡的联合效应，可以想象，与缺血后急性坏死狭窄的时间窗相比，通过干预缺血几天后的延迟性细胞死亡对治疗缺血脑损伤明显有利。
11.级联反应发生[14]
卒中时脑细胞为什么死亡?什么时间死亡?过去的经典认识是血供中止=无底物=无能量=细胞死亡，现在的认识是损伤级联反应(cascade of damage)。至少涉及 4个不同的机制：兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎症和程序性细胞死亡（Programmed cell death PCD）。它们都由缺血引发一发生在4个不同时间点，但有重叠并互相联系。由于缺乏能量，谷氨酸从胞内释出，细胞外谷氨酸浓度很快增加。突触后的答氨酸过度激活受体，钙离子内流或从胞内的钙库释放，激活大量的酶引发信号级联反应。某些酶导致氧自由基产生，它本身也作为第二信使，损害细胞蛋白质、糖、脂肪酸等。细胞进一步去极化释放钾，细胞外钾引起去极化扩散即梗死周围去极化。氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和酶，导致小胶质细胞披激活产生炎症反应。炎症本身产生自由基，导致恶性循环。氧自由基损伤DNA，进而和其他机制最终导致细胞凋亡。级联反应发生在缺血后的数秒至数周。
参考文献
[1]Ni Jw，Matsumoto K，Li HB．et a1．Neuronal damage and decrease of central acetylcholine level following permanent occlusion of bilateral common carotid arteries in rat[J]．Brain Res.1995,673:290-296．
[2]Bennett SA，Tenniswood M，Chen JH，et a1．Chronic cerebral hypoper- fusion elicits neuronal apoptosis and behavioral impairment．Neuro-report.1998,9：161-166．
[3]Bennett SA，Pappas BA，Stevens WD，et a1．Cleavage of amyloid precursor protein elicited by chronic cerebral hypoperfusion．Neurobiol Aging.2000,21:207-214．
[4]刘之荣,卞晓红,李露斯等.环孢霉素A防治慢件啮灌注不足致脑损害的机制研究-可能为临床治疗老年痴呆、慢性脑缺血提供条新途径.现代康复.2001,5:49-48．
[5]李露斯,刘之荣.慢性脑血流灌注不足认知功能障碍与环胞素A治疗作用的实验研究.第三军医大学学报.2000,22:1042-1045．
[6] 杨渊,张苏明.脑缺血的病理生理研究进展:半暗带、基因表达与神经元保护.国外医学物理医学与康复学分册.2003,23(l):1
[7] Villinger A，Dirnagl U．Pathophysiology of cerebral ischemia．Arztl Fortbild Qualitatssich.1999,93:164-168．
[8]Osuga H,Hakin AM.Relevance of interstital Glutamate to selectice vulnerability in focal Cerebral ischemia．J Cereb Blood Flow Metab.1994,14(2):343
[9]杨惠玲主编．高级病理生理学．北京：科学出版社.1998,24-38．
[10] Lewen A,Mqtz P,Chan PH.Free radial Pathways in CNS injury.J neurotrauma.2000,17(10):871-890．
[11] IADECOLA C.Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury．Trends Neurosci.1997,20:132-139．
[12]Hara H，Ayata C．[3H]一L—NG—nitroarginine binding after transient focal ischemia and NMDA—induced excitotoxicity in tger and typer Ⅲ metric oxide synthase null mice．J Cereb Blood Flow Metab.1997,17(5):515—526．
[13]Nageyama M，Zhany F，Zodecola C．Delayed treatment with aminoguanidine decreases focal cerebral ischemia damage and enhances neurologic recovery in rats．J Cereb Blood Flow Metab.1998,18(10):1107-1113．
[14] 廖维靖.脑缺血损伤的病理生理机制-损伤级联反应.国外医学脑血管疾病分册1998,6(4):197
脑缺血损伤及药物的干预作用 单选题：每道题只有一个答案。 1.脑缺血病理损伤的病理机制是e A.离子平衡紊乱 B.细胞内钙超载 C.脑组织炎性损伤 D.脑组织能量代谢障碍 E.以上均是 2.细胞凋亡相关的信号途径，如一些细胞因子、生长因子、肿瘤坏死因子（Bcl-x）,将存活或凋亡信号从胞外传递到胞内，再通过特定的信号途径，调控细胞凋亡进程。（a ） A.正确 B.错误 3.脑缺血急性期，通过诱发和促进炎症、细胞毒性反应及多种凋亡途径 加剧损伤；后期则发挥保护性作用。（ a） A.正确 B.错误 4.S100B蛋白：高浓度特异地存在于中枢神经系统的多种细胞中。急性缺血性脑血管病神经细胞出现水肿、变性和坏死，脑脊液和血浆中 S100B蛋白水平显著升高，成为缺血性脑损伤的一个重要标志物。（ a） A.正确 B.错误 5.血小板激活因子受体抑制剂是a
A.银杏苦内酯B B.阿斯匹林 C.组织型纤溶酶原激活剂 D.水蛭素 E.肝素 6.白细胞介素IL-3：（d ） A.正常时脑内只少量表达IL-1β，缺血后表达明显增加，高浓度的 IL-1β 参与了神经元损伤以及白细胞的粘附和浸润B.缺血后脑内IL-6表达明显增加，其作用是诱导缺血区B细胞、 T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤C.脑缺血后IL-8表达增加，在中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用。D.在脑缺血中主要发挥神经保护作用E.能有效地抑制T细胞、B细胞产生细胞因子，从而抑制免疫应答，发挥神经保护作用 7.血管性痴呆药物有效性的评价指标是d A.脑梗塞范围减少 B.肌张力增强 C.脑水肿减轻 D.记忆能力增强 E.平衡能力增强 8.血管性痴呆在欧洲和美国等国家是仅次于AD的第二位最常见的痴呆原因，患病率在0.9%和3.0%之间，约占痴呆的10%－50%。我国血管性痴呆的患病率约为 1.1%－3.0%。（ a） A.正确 B.错误 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.补阳还五汤包含有（ abcd）
脑血管病介入治疗护理常规 一、评估与观察要点 1.评估患者的文化水平、心理状态及对介入治疗的认知程度。 2.评估患者生命体征、神志、瞳孔及肢体活动情况。 3.评估患者有无造影剂过敏及凝血功能障碍。 4.观察穿刺部位的皮肤及足背动脉搏动情况。 二、护理措施 1.评估患者心理状态，指导患者及家属了解治疗的目的、过程、可能出现的意外或并发症，征得家属的理解和签字同意。 2.遵医嘱术前用药并行碘过敏试验，做好各项化验检查：如血型、血常规、出凝血时间、D-二聚体等。 3. 准备沙袋、心电监护、注射泵、造影剂等用药。 4.建立可靠的静脉通路，尽量减少穿刺，防止出血及淤斑。 5.遵医嘱备皮，手术前一日沐浴、更衣;遵医嘱留置导尿管、心电监护等。 6.遵医嘱禁食、禁水、禁药：局麻者4～6小时，全麻者9～12小时。 7.遵医嘱给药，并调节输液速度和记录给药时间、剂量等。 8.严密监测术中生命体征及神志、瞳孔的变化，出现病情变化立即配合抢救。 9.注意观察患者全身情况，如有无语言沟通障碍、肢体运动及感
觉障碍;有无寒战、高热等不良反应;有无皮肤受压等，发现异常及时报告医生处理。 10.遵医嘱输氧和心电监护。 11.保持各种管道的通畅。 12.密切观察神志、瞳孔及生命体征的变化，根据医嘱要求控制血压在目标范围内;密切观察患者四肢活动、语言状况及足背动脉搏动等情况，并与术前比较，发现异常立即报告医生。 13.密切观察双侧足背动脉搏动和肢体远端皮肤颜色、温度等，防止动脉栓塞;观察局部有无渗血、血肿，指导患者咳嗽或呕吐时按压穿刺部位，避免因腹压增加而导致伤口出血。 14.术后平卧，穿刺部位按压30分钟后加压包扎或 Ikg沙袋压迫 6～8小时，穿刺侧肢体取伸展位继续制动2～4小时。穿刺后8小时左右可行侧卧位，24小时内卧床体息、限制活动。 15.服用抗血小板聚集药物或抗凝药物，定期监测凝血功能，观察有无皮肤、黏膜、消化道出血;有无发热、皮疹、哮喘、恶心、腹泻等药物不良反应。 16.预防颅内高压、脑血栓形成、颅内血管破裂出血、急性血管闭寒、深静脉血栓等并发症。 17.卧床期间协助生活护理，避免增加腹压的动作，术后休息2～3天，禁忌头颈部按摩，避免情绪激动、精神紧张和剧烈运动，防止球囊或钢圈脱落移位。 18.无麻醉反应可进食清淡易消化饮食，鼓励患者多饮水，促进
缺血性脑损伤的病理生理基础和脑梗塞的治疗原则 急性缺血性脑损伤、神经元坏死的发病机制和防治经历过长时间的研究过程，从选择性神经的细胞死亡至迟发性神经元坏死（DND）以及至近年缺血半暗带，缺血治疗时间窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑硬塞的治疗提供光明前景。一、迟发性神经元坏死（DND）早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在不同的脑区，如海马cal区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层Ⅲ-Ⅳ层等神经细胞损伤，曾有多种理论解释，诸如血管理论，特异性易伤性、血管结构和神经元理化特性等学说，也曾进行多种动物模型研究，直至Pulsinelli（1979）[1]首先建立四血管阻断全脑缺血再灌注模型，促进了脑缺血的实验研究。迟发性神经元死亡，Kirino（1982）[2]应用沙土鼠两血管阻断再灌注全脑缺血模型，发现海马cal区2-7天后出现神经元坏死称为迟发性神经元死亡，同年Pul sinelli[3]用大鼠4VO再灌模型取得相同的结果，即海马ca4区为缺血性细胞改变，ca3菊反应性改变，而cal区则为DND改变。自此得到公认并进一步深入病理形态，超微结构，理化改变研究对DND 发生机制取得突破性进展： 1 自由基（FR）与DND 自由基FR广泛存在于生物体内，正常生理情况下FR处在生成和清除平衡状态不损害机体具有毒物降解作用，生物体内的FR 有：氧化自由基，过氧化氢和羟自由基等，实验研究证明FR 代谢失平衡是脑缺血再灌注DND过程中的一个最基本特征[4，
5]。脑缺血再灌注氧自由基过多，特别是超氧化阴离子过多造成组织损伤，有血管内皮细胞损伤血脑屏障遭破坏产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜磷脂损伤、C a2+、Na+、流入细胞内、Ca2+超载；兴奋性氨基酸NMDA受体神经毒作用，造成神经元损伤等[6]。临床上应用维生素C、E的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞。 2 细胞Ca2+超载与DND 细胞内Ca2+超载是缺血再灌注造成DND的主要原因[7]。正常生理状态下细胞内外Ca2+浓度相差近万倍，多种Ca2+通道维持这种正常递度包括NMDA受体通道。电压依赖Ca2+通道，内质网Ca2+通道、线粒体Na/Ca2+交换Ca2+-ATP酶和钙调蛋白等[8 ]。当脑缺血缺氧病理状态下，EAA受体过度兴奋，引起溶质重排Ca2+细胞内流增加；高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，胞内Ca2+不能泵出，线粒体和内质网对Ca2 +的摄取和钙结合蛋白调蛋白的结合能力下降，造成细胞内Ca2+超载发生DND。 3 兴奋性氨基酸与DND 兴奋性氨基酸有谷氨酸和天门冬氨酸，在脑内的Glu为最多是CNS中的兴奋性递质参与多种生理功能包括感光信息处理，协调运动，认知过程的学习和记忆等。正常Glu细胞内高于细胞间隙1000倍，实验证明缺血5min，细胞间隙Glu升高 1 5-20倍，再灌注5min可恢复正常，但缺血20minGlu升高达20-100倍，继续再灌注2 0min亦不能恢复到正常水平，激活AMPA受体通过开放使细胞内能量和ATP耗尽，细胞外K+浓度增加导致细胞膜去极化Na+在细胞内堆积Cl-和
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的
高血糖与脑缺血损伤 王晗 （中国药科大学生命科学与技术基地 ，江苏南京， 210038） E-mail:cherrywangh@https://www.doczj.com/doc/e62098350.html, 摘要：本文对目前的研究热点高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制最新的几种假说加以综述。并以胰岛素为例，指出抗高血糖药针对上述损伤机制可以起到的治疗脑缺血的作用，希望能给医药研究者提供新的研究思路。 关键词：高血糖,脑缺血,损伤，机制 早在三十年前就有高血糖与脑缺血存在着一定相关性的报道[1]，近些年来随着关于高血糖是非糖尿病急性卒中患者高发病率和高死亡率的重要的独立危险因素，同时也可能是导致局部或广泛缺血后预后更差的危险因素的报道层出不穷，高血糖对缺血脑组织的损害作用已无争议[2,3,4]。但由于高血糖会引起机体内从大分子物质的代谢途径到小分子物质的跨膜通道，从物质合成到基因表达，从细胞内到细胞外．从组织水平到细胞水平再到分子水平等一系列复杂的变化，直至今天高血糖作为危险因素的原因和它在脑缺血过程中、预后时的作用机制仍然不十分明确。这里将对已有的和最新的高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制假说加以综述[5]。 1. 高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制 1.1 与高血糖相关的钙平衡的破坏 谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性氨基酸递质，实验表明高血糖会使兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸在大脑脑皮质新成部, 和preischemic区细胞外大 量聚集，引起缺血神经元急性坏死并启动延迟性细胞死亡[6,7,8]。这是因为大量聚集的谷氨酸可以激活突触后谷氨酸受体，特别是NMDA受体[9]。NMDA受体在脑内介导Ca2+内流，激活的受体使钙离子透过离子通道过度内流入细胞内。细胞内的线粒体虽然能通过膜运载胞浆中的Ca2+而起一定的缓冲作用，但如果细胞内Ca2+浓度很高，线粒体就会摄取大量的Ca2+，同时质子大量泵出，消耗ATP并产生大量氧自由基；氧化应激和线粒体基质高钙可诱发线粒体通透转换孔（MPT）呈高通透状态，从而使线粒体内膜的通透屏障被打破，大量钙进入线粒体，消除质子梯度，使氧化磷酸化中断，细胞缺氧、肿胀，释放出位于线粒体外膜的细胞色素C （是凋亡的前提条件），激活一系列酶促反应，造成线粒体的损伤和细胞的死亡[9,10,11]。另外，由于在脑缺血恢复血供后，细胞内钙可回到正常水平，积累的谷氨酸在几分钟内也可被谷氨酸运载体摄取。Szatkowski等提出一种假设：缺血时短暂的过量谷氨酸释放和细胞内Ca2+超载将产生长时间的突触传递增强，即使缺血后正常水平的谷氨酸释放也会高度刺激神经网络，产生异常兴奋，引起能量需求加大和脑内Ca2+堆积，最终导致神经元死亡[12]。 1.2 与自由基相关的损伤 研究证实高血糖与氧化应激有密切的关系。75-g葡萄糖除了会导致p47phox（NADPH酶的一种亚单元，能把分子形式的O2转化为超氧自由基）表达增加外，还会使基底白细胞代谢生成的超氧化物以140%的量显著增长[9]。而在脑缺血及再灌注状态下自由基对神经元的损伤机制主要包括: (1)改变血管的反应性,损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障[13]；(2)细胞膜,细 - 1 -
关于脑缺血再灌注损伤机制及治疗 脑缺血再灌注损伤（CIRI）是一种复杂的病理、生理过程。它由多种机制共同参与，如炎性反应，钙离子超载，自由基的过度形成，兴奋性氨基酸的毒性作用等。各个环节，多种因素共同作用，促进CIRI后脑梗死灶的形成及神经功能的破坏。本文，我们将从CIRI发病机制及药物治疗两方面进行阐述。 标签：CIRI；发病机制；药物研究 脑血管疾病是中老年人常见的致残原因。缺血性脑血管病（ICVD），它在脑血管病中的发病概率最高。患者脑缺血持续一段时间后，虽然供血量恢复，但功能尚未恢复，且并发严重的脑机能障碍，称为CIRI。CIRI具有发病机制复杂，病因多样等特点。CIRI不仅危害患者生命及健康，还会给社会及患者家庭带来巨大的精神及经济负担。现今，该病尚缺乏有效的治疗药物[1，2]。故而，研究及探讨疾病的病因及药物治疗方法具有重要意义。本文将就此进行综述。 1疾病的发病机制 1.1自由基自由基损伤脑组织多发于缺血再灌注期[3]。①氧自由基氧自由基过多，可造成核酸、蛋白质及脂质的过氧化，破坏机体膜结构，增加膜结构的通透性，促进核酸断裂、线粒体变性及蛋白质降解。氧自由基过多，还可诱导RNA，DNA，氨基酸等物质交联，减低物质活性。缺血时，机体内源性的抗氧化系统常无显著改变，而脂质过氧化物将显著上升，致使机体氧化、过氧化失衡。再灌注时，产生大量氧自由基，促使脂质过氧化过程继续，加重细胞的损伤。②NO自由基它在CIRI发病中，具有神经保护作用及神经毒性。过量的NO自由基可与超氧阴离子结合，促进DNA氧化，抑制其修复，损伤线粒体，促进机体细胞凋亡。 1.2兴奋性氨基酸的毒性作用（EAA）EAA是重要的兴奋性神经递质[4，5]。脑缺血时，EAA对脑细胞产生毒性作用。EAA是CIRI的重要环节。EAA 包括天冬氨酸及谷氨酸等。脑缺血时，谷氨酸起主要作用。大量谷氨酸激活AMPA 谷氨酸受体，继而激活了磷脂酰肌醇（与Gq蛋白耦联）的信号转导系统，致使细胞的通透性改变，Cl-和Na+大量进入脑细胞，随之，水也被动性的进入细胞，造成脑水肿，最终诱导脑细胞凋亡。 1.3钙离子超载脑缺血时，脑细胞能量代谢障碍，细胞内缺乏ATP，钙离子泵功能失调，钙离子外流减低。谷氨酸大量释放，NMDA受体被激活，致使钙离子内流。细胞无氧代谢，使产H+增加，促进Na+内流，细胞内高浓度的Na+，激活Ca2+/ Na+交换蛋白，进一步加重钙离子内流。细胞内离子的不均衡分布，将破坏脑细胞防御体系[6，7]。①细胞内Ca2+浓度过高，Ca2+积聚于线粒体，损伤线粒体膜，抑制ATP的合成，继而导致能量合成障碍。②Ca2+可激活C和A2，促进磷脂分解，产生白三烯、前列腺素等，对脑细胞产生毒性作用。③Ca2+含量过高，使钙调蛋白含量增加，继而促进弹性蛋白酶、5-羟色胺释放，致使脑
第二十三讲缺血再灌注 损伤概论 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998
第二十三章缺血－再灌注损伤 一、基本要求 1. 掌握自由基、活性氧、缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、pH反常、钙超载、无复流现象和呼吸爆发的概念, 重点掌握缺血－再灌注损伤的发生机制。 2. 熟悉缺血－再灌注损伤的原因和条件, 熟悉缺血－再灌注损伤时机体的功能和代谢变化。 3. 了解防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础。 二、知识点纲要 （一）缺血－再灌注损伤的概念 各种原因造成组织血液灌流量减少，可使细胞发生缺血性损伤。再灌注具有两重性，多数情况使缺血组织和器官的功能结构得以修复，患者病情得到控制。但是，部分患者或动物缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致功能代谢障碍和结构破坏进一步加重，这种现象称为缺血－再灌注损伤。与之密切相关的概念，还有氧反常、钙反常和pH反常。缺血－再灌注损伤在不同种属和各种组织器官均可发生，具有普遍性。 ( 二 ) 缺血－再灌注损伤的原因和条件 再灌注损伤取决于缺血时间、侧支循环、需氧程度以及电解质浓度。 ( 三 ) 缺血－再灌注损伤的发生机制 1. 自由基的作用 (1) 自由基的概念、特性、类型、体内代谢和生物学意义 (熟悉和了解) (2) 缺血－再灌注时氧自由基生成增多的机制 (掌握) 1) 黄嘌呤氧化酶形成增多； 2) 中性粒细胞的呼吸爆发；3) 线粒体损伤，氧分子单电子还原增多；4) 儿茶酚胺增加，自氧化增强。 (2) 自由基的损伤作用(掌握) 1) 生物膜脂质过氧化增强导致①膜结构破坏──膜的液态性和流动性减弱，通透性增强；②抑制膜蛋白功能──离子泵失灵和细胞内信号传递障碍；③线粒体功能受损──ATP 生成减少。 2) 细胞内Ca2+超载源于自由基引起细胞膜通透性增强，膜上Na+-K+-ATP酶失活和线粒体功能障碍。 3) DNA 断裂和染色体畸变外面无组蛋白保护的线粒体DNA对氧化应激敏感。 4) 蛋白质变性和酶活性降低自由基可引起蛋白质分子肽链断裂，使酶的巯基氧化。 5) 诱导炎症介质产生自由基可导致脂质过氧化和胞内游离钙增加，激活磷脂酶，脂加氧酶及环加氧酶。 2. 钙超载 (1) .细胞内钙稳态调节 (熟悉和了解) (2) 再灌注时细胞内钙超载的机制 (掌握) 1) Na+－Ca2+交换异常；2) 细胞膜通透性增高；3) 线粒体功能障碍；4) 儿茶酚胺增多。 (3) 钙超载引起再灌注损伤的机制 (掌握)
1 细胞凋亡与缺血性脑损伤 内质网（endoplasmic reticulum，ER）在细胞内分布广泛，是真核细胞中重要的细胞器，其内膜表面积占细胞所有膜结构的50 %，体积占细胞总体积的10 %，参与重要的生理功能的维持，其基本生理功能包括负责蛋白质的合成转运、信号肽识别、糖基化修饰等过程以及钙离子的贮存和调节，信号转导及细胞内钙的再分布。内质网巨大的膜结构为细胞内活性物质的反应提供了一个广阔的平台，在许多信号调控中起到关键作用。最近的研究表明，内质网是细胞凋亡调节中的重要环节［1］。 细胞应激涉及线粒体、内质网、细胞核等细胞器的应激，他们既相对独立，又相互作用［2］。内质网是细胞加工蛋白质和贮存Ca2+的主要场所，对应激极为敏感，其功能紊乱时出现错误折叠与未折叠蛋白在腔内聚集以及Ca2+平衡紊乱的状态，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）［3］。ER非常敏感，葡萄糖/营养素缺乏、蛋白质糖基化抑制、二硫键形成障碍、蛋白质转运异常、Ca2+耗竭等刺激都可导致ER功能失调，发生内质网应激。内质网应激主要激活三条信号通路：未折叠蛋白反应（unfold protein response，UPR）、内质网超负荷反应（endoplasmic reticulum overload response，EOR）和固醇调节级联反应。前两者是由于蛋白质加工紊乱所致，后者则是在ER表面合成的胆固醇损耗所致。 凋亡(apoptosis)又叫程序性细胞死亡，是指机体在生理条件下受到刺激后，经过多种信号传递导致细胞产生一系列生态和生化方面的改变而引起细胞程序性死亡的过程。自1972年John Korr第一次提出凋亡概念后，经三十多年的研究，目前已知有三条主要的细胞内信号转导通路来调控细胞凋亡:(1)线粒体通路;(2)死亡受体通路;(3)内质网通路。传统的观点认为，线粒体受损后能释放多种促凋亡物质，从而导致细胞凋亡。最近的研究表明，脑缺血后损伤内质网，导致内质网应激，最终通过多种途径致使神经元凋亡［4］。 脑血管病是危害人类生命和健康的常见病和多发病，其中缺血性脑中风占75 %—85 %。有关缺血性脑损伤的基础研究和临床治疗方面均取得很大进展。新近研究证实，在缺血半暗区确实发现有凋亡细胞和神经细胞再生。与急性缺血性神经元坏死相比，半暗区的侧枝循环尚未完全中断，因此，缺血性中风的治疗关键在于延长治疗时间窗和及时挽救缺血半暗带尚未死亡的神经元［5］。缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）时，缺氧、酸中毒、ATP 耗竭、钙超载及大量自由基生成等均可作为诱导ERS的刺激因素，ERS在I/R损伤的发生发展中具有重要意义［6］。 2 脑缺血诱导的内质网应激及其引发的细胞凋亡 2.1 脑缺血后Ca2+浓度变化对内质网的影响及其引起的细胞凋亡 Paschen等发现，细胞在短暂性脑缺血时的变化与神经元内质网Ca2+稳态受到破坏后，都出现了内质网应激，显示内质网Ca2+稳态紊乱参与了缺血性脑损伤的病理生理学过程，内质网应激可能是脑缺血细胞损伤的关键环节［8］。
一、自由基的作用（一）自由基的概念与类型自由基（freeradical）的化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或获得电子（还原），特别是其氧化作用强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作用。生理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除自由基，使自由基的生成与降解处于动态平衡；对机体并无有害影响。病理情况下，由于活性氧生成过多或机体抗氧化能力不足，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进而使细胞死亡。其种类很多，主要包括： 1.氧自由基 2.脂性自由基 3.其它（二）氧自由基生成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前身黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase，XD）主要存在于毛细血管内皮细胞内。正常情况下，90％以XD的形式存在，XO仅占10％。1）当组织缺血缺氧时，由于ATP含量降低，离子转运功能障碍，Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白酶，促使XD大量转变为XO. 2）由于ATP 分解，ADP、AMP含量升高，并依次分解生成次黄嘌呤，故缺血组织中次黄嘌呤大量堆积。再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出大量电子，为分子氧接受后产生O-2和H2O2.H2O2在金属离子参与下形成更为活跃的OH.，使组织O-2、OH.、H2O2等活性氧大量增加。 2.中性粒细胞中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄人O2的70％-90％在NADPH氧化酶和NADH 氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基，用于杀灭病原微生物。组织缺血可激活补体系统，或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引、激活中性粒细胞。再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），造成细胞损伤。（三）自由基的损伤作用自由基发生剂可使正常及缺血组织细胞受到严重损伤，自由基清除剂则可有效减轻缺血-再灌注损伤。自由基具有极为活泼的反应性，自由基一旦生成，即可经其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基，形成连锁反应。自由基可与各种细胞成分，如膜磷脂、蛋白质、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。 1.膜脂质过氧化（1ipidperoxidation）增强：自由基对磷脂膜的损伤作用主要表现在其可与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过氧化，造成多种损害：①破坏膜的正常结构。脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调，膜的液态性、流动性降低，通透性增加，细胞外内流增加；②间接抑制膜蛋白功能。③促进自由基及其它生物活性物质生成。形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进再灌注损伤；④减少ATP生成。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。 2.蛋白质功能抑制自由基可使酶的巯基氧化，形成二硫键；也可使氨基酸残基氧化，胞浆及膜蛋白和某些酶交联形成二聚体或更大的聚合物，直接损伤蛋白质的功能 3.破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。
脑血管疾病伴发精神障碍的护理【关键词】脑血管疾病;精神障碍;护理 血管性痴呆，包括多发性脑梗死性痴呆，在起病、临床特点和病程上均与阿尔采末式病性痴呆不同，典型病例均有短暂脑缺血发作的病史，并有短暂的意识损害，一过性轻瘫或视觉丧失，痴呆也可发生在一系列急性脑血管意外之后或继发于一次重度卒中，但这种情况较少见。此后，记忆和思维损害成为突出表现，起病通常在晚年，可在某次短暂脑缺血发作后突然起病或逐渐起病。 1 临床表现 脑血管疾病涉及广泛，临床表现极为复杂。除高血压、脑动脉硬化、脑血管意外等常见的病症外，还包括各种脑血管炎症、脑部血管畸形以及静脉系统的疾病等。在此就不一一详细阐述了。 2 脑血管疾病伴发精神障碍的护理 脑血管疾病病人均有不同程度的精神障碍及神经系统症状，饮食及睡眠等日常生活的活动功能衰退，生活不能自理或需他人协助料理。因此，必须施以精心护理，才能有助于病人身心处于最佳状态。
2.1 主要护理问题 (1)生活自理能力差。由于脑卒中后遗症偏瘫失语等引起，表现为病人不能料理个人生活，饮食、起居、洗漱均需协助。(2)社会功能丧失。由于脑血管疾病伴发精神障碍引起，表现为丧失工作、学习能力。(3)兴奋冲动。病人受幻觉妄想支配，表现冲动、伤人、自伤、毁物等异常行为。(4)焦虑。由于疑病妄想引起，表现为常诉说内脏有病，解释无效，病人焦虑、叹气、坐立不安。(5)睡眠障碍。由于脑血管疾病伴发精神障碍引起，主要表现为睡眠倒错，夜间不睡，到处乱窜，而白天却蒙头大睡。(6)易激惹，冲动;或抑郁，焦虑，由于情绪障碍引起，表现为冲动，伤人或抑郁，自责自罪。 2.2 护理措施 2.2.1 一般护理 (1)病人入院后不要突然改变他们的生活习惯。(2)保持规律性的生活，尤其是睡眠、饮食，活动时间应有规律。 (3)病人身边的事情尽量让其自己做。(4)调动病人的积极性，做自己喜欢做的事情。(5)让病人保持分担责任意识，在病房中分担一点责任，会强化病人责任意识。(6)适当让病人会客或外出，但需护理人员随同。 2.2.2 病情观察脑血管疾病伴发精神障碍病人记忆力减退，反应迟钝，重者为痴呆。因此，对并发症的症状有隐匿、不典型以及多病共存的特点，故护理人员要全面的、仔细观察病情变化。(1)生命
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展 向军 同济大学医学院，上海（200433） E-mail: Chelsea_JX@https://www.doczj.com/doc/e62098350.html, 摘要：缺血性脑血管是现代社会致死致残的最主要疾病之一，其治疗原则及时恢复缺血区的血液再灌注，而随之而来的再灌注损伤又成为一大难题。笔者对近年来脑缺血再灌注损伤的治疗研究综述如下。 关键词：脑缺血再灌注损伤；治疗；进展 缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一，其治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌注。然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复，反而使缺血所致的功能障碍和结构破坏进一步加重，这种现象即缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury），抑制再灌注损伤已成为缺血性中风治疗的重要环节。近年来针对脑缺血再灌注损伤的治疗研究取得一定成果，现将其综述如下。 1．自由基研究 自由基（free radical）是外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，其化学性质极为活波，可与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。在脑缺血再灌注时，机体的自由基产生和清除系统遭到破坏，导致大量自由基的存在，造成脑组织损伤和功能障碍。由于再灌注治疗窗十分短暂(仅1-3小时)，因此清除自由基应在再灌注前或者再灌注早期即开始。 自由基的清除主要靠自由基清除剂，包括酶性自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、Prion蛋白（PrPc）等;低分子自由基清除剂，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽等；其他如甘露醇、糖皮质激素等。 有研究表明，褪黑素（Melatonin MT）能够清除羟自由基、过氧亚氮阴离子、降低单线态氧毒性和自由基引起的脂质过氧化反应，是有效的自由基清除剂和间接抗氧化剂，具有较好的神经元保护作用[1-2]。Cesario等[3]通过体内外实验观察发现，褪黑素的减轻脑缺血再灌注损伤作用，还与其对胶质细胞的保护作用有关，且胶质细胞对治疗比神经元更敏感。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过阻止次黄嘌领转化为黄嘌呤，进而阻断自由基的产生。Allport等[4]的实验证明别嘌呤醇能够减少大鼠脑缺血再灌注模型的梗死面积和比率，对脑缺血和再灌注引起的脑损伤都具有保护作用。EGB761是银杏叶提取物的标准制剂，其主要活性物质是24%黄酮苷和6%萜烯内酯，具有较好的抗氧化作用。A. Ur′?kov等[5]的实验证明EGB761能够抑制脑缺血再灌注时的脂质过氧化反应，减轻自由基氧化作用对大鼠前脑的损害。 2．钙超载研究 脑缺血再灌注时，ATP供应不足、N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体过渡兴奋介导与其偶联的钙通道开放、细胞膜通透性增大以及Na- Ca2＋交换异常等因素导致细胞内游离钙（[Ca2＋]i）浓度升高。细胞内钙超载一方面使血管收缩，进一步加重脑缺血缺氧；另一方面引起细胞结构和功能的破坏，导致细胞死亡。[Ca2＋]i浓度升高既是脑损伤的后果，同时又是
脑缺血损伤的病理生理机制 柳挺，尹金鹏 （南阳医学高等专科学校基础医学部） 【摘要】 缺血性脑血管病是临床常见病、多发病，50以上的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。本文从缺血后脑内免疫反应、基因表达、血管活性因子等方面综述了缺血性脑血管病发生发展的病理生理机制，为临床防治缺血性脑血管病提供一定的理论依据。 【关键词】脑缺血；病理生理 高血压引起的脑小动脉硬化，高血脂引起的颈动脉和脑内动脉粥样硬化，高血糖引起的脑的微循环障碍，都可造成脑供血不足，导致脑缺血的发生与发展，使脑产生不同程度的病理损伤，使认知功能下降，痴呆产生。缺血性脑血管病一直是临床和基础研究的重要课题，多年来人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究，并提出了多种学说为解释脑缺血机制奠定了基础。 1.脑组织病理学改变 脑缺血组织病理学的改变包括皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和毛细血管床的改变等。NiJW等[1]报道，双侧颈总动脉永久性结扎(2-vessel occlusion，2VO)后1个月，除部分大鼠皮质和纹状体有一些小梗死灶外，皮质和海马并无大体结构和光镜下神经元脱失改变；4个月时，可见海马CAI区神经元变性，伴胶质细胞活化；7个月后，可观察到明显的神经元脱失和广泛的变性和皮质萎缩。有报道认为[2]，神经元的脱失与细胞凋亡有关，白质的变化包括小胶质细胞和星形细胞增生活化，少突胶质细胞减少和白质疏松等。Bennett SA 等[3]用 Western印迹法观察到，永久性结扎大鼠双侧颈总动脉，术后25周，皮质和海马AB物质沉积增加，且与淀粉样前体蛋白(APP)由神经元向胞外转移有关，说明在无其他致病因子存在时，慢性脑缺血本身即可引发APP 裂解成AB片段，导致细胞外淀粉样蛋白沉积，从而产生一些类似老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的病理改变。 2. 与脑内免疫反应的关系 刘之荣等[4]研究了2VO模型对脑内免疫细胞活动的影响，结果表明，2个月缺血区内，小胶质细胞被广泛活化，形态多异，白细胞和T细胞大量入侵缺血区脑实质。这些细胞的活动以皮层明显；海马和白质次之；在血管周围和梗死区显著；在缺血区半暗带，这些细胞高度集聚，说明这些细胞的活动与慢性脑灌注不足致脑损害高度相关。李露斯等 [5]观察，2VO术后1个月，皮层、海马和白质有白细胞和T细胞的浸润；2～4月，浸润的白细胞和T细胞减少，认为慢性脑灌注不足，引起免疫细胞的活动，从而促进认知功能障碍的发生发展。 3. 脑缺血后基因表达[6] 灌注梯度不仅决定半暗带，还决定脑缺血后基因表达的方式，即灌注水平不同。基因表达的方式也不一样。分析原位杂交放射自显影法检测到的基因表达、放射自显影法LCBF及组织梗死三者之间的关系显示，缺血的程度决定基因表达的时间、空间分布运用DNA微对列技术，筛查了缺血后数千基因的表达方式。MCAO 2h，再灌注3h后，有两大类基因表达：已知受缺血缺氧调节的基因和最近认为可能与缺血缺氧有关的基因缺血缺氧反应性基因中，有28种表达上调，6种下调，包括有即早期基因、热体克蛋白(heat shock proteins．HSP)、抗氧化酶、营养因子及介导RNA代谢、炎症、细胞信号的基因。新的缺氧缺血相关基因中，
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治 摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。目前。肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。 1.肝脏缺血再灌注损伤的机制 肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。另外，血小板、补体也有参与。活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。 2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基 研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。 3.肝脏缺血与细胞内钙超载
执业药师继续教育《脑缺血损伤及药物干预作用》 1、脑缺血病理损伤的病理机制是（单项选择） A.脑组织炎性损伤 B.细胞内钙超载 C.脑组织能量代谢障碍 D.离子平衡紊乱 ■E.以上均是 2、血管性痴呆药物有效性的评价指标是（单项选择） A.脑水肿减轻 B.肌张力增强 ■C.记忆能力增强 D.平衡能力增强 E.脑梗塞范围减少 3、白细胞介素IL-3:（单项选择） A.脑缺血后IL-8表达增加,在中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用。 ■B.在脑缺血中主要发挥神经保护作用 C.正常时脑内只少量表达IL-1β,缺血后表达明显增加,高浓度的L-1β参与了神经元损伤以及白细胞的粘附和浸润 D.缺血后脑内I-6表达明显增加,其作用是诱导缺血区B细胞、T 细胞分化,增强免疫反应,引起缺血性脑损伤 E.能有效地抑制T细胞、B细胞产生细胞因子,从而抑制免疫应答,发挥神经保护作用 4、血小板激活因子受体抑制剂是（单项选择）
A.组织型纤溶酶原激活剂 ■B.银杏苦内酯B C.肝素 D.阿斯匹林 E.水蛭素 5、血管性痴呆在欧洲和美国等国家是仅次于AD的第二位最常见的痴呆原因,患病率在0.9%和3.0%之间,约占痴呆的10%-50%。我国血管性痴呆的患病率约为1.1%-3.0%（单项选择） ■A.正确 B.错误 6、S100B蛋白:高浓度特异地存在于中枢神经系统的多种细胞中。急性缺血性脑血管病神经细胞出现水肿、变性和环死,脑脊液和血浆中S100B蛋白水平显著升高,成为缺血性脑损伤的一个重要标志物。（单项选择） ■A.正确 B.错误 7、脑缺血急性期,通过诱发和促进炎症、细胞毒性反应及多种凋亡途径加即损伤；后明则发挥保护性作用（单项选择） ■A.正确 B.错误 8、细胞凋亡相关的信号途径,如一些细胞因子、生长因子、肿瘤坏死因子（Bcl-x）,将存活或凋亡信号从胞外传递到胞内,再通过特定的信号途径,调控细胞凋亡进程。（单项选择） ■A.正确 B.错误
脑血管意外患者并发症的预防护理措施 发表时间：2009-06-05T16:13:03.000Z 来源：《中外健康文摘》2009年1月第1期供稿作者：付秀芝[导读] 本文就脑血管病患者并发症的预防措施作以下简单的介绍。 脑血管病是内科最常见的疾病，本病发病率呈逐年上升趋势，病情变化快，死亡率也比较高。为此，对本病的治疗和预防并发症都十分重要，本文就脑血管病患者并发症的预防措施作以下简单的介绍。 1 肺部并发症的预防措施 肺部并发症是脑血管患者死亡的重要原因之一。由于患者处于晕迷状态，多数患者咳嗽、吞咽反射减弱或消失，如气管内的分泌物和残留的呕吐物不及时吸出容易误吸，造成肺部感染和肺不张，同时也加重了原发病，因此，保持呼吸道通畅是重要的一环。预防的具体措施如下：①抢救期间注意输液速度，防止发生肺水肿；②加压输入脱水剂时严格执行无菌技术操作，防止污染液体；③注意勿使患者受凉感冒，特别是寒冷的季节；④给患者翻身时都要拍背以助排痰，如病情允许鼓励患者经常更换体位以利痰液引流和改善肺部血液循环；⑤对吞咽功能有障碍的患者，喂饭时要注意均匀，速度要慢，防止呛入气管内；⑥对呼吸道分泌物多且不能咳出者，应及时吸出痰液，未经气管切开的昏迷患者可经口腔和鼻腔吸痰，或有意识地用吸痰管刺激喉部，引起咳嗽反射再从口腔吸出；⑦做好口腔护理，用盐水棉球反复擦洗，剔除牙缝中的食物残渣；⑧保持室内卫生清洁，空气新鲜，湿温度适宜，积极创造良好的休养环境。 2 褥疮的预防治疗 保持皮肤血运正常的目的在于防止褥疮的发生。因发生褥疮不但影响患者的健康恢复，而且会导致败血症而死亡。预防褥疮的具体措施是：①预防褥疮的一个重要环节是防止身体某一部分长期受压，所以要定期翻身，卧位可采取仰卧位和左右侧卧位交替轮换，侧卧时上腿放在前，膝屈曲，下腿伸直两膝间垫以棉圈软垫等物；②反复向患者宣教积极预防褥疮的重要性，使其更好的配合我们的工作，患者入院后备置好小棉被2个供翻身用，对颅内高压及呼吸功能不全者翻身时，保持头部高位30度，轻翻动躯体，尽量少移动头部；③保持床铺清洁、干燥、平整无渣屑，大小便后要清理局部，如有尿液污染或汗水浸渍应随时翻身洗擦，更换中单和尿垫，保持皮肤干燥；④每天用热水擦背及骶尾部位的皮肤2次，条件允许可使用电褥子，夏天应注意通风；⑤严格床头交接班，共同检查瘫痪肢体及受压部位，一旦发现褥疮要分析原因，掌握住局部情况，分清其责任。 3 泌尿系感染的预防措施 昏迷瘫痪的患者因小便失禁，而长期留置尿管，故泌尿系感染机会较多。预防措施如下①男患者采取1次性尿壶和1次性阴茎套较导尿管法收集尿液简单易行，又避免了感染的发生。无1 例泌尿系感染；②女患者使用1次性便盆和1次性尿垫、尿布，制作不宜过大，小方块即可，勤更换，同时用温水擦洗会阴部及臀部，这样做虽然临床显得繁琐一些，但对防止尿路感染起了积极作用。 4 各关节畸形的预防措施 在治疗原发病的基础上，积极预防瘫痪肢体关节萎缩、变形的发生，要贯彻我们护理工作的始终。将肢体保持功能位，同时进行被动活动，机能训练的时间随病变的性质而定，一般缺血性患者应于3周后进行机能训练，缺血性患者无意识障碍第2天就可以进行机能训练，机能训练中要以被动活动为主。重度弛缓性偏瘫常伴有关节肿胀和疼痛，可先进行按摩和被动活动，首先以近关节开始，如手腕、足踝、肘、膝等在至远端关节，幅度由小到大，次数由少到多，以帮助恢复功能防止肌肉萎缩和关节畸形，对瘫痪侧的肢体要经常用温水浸泡，对促进瘫痪肢体的血液循环及调动机体抵抗力极为有效。
第十章缺血与再灌注损伤 复习提要 一、概念 缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)或称再灌注损伤，是指组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征。 二、发生原因 凡能引起血流重新恢复而导致组织损伤的因素都有可能成为再灌注损伤的发生原因。 三、影响因素 缺血时间 侧枝循环 对氧的需求程度 电解质浓度 四、发生机制 主要与以下三个方面的因素有关： (一)自由基生成增多 1． 1. 自由基的概念及分类 自由基(free radical, FR)：指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。 氧自由基 (oxygen free radical, OFR): 包括：超氧阴离子（O· 2 ）、羟自由 基(·OH)、单线态氧（1O 2）。O· 2 是其它氧自由基产生的基础。 一氧化氮（NO） 脂性自由基: 是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如烷自由基（L.）、烷氧自由基（LO.）、烷过氧自由基（LOO.）等。 2． 2. 缺血－再灌注损伤时自由基生成增多的机制 ①通过血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶途径产生自由基 ②激活的白细胞经NADPH氧化酶途径产生自由基 ③线粒体细胞色素氧化酶系统单电子还原生成氧自由基增多 ④体内清除自由基能力下降 3． 3. 正常机体清除自由基的机制: ①抗氧化酶类: 超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）等。
②抗氧化剂: 维生素E、维生素C、辅酶Q等。 4． 4. 自由基在缺血－再灌注损伤中的作用 ①多价不饱和脂肪酸的过氧化，损伤生物膜 ②蛋白质和DNA分子结构的变化 (二)钙超载 钙超载（calcium overload ）是指Ca2+在细胞内大量积聚。 5． 1. 细胞内Ca2+的稳态调节（homeostasis ） ①Ca2+进入胞液的途径 质膜钙通道:包括①电压依赖性Ca2+通道（VOC）②受体操纵性Ca2+ 通道（ROC）:又称配体门控钙离子通道(ligand gated calcium channel )。 胞内钙库释放通道：包括三磷酸肌醇（IP 3）操纵的钙通道(IP 3 受体通道)、 ryanodine敏感的钙通道。 ②Ca2+离开胞液的途径 Ca2+泵(又称Ca2+-Mg2+-ATP酶)的作用: Na+-Ca2+交换: Ca2+-H+交换: 6． 2. 缺血-再灌注损伤时钙超载的机制 ATP合成减少 pH反常 细胞膜通透性增加 试题 [A型题] 1.以下哪一条不是白细胞浸润引起组织损伤的机制： A.消耗大量ATP，加剧高能磷酸化合物的缺乏 B.机械嵌塞在微循环，引起无复流现象 C.增高毛细血管通透性引起组织水肿 D.释放溶酶体酶，消化组织细胞 E.通过“呼吸爆发”，产生大量氧自由基破坏组织 2.再灌注时组织内白细胞浸润增加的机制可能与以下哪一条无关：Ａ.组胺与激肽的作用 Ｂ.Ｃ3a与Ｃ5a的作用 C.LTB 4 作用 Ｄ.花生四烯酸代谢产物的作用 Ｅ.趋化性炎症介质的作用 3.心肌缺血／再灌注损伤时钙代谢障碍不表现为： A.胞浆钙超载 B.肌浆网摄钙能力下降 C.线粒体钙聚集 D.肌浆网钙聚集 E.线粒体中磷酸钙沉积