临床研究设计复习知识点梳理
一、临床研究设计：概要介绍及观察性研究
1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则，在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则？
（1）根据研究目的选择适宜的研究类型：
（2）代表性和可比性是确保不同类型研究结果可靠的核心原则【目的不同，要求不同】：
①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测
代表性：以调查样本分布推而广之了解总体的分布，数据代表范围越大越好
a.普查：代表性最强，但是由于成本过高和实施过程太难，因此很少使用；
b.随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式：
简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。
c.连续（全部）入选：例如医院连续入选3个月的患者，进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】
d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。
②关联分析——包括：病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验
可比性：除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致，使各组之间具有可比性
a.随机分组：当试验组和对照组来自同一总体时，可通过随机分组的方法，平衡混杂因素。
b.因素匹配：病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致，削弱对照总体自身的不均衡性，
目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰，提高两组之间的可比性进而提高研究效率。
c.数据统计方面可以标准化来调整，使不同组间更具有可比性。
（3）在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节：
实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的环节有：
a.入选具有科学性与否：影响代表性
b.随访是否及时和完整：影响代表性和可比性
c.终点事件收集是否完整：影响代表性和可比性
d.生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化：影响可比性
e.关键生物样本是否集中检测分析：影响可比性
2. 简述队列研究与病例对照研究的概念，举例说明它们分别有哪些优点（P103-4《流行病课本》）
（1）队列研究（Cohort Study）：由因及果，将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR，Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。
（2）病例对照研究（Case-control Study）由果及因，选择发病（病例组）和未发病且具有可比性（对照组）对象，回忆比较发病前的病因暴露情况，测量并比较病例组和对照组中各因素的暴露比例（OR，Odds Ratio），经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
3. 怎样判断一个因素是否是研究中潜在的混杂偏倚，请举课件以外的例子说明。
1）概念：混杂因素（confounding factor）是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组中分布不均衡，可以歪曲（缩小或夸大）研究因素与疾病之间真实联系的因素。
2）特点：①是所研究疾病的危险因素；②与所研究的因素有关；③不是研究关注的危险因素与结局之间因果链上的一环。
举例一：在吸烟与肺癌关系的病例对照研究中，年龄是混杂因素。肺癌的患病率随着年龄的增长而增高，年龄与肺癌的患病率有关；年龄越大吸烟率越高，吸烟率与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致吸烟与肺癌关系效应的错误估计。
举例二：在体力劳动强度与冠心病关系的队列研究中，年龄是混杂因素。冠心病死亡率随年龄的增长而增高，年龄与冠心病死亡有关；轻度体力劳动强度者的比例随年龄的增长而增高，体力劳动强度与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致体力劳动强度与冠心病死亡关系效应的错误估计。
二、研究设计：临床实验
简述什么是随机对照，及其对临床试验研究结果的影响。在研究设计、运行、结果分析阶段应注意哪些环节，以保证实现随机对照？
临床试验，尤其是RCT，强调将研究人群随机分为试验组和对照组，将干预施加给实验人群后，随访并观察比较各组人群的结局，以判断干预效果。
【随机】：是临床试验的四大原则之一，包含以下三点：①随机提供一个时间点，从此各组分开；②受试者分到各组的机会相等（等概率性）；③无法预知分组情况。随机是评价干预措施作用的唯一科学可靠的方法。
【对照】：临床试验研究对象复杂，存在较多混杂和干扰，通过将一部分研究对象设为对照组，去除非研究因素的干扰。对照组与试验组在非处理因素上需均衡一致。
遵循随机对照原则是①确保研究组和对照度具有真正可比性的唯一方法；②控制偏倚；③双盲设计的必要条件。随机分组是评价干预措施作用的唯一科学可靠方法，确保研究结果的客观真实可靠。
1.设计阶段：科学设计临床试验。研究设计尽量简明易行的疗法，避免过于复杂；纳入足够&适当的样本量（保证统计学把握度）；按照随机原则将研究对象分为试验组和对照组，保证组间均衡可比（设立严格对照，随机将研究对象分配至试验组和对照组）；
2.运行阶段：(1) 提高治疗的顺应性，采取措施降低受试者退出、失访和不依从。（2）避免失访：加强随访管理，改善与受试者的沟通；随机前通过筛查，如服用活性药物排除不耐受和/或不依从者；随访过程中注意与受试者沟通并及时更新其联络方式。（3）收集完整的终点事件；（4）保持盲性：避免中途揭盲；(5)保证获得足够的样本量（统计学把握度）：疗法简明易行，易于推广，评价指标简单、重要，入选标准简单明了，研究表格简单，收集数据精简；
3.结果分析：按照意向治疗分析（Intention-to-treat , ITT），即根据随机分组，将全部受试者纳入分析，不考虑随机分组之后研究对象实际接受何种治疗以及是否符合入选条件，不排除退出研究者和失访者；强调整体结果，避免过多的亚组分析。
三、临床研究项目运行管理——临床研究运行管理的八大要素（简述）
1. 伦理的合规性和前瞻性
确保研究符合科学性和伦理原则是高质量临床研究的前提，在首次研究批准、研究进展呈报、研究结束报告三个阶段都要进行伦理申报，伦理审查的8项内容包括：试验方案的设计与实施、试验风险与收益、受试者招募、知情同意书告知内容、知情同意过程、受试者的医疗和保护、隐私和保密、涉及弱势群体的试验。
2. 入选的科学性、合格性及进度管理
（1）研究对象入选的管理：确保符合方案规定的入选标准，确保入选的科学性。
（2）入选进度管理：入选进度及时追踪，受试者招募采取有效的措施。
3. 随访的及时性和完整性（随访率＞90%）
随访质量追踪，必须尽量避免受试者退出研究，加强随访管理，改善与受试者的沟通。
4. 终点事件收集的完整性，终点事件过程的可溯源性
（1）意义重大：误报、漏报后果严重，临床试验会危及生命、观察性研究会影响公共卫生重大决策；（2）终点事件的管理内容：事件采集、事件初审、文件收集、事件审定、数据分析五大主要环节；（3）目标：收集完整的终点事件，且收集过程符合规范，具有可溯源性。
5. 安全性与治疗的依从性
临床试验首先要保证受试者的安全性，及用药依从性管理，数据的分析采用意向治疗原则，若受试者依从性差将影响研究结果。
6. 生物样本采集、处置、运输和存储的标准化
操作演示培训是确保样本处理正确的关键。应统一规范样本处理时间、温度条件、离心力设置、核对ID编码一致性以及正确分装。
7. 关键生物样本的集中检测分析
8. 研究数据和文件妥善保存
对整个研究实施细节的客观、即刻记录，按要求保存研究结束后5—15年，作为研究结束后稽查的全部依据。（1）所有研究操作应有书面规范，研究过程中伦理法规相关文件应及时呈报，原始记录及时、完整归档。（2）确保存档安全（防火、防水、研究标识清楚），及时备份，版本齐全，分类清楚，命名规范，便于查找。
四、临床研究常用统计分析方法
什么是临床研究分析中的多重比较问题，应如何避免？
1. 多重比较有以下三种：
（1）多个观察指标的多次重复检验——对临床研究中的多个观察指标中的每个指标都进行试验组和对照组有无差别的假设检验，包括两种情况：多个终点和亚组分析；临床试验中常见对多个指标多次重复检验，如反应疗效的指标有生存率、病死率、多项免疫学指标等共8项指标。检验水准为0.05，对各指标组间差别的假设检验重复进行8次，会增加假阳性概率。
（2）对同一指标多次重复测量；
（3）多组间比较，方差分析和卡方检验中只要一对差异具有统计学意义，则总结果显示有统计学差异。
2. 避免方法
（1）保留最主要的假设：对主要终点进行分析，如将死亡作为主要终点；应该总体分析，不能将某个部分有意义就推广到总体；具体比较对象，明确分析结果所对应的对象。
（2）调整置信水平：如果主要观察指标有k个，需调整置信水平为0.05/k(保证多个比较的I类错误概率的总和不超过0.05)。方差分析和卡方检验中的总体有差异时需要进行两两比较，调整检验水准。
（3）研究方案注册：避免统计分析时认为修改方案，出现事后人为修改结局指标或方案，出现多重比较的现象。
五、如何撰写高水平论著——谈谈引言部分的写作要点。
文章的引言部分，是向编辑、审稿人、读者等推销文章的关键；应该具有创新性、科学性、实用性和可推广性，突出本研究的重点和意义；是除摘要之外决定文章命运的另一个关键。
引言的书写要注意逻辑的梳理，写好段首句和段尾句，简短紧凑350—450字；可以直奔主题，引言第一句话即揭示文章主题，也可以采用“漏斗结构”，从研究背景写起，逐渐逐层引出主题。
引言写作应包括以下3个要点：
1. 研究的重要意义：为什么重要，如相关领域疾病负担（发病率、患病率、危害程度、花费等）
2. 研究的空白领域：该研究相关领域已知什么，还存在哪些差距和空白。
3. 研究目的：提出科学问题或假设，表明研究目的和研究要解决的问题，回应研究的重要性。
六、ISO质量管理理念及体系建设
核心内容是什么？如何理解这几个要素？请以日常生活中的某一活动举例说明如何应用。
（1）ISO质量管理体系的四大核心内容：PDCA，计划（Plan）、实施（Do）、检查（Check）和改进（Action）
P（制定工作计划）：①计划内容：明确相关要求、资源的准备（人、财、物）、操作方法（SOP/流程图/记录表等）、目标及时间表【乌龟图】；②制定任务列表：要求条目清晰、具有时限性，任务明确、分工到人，可行性高，可衡量，如有需要可分级。③文件具有重要意义：单人操作时避免凭记忆产生的疏漏，保证重复操作的一致性有助于检查、改进，多人参与时有助于培训，有助于统一操作。
D（实施的关键点）：实施应按照计划的时间节点执行，严格遵守标准操作规程（SOP），由有资质的人员操作；操作过程中保留全程工作记录，是后面检查和改进两个环节的基础和依据。
C（检查实施过程）：①目的和依据：检查目的是保证今后的实施，依据是实施过程中的全程工作记录；②形式：自我检查、日常质量抽检和质量数据收集（KPI）、定期全面检查和第三方审查，如：认证机构、主管部门、合作伙伴；
③检查发现问题的处置：采取措施，遏制直接影响；全面清查周围同类情况、避免再发生；分析问题根源、制定预防措施；
A（改进）：持续改进是PDCA的根本，分为两个层面：①个人层面：过程中总结经验，形成经验库或者信息库，优化工作流程，更新流程图、SOP等；②体系层面：优化管理途径、优化资源配置（人、财、物等）、相关人员再培训。
（2）举例：
P：泡茶的目的是什么？谁来泡？需要哪些工具和材料？有哪几个步骤？对环境是否有要求？怎么监测做得好不好？
D：按照计划将工具、材料、操作方法等准备就绪；按照操作方法来泡茶。
C：检查结果是否符合要求？
A：根据检查结果总结经验和不足。
考试用：【如何组织一次家庭野餐活动？】
P（计划）：①明确目的：明确本次家庭野餐的目的是什么（庆祝节日、生日、周末消遣等）；规模有多大；谁来组织（和参加）本次野餐；②资源准备：需要准备哪些食物、工具和生活用品？大概花销预算，是否可承受？野餐前一天以及当天的行程安排？聚餐地点的选择及当天的环境要求？③制定分工表：明确协助组织野餐人员，明确任务，责任到人（通知家人，采购食材，准备烧烤器具，等等。）
D（实施）：按照计划将食物、工具和生活用品等准备就绪；按照既定的时间行程安排表进行当日活动，如有特殊情况可以适当调整，灵活机动。
C（检查实施过程）：组织者自我检查实施过程中是否存在安全隐患、人员不满意等问题，同时应主动询问参与本次野餐的人员是否满意，以及发现有什么问题需要解决；检查发现问题时，应积极采取措施，避免再发生；
A（改进）：根据检查结果总结经验和不足，优化今后野餐或相关家庭聚会计划和活动流程，优化人、物、财等分配。
临床研究常用统计方法概述 金雪娟周俊时智英葛均波 (复旦大学附属中山医院，上海市心血管病研究所，上海200032) 经过周密设计和科学实施的临床研究还需要规范的数据管理和统计分析，才能得到可靠的结论。随着计算机技术和统计分析软件发展，近年来，统计理论和方法发展非常迅速。临床医师日常繁忙的工作使得他们很少有时间系统学习医学统计理论，及时了解一些实用、有效的新方法。在此，我们介绍目前临床研究最常用的一些统计分析方法，以实用、易懂为原则，重点综述各种方法的适用条件。 1 几个基本概念和统计量 1.1 数据的类型 数据(Data)是统计分析的基础。统计分析方法的选择取决于不同的数据类型。最常见的数据类型有两种，分类数据(Categorical Data)或称定性数据(Qualitative Data)和定量数据(Qulantitative Data) 或称计量数据(Numerical Data)。 分类数据类型：分类数据的分层大于2时，又称为多分类数据(Polytomous Data)。分类数据类型有无序(Nominal Categorial)和有序(Ordinal Categorieal)。无序数据如性别(男、女)、血型(A、B、O、AB 型)等。有序数据如肿瘤的分级(I级、II级、III级)、疼痛的程度(轻、中、重)等，以及在临床研究设计中，经常看到的“非常好、好、一般、差”这样的数据类型。不同类型的分类数据在统计分析方法上也不同，并不是大家所熟悉的x2检验所能全部涵盖的。 定量数据类型：包括连续性数据(Continuous Data)，如身高、体重以及不连续性数据(Discrete Data)，如妇女的产次，疾病的复发次数等。 1.2 常用的描述性统计量 最常用的描述集中趋势的统计量为算术均数(Arithmetic Mean)，但其值易受极端值影响。可以采用 中位数(Median)、修整均数（Trimmed Mean，去除最大和最小值后的算术均数）或Winsorized均数（Winsorized Mean，极端值用最接近的非极端值替代后的算术均数）来代替。对于数值呈几何分布的资料，则可采用几何均数(Geometric Mean)。 临床研究论文中常采用均数±标准差或均数±标准误来表示定量数据的分布特征。标准差(Standard Deviation)为方差(Variance)的平方根，表示个体数值与样本均数间的离散程度；标准误(Standard Error)为均数的标准差，表示样本统计量与总体参数间的离散程度，标准误越小，总体均数的95%可信区间(confident interval，CI)越窄，也就是说样本均数对总体均数的代表性越好。虽然不同的统计学家对论文中应该引用哪种表达方式有争议，但两种方式均用于描述正态分布的计量数据。在医学论文中，采用标准差或标准误应该说明。对于非对称数据只用均数±标准差或标准误表达是不恰当的，可以采用中位数结合四分位数间距(Inter-quartile Range)表示。 1.3 显著性水平(a)和P值
?继续教育?［临床研究方法学（五）］治疗学研究的设计与分析方法 杨岫岩杜苑苑 治疗疾病是临床医生的天职，治疗学的研究是临床研究最重要的内容之一。各种临床决策，最终多是以治疗决策为目的。临床治疗逐渐由经验医学向循证医学过渡的今天，我们不但要寻求新的治疗方法，还需要将不一定可靠的经验，通过科学的研究，去伪存真，使其成为可供循证的临床证据［!］。经验可以成为临床研究假说的依据，需要通过随机临床试验，验证假说，才能成为循证医学的依据。 !新的治疗方法的产生 虽然治疗学的研究强调采用随机临床试验，验证治疗学的假说。但是绝大多数新的治疗方法，都有一个成熟的过程。在初期多是以描述性研究，即个案报道和病例组分析（单组病例的治疗分析，在临床流行病学策略中属于描述性研究，而不属于实验性研究）的形式发表论文。实验性研究（随机临床试验）需要以描述性研究或分析性研究为基础。例如，在环磷酰胺冲击治疗狼疮肾炎的随机临床试验报告之前，国际上已有数百篇的病例报告和病例组分析；!""多篇甲氨蝶呤治疗红斑狼疮有效的描述性研究论文发表后，才开始出现这方面的随机临床试验。 一个治疗观点，如果经验上比较成熟，或理论上比较支持，可以形成该治疗有效的假说，而且研究费用也较低，就可以在对少数病例进行预试验后，开始着手进行随机临床试验。例如“尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗成人#$%&&病”的随机临床试验［’］，虽然在此之前国际上还没有同样内容的描述性或实验性的临床研究报告，但是甲氨蝶呤治疗成人#$%&&病的描述性研究报告已经不少，从文献报道和经验也己知道尼美舒利比扑热息痛和传统非甾体抗炎药具有更强和更长效的退热作用，国际上尼美舒利不但用于关节炎，更多是用于肺部炎症，耳鼻喉科炎症，妇科炎症等。成人#$%&&病是一种非感染非肿瘤性炎症性发热，有充分的理论支持尼美舒利对其有效，因此，可以开始随机临床试验。 但是如果一个新的治疗观点，研究费用较高，或是理论上不够成熟，则需要从描述性的研究报告开始。例如“霉酚酸酯治疗环磷酰胺性腺抑制的狼疮肾炎”是一个描述性的研究，通过随访一组环磷酰胺导致性腺抑制的狼疮肾炎，改用霉酚酸酯治疗后，观察其月经的恢复和狼疮肾炎疾病活动度的控制结果。霉酚酸酯是一个昂贵的药物，在研究之前，这个药对性腺有无抑制还不清楚，改用霉酚酸酯治疗后，已经停止的月经有无恢复的可能，也不清楚，只是有报道它对狼 作者单位：(!"")"广州，中山大学附属第一医院风湿免疫内科 疮肾炎有效。如果没有描述性的研究作为基础，贸然进行随机临床试验，很可能会劳民伤财。 如果描述性研究提示有效，还需要进一步经随机临床试验证实，才能成为循证医学的有力证据。因此这类研究的结论，不是证实该治疗有效，而是提出该治疗有效的假说。这一句话之差，可以反映研究者对科学的严谨性，这是作者写论文时需要加以注意的［*］。 期刊确定一篇治疗学的描述性研究的取舍时，主要在于新颖性，而不是强求其“设立对照组”。例如，美国+,-的期刊《+.$/.%$%01-/2345$%04》在二十世纪八九十年代，刊载了多篇甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的描述性研究，均缺乏对照组，因为在此之前，全球均未见同样内容的随机临床试验。但是如果在多篇随机临床试验的研究出来后，你还写这个内容的描述性研究论文，肯定要被退稿。 ’随机临床试验 在临床流行病学的研究策略中，我国风湿科医生大概对随机临床试验比较有认识，因为各种抗风湿药上市前的临床验证需要采用随机临床试验。但是药物验证只是对某一个药物进行短时间的观察，不能够代表临床治疗学的研究。 ’6!随机临床试验的优缺点 随机临床试验是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组，治疗组给予干预，对照组不给干预或给予传统的治疗，观察干预因素对结局的影响。由于随机分组，使之能有效地避免混杂因素的影响。如果加双盲，去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚，其因果关系则更有说服力。所以随机临床试验备受循证医学的青睐，因为它可以为临床循证提供强有力的决策依据。但它需要耗费较大的人力、物力、财力，而且有些研究课题由于伦理学等原因无法实施。 当然，并非所有随机临床试验均需要双盲。有些试验是无法做到双盲的，如某病采用新的非手术疗法，以传统的手术治疗为对照，就不可能双盲；对于结局（73$8742）的评价具有客观标准者，不一定需要双盲；但如果结局的评价受主观因素的影响，则必须采用双盲，如研究某种免疫抑制剂治疗系统性红斑狼疮，要判断该药是否具有激素助减作用，如果研究者知道哪一组病人使用该免疫抑制剂，可能会影响其减激素的速度，这种情况不得不采用双盲。 ’6’随机临床试验的统计学方法 ’6’6!!检验或!’检验的局限性：虽然!检验和!’检验常用于药物的临床验证，但在临床治疗学研究中，这远远不够。 !检验和!’检验只能在某一个点上进行比较，不能进行动 ? 9 9 * ? 中华风湿病学杂志’""’年!"月第:卷第(期,/%;<-/2345$7&，=8$7>2.’""’，?7&:，@7A(万方数据
临床试验中的统计学若干问题 ——《小胖说统计》系列日志节选（一）
前言 “统计学基本上是寄生的。靠研究其他领域内的工作而生存。这不是对统计学的轻视，这是因为对很多寄主来说，如果没有寄生虫就会死。对有的动物来说，如果没有寄生虫就不能消化它们的食物。因此，人类奋斗的很多领域，如果没有统计学，虽然不会死亡，但一定会变得很弱” －L.J.Savage “统计思维总有一天会像读与写一样成为一个有效率公民的必备能力。” －H.G.Wells 统计学研究的是来自各领域的数据，由解决其他领域内的问题而存在并发展。这一点对临床试验生物统计学也不例外，临床试验的大力发展催生并发展了统计在制药行业的应用。对于每个从事临床试验工作的人来说，我们并不都需要你通晓每种统计方法的由来，我们需要的是你用一种统计的思维方式来看待和判断临床试验中的问题。 基于此小胖结合自己在临床试验生物统计方面微不足道的经历，于2008年6月推出了自己的日志系列《小胖说统计》，初衷在于在不侧重复杂的统计理论和计算的基础上，通过一些浅显易懂的语言，简单介绍一下临床试验中一些生物统计的基本知识，并希望能成为和广大临床试验同行进行交流的平台。 承蒙广大网友的抬爱，《小胖说统计》推出后受到了大家的认可，至今已发表约180篇博文。为了方便大家的阅读，应广大网友的要求，特对《小胖说统计》中的主要内容加以节选，所有内容均属个人观点，仅供参考，欢迎大家批评指正。 《小胖说统计》系列日志将会继续进行持续更新，详细内容可参见以下链接： https://www.doczj.com/doc/5a9076793.html,/2113 https://www.doczj.com/doc/5a9076793.html,/ucenterhome/5612 在此对长期关注和支持《小胖说统计》系列日志的公卫论坛和药物临床试验论坛的广大坛友表示感谢。
临床研究设计复习知识点梳理 一、临床研究设计：概要介绍及观察性研究 1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则，在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则？ （1）根据研究目的选择适宜的研究类型： ①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测 代表性：以调查样本分布推而广之了解总体的分布，数据代表范围越大越好 a.普查：代表性最强，但是由于成本过高和实施过程太难，因此很少使用； b.随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式： 简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。 c.连续（全部）入选：例如医院连续入选3个月的患者，进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】 d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。 ②关联分析——包括：病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验 可比性：除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致，使各组之间具有可比性 a.随机分组：当试验组和对照组来自同一总体时，可通过随机分组的方法，平衡混杂因素。 b.因素匹配：病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致，削弱对照总体自身的不均衡 性，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰，提高两组之间的可比性进而提高研究效率。 c.数据统计方面可以标准化来调整，使不同组间更具有可比性。 （3）在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节： 实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的环节有： a.入选具有科学性与否：影响代表性 b.随访是否及时和完整：影响代表性和可比性 c.终点事件收集是否完整：影响代表性和可比性 d.生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化：影响可比性 e.关键生物样本是否集中检测分析：影响可比性 2. 简述队列研究与病例对照研究的概念，举例说明它们分别有哪些优点（P103-4《流行病课本》） （1）队列研究（Cohort Study）：由因及果，将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR，Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。
ICH E9临床试验的统计学指导原则解析 ICH E9 Statistical principles for clinical trials （临床试验的统计学指导原则）可谓生物统计师的bible，目的在于协调欧洲、日本和美国在进行药品上市申请的临床试验时所应用的统计学方法的指导原则。虽说中国是协调三方之外的国家，SFDA还为此另外制定了自己的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，但其内容基本还是照抄翻译了ICH E9的内容。 首先，我们先看一下ICH E9的内容概况： 1．引言 2．整个临床试验的基本考虑 3．试验设计中的基本考虑 4．试验进行中的基本考虑 5．数据分析 6．安全性与耐受性评价 7．研究报告 临床研发计划中的统计思维 众所周知，药物临床研究的主要目标就是以最小的成本和最快的时间，科学地评估有希望进入市场的药物的风险－效益。万事计划为先，为了保证药物研发的成功，制定一个临床研发计划（clinical development plan）是十分必要的。 那什么是临床研发计划包括哪些内容呢？ 通常地，临床研发计划包括研发依据、试验的一些基本情况、时间表、预算以及所需的人力物力财力资源等。 在大多数公司，在开展一项临床试验前，可能不会有一项正规的成文的临床研发计划，但总会考虑到上述这些内容。 尽管临床研发计划的确定主要基于医学和科学的正确合理，但其他方面比如生物统计、注册、市场甚至管理层的影响也同等重要。 在这里我们重点讨论一下，统计在临床研发中的作用。首先，管理者在做临床研发计划时希望从生物统计师这里获得一些有助于他们决策的有用的信息。他们需要在市场销售、医学、注册等各方面追求一个平衡。他们需要明确知道药物研发的风险收益。 Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验） 对整个临床试验的角度考虑，我们通常可以把临床试验分为Confirmatory Trial（验证性试验）和Exploratory Trial （探索性试验）两种类型。 什么是验证性试验呢？简单地讲，验证性试验就是检验假设（hypothesis-testing）的试验，是一种事先提出假设，并对其进行检验的有对照组的试验。可以提供疗效和安全性方面的确定的证据。我们进行的验证性试验包括所有的III期试验、大多数IV期试验以及一些晚期的II期试验。当然对于验证性试验，我们接触最多的便是III期注册试验。其中验证性试验最核心的部分就是假设（Hypothesis），而对于它必须做到： 1．假设必须直接根据试验的主要目的确定 2．假设必须在试验前事先确定 3．假设必须在试验完成后进行检验 与之对应的探索性试验，对数据作一些探索分析，可能会做一些假设检验，但这些假设不需要是事先确定的，而是根据数据的特点而定的，因此不能作为证实疗效的正式依据。虽然说
文献：Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia 来自杂志：《The new england journal of medicine》 1. 研究背景及研究目的 研究背景原文： Prevention of fractures with bisphosphonates has been shown most clearly in patients with osteoporosis, which is defined either by a bone-density T score of less than?2.5or by the presence of prevalent vertebral fractures; whether bisphosphonates are efficacious in patients with osteopenia alone is uncertain. However, treating only patients who have osteoporosis has only a limited capacity to decrease total numbers of fractures, since fractures tend to occur in the much larger group of women whose bone mineral density is in the osteopenic range.2If interventions are to achieve a substantial decrease in the total numbers of fractures, therapies shown to be effective in women with osteopenia are needed. Zoledronate (also known as zoledronic acid) has characteristics that make it attractive for use in women who have osteopenia. It is administered by intravenous injection at intervals of1year or longer, it is preferred over oral bisphosphonates by a majority of patients,7and it has had a satisfactory safety profile.8,9The current trial assesses the effects of zoledronate on fracture in postmenopausal women with hip bone mineral density that is characterized as osteopenia. 研究背景简洁清晰介绍了双膦酸盐预防骨质疏松性骨折的效果明显，但在骨质减少的患者中，双膦酸盐是否有效尚不确定。另外治疗骨质疏松减少骨折总数的能力有限，因为骨折发生在骨质减少范围内的更多妇女群体中，这部分群体的T值小于-2.5，但往往含有其他的骨折风险因素。现有的研究尚不能充分证明双膦酸盐能够减少骨质疏松骨折发生率。 2. 设计方案：是否恰当？ 设计方案原文： We conducted a6-year, double-blind trial involving2000women with osteopenia (defined by a T score of?1.0to?2.5at either the total hip or the femoral neck on either side) who were65years of age or older. Participants were randomly assigned to receive four infusions of either zoledronate at a dose of5mg (zoledronate group) or normal saline (placebo group) at18-month intervals. A dietary calcium intake of1g per day was advised, but calcium supplements were not provided. Participants who were not already taking vitamin D supplements received cholecalciferol before the
小胖说统计之一：认识α,β 要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识α,β开始，就是这两个不起眼的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。α和β的定义是比较拗口的，特别是对于那些没学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还得在这里重复一下α和β的科学定义：α又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际上成立的H0，β又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应β的还有一个概念叫power，国内翻译为把握度，它等于1－β，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是α；另一种错误就是你的药的确优于人家的药，却说成两 种药没啥区别，这就是β。那1－β呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心α啊，那又谁应该最关心β啊？ 最关心α的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不希 望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的α了，一般情况下，α被限定为0.05。 最关心β的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药优 于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希望降低这种错误发生的概率，也就 是降低β了。换言之，他希望提高把握度（1－β），使自己的药能有更高的概率作出来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。。。一般情况下，β应小于0.2，甚至0.1，对应的把握度为80％或90％。 当然药厂降低β，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味着 同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。。。 今天就到这里吧，休息，休息。。。
临床研究方法总结 1.case-cohort study 和nested case control study 其本质都 是队列研究内结合病例对照研究=队列研究。 病例-队列研究（case-cohort study） 病例-队列研究（case-cohort study）又称病例参比式研究（case-base reference study），也是一种队列研究与病例对照研究结合的设计形式。队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。 在流行病学研究中常常会遇到这样的情况:在一个大样本队列中,随访一段时间后只能得到少量病人,其他大多数对象只能得到截尾(censored)观察结果,这时如果要获得所有对象的协变量资料作统计分析,则需花费大量的资源。为 此,Prentice RL在1986年提出了一种新的设计方法--病例队列研究(case-cohort study),该设计仅收集全部研究对象(全队列)中的一个随机样本(子队列, subcohort)和所有发病者(不论是否在子队列内)的协变量资料进行分析,因此极具研究效率.该方法吸取了病例对照研究与队列研究的许多优点,目前被广 泛应用于医学研究中. 巢式病例对照研究(nested case control study,NCCS)
巢式病例对照研究(nested case control study,NCCS)又被 译做嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究(case control study within a cohort)，是在全队列内套用病例对照设计。这一设计方案于1973年由美国流行病学家Mantel最早提出，称其为综合性病例对照研究(synthetic case control study)，1982年正式提出巢式病例对照研究(nested case-control study)，这是将队列研究与病例对照研究相结合的一种研究方法。 它在国际流行病学协会出版的《流行病学词典》(John https://www.doczj.com/doc/5a9076793.html,st主编，1988)中的定义为：NCCS是这样一种病例对照 研究，它的病例和对照人群都从一个全队列(即通常所说的队列研究)中选取。因为病例和对照的某些资料已经存在，一些潜在混杂因素的影响就能被减少或避免。如病例和对照的暴露资料等均在疾病或死亡未发生前获得，故不存在暴露与疾病的时间顺序问题，观察偏倚也能得到很好地控制。 1.概念： 是在队列内套用病例对照研究的一种设计，其研究对象是在队列研究的基础上确定的，以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配一个或多个对照，组成对照组。但是其研究方法和分析方法仍与病例对照研究相同（主要是配比病例对照研究）。此种研究
临床试验中常用统计分析方法 ---统计分析的质量是与临床试验的设计、实施和数据管理密切相关的。就统计分析本身而言，其指导思想是使偏差最小和避免I类错误的增大。 定性资料的统计分析方法 统计学试验设计：包括确定样本量的大小、试验设计方法（盲法/开放）（具体见有关章节） 1. 定性资料的概念： ---统计资料中按品质和属性分组计数所得的资料，由定性变量和频数两部分组成。定性变量可分为名义变量(如治疗方法分甲、乙、丙等)和有序变量(如疗效结果分治愈、显效、有效、无效)。 ---新药临床研究中，定性资料常用的统计检验方法有卡方检验、校正的卡方检验、Fisher精确检验及Ridit检验、秩和检验。 2. 定性资料的统计描述计算率、比等指标，如试验组和对照组的有效率，并可用各种统计图来表示。 3. x2检验 ---治疗前年龄、性别、病程、病情等一般情况组间均衡性比较，治疗后计数资料的改善情况比较均为双向无序R×C 表资料，用x2检验。当表中理论频数小于5的格子数超过
全部格子数的1／5时，应用Fisher精确检验。 ---如果为2×2表资料，当总样本含量n≥40，且理论频数T均大于5时，用x2检验；当总样本含量n≥40，单有理论频数满足1≤T＜5时，用校正的x2检验；当总样本含量n ＜40或有理论频数＜l时，用Fisher精确检验。 ---目前，各种计算机统计软件的应用(如SAS)使统计学分析中复杂得运算过程简单化，有条件将双向无序R×C表资料均进行Fisher精确检验。 4. 秩和检验 ---进行组间疗效比较或对量化的症状、体征的改善进行组间比较以及考察疗效与年龄、性别等相关性分析时，这些资料属于单向有序R×C表资料，应采用与"有序性"有联系的秩和检验或Ridit检验。 ---秩和检验的优势在于它不仅可判断各组间是否有显著性差异，而且可说明对比各组的效果优劣和强弱是x2检验无法做到的。 ---对于单向有序R×C表资料，Ridit检验和秩和检验的意义完全相同，根据试验者的习惯及熟练程度选一种即可。 5. 定性资料统计分析注意事项 (1) 不可用x2检验分析一切列联表资料，要根据列联表中定性变量的性质决定统计分析方法。 (2) x2检验中资料要满足公式的要求，不可盲目套用。
DME（中西医科研方法学）练习题 选择题 1、在下列研究设计方法中，按临床科研设计论证强度排列，一般认为最强的是：C A、前瞻性队列研究 B、病例对照研究 C、随机对照研究 D、横断面调查 考点：论证强度：I型（随机对照研究）> II型 > III型 > IV型 2018年考题：论证强度最弱的是：IV型（历史对照研究） 2、混杂性偏倚控制的方法，下面错误的是：C A、限制 B、配比 C、增大样本量 D、分层 3、研究设计中要估计样本量，主要是因为：B A、样本量过小容易犯第二类错误 B、样本量过小容易犯第一类错误 C、样本量过大会影响结果的准确性 D、样本越大，可行性越差 4、研究对象分组方法设计最重要的指导思想是：A A、两组研究前的基线状况一致 B、两组研究条件要一致 C、两组分组方法要一致 D、两组研究对象年龄、性别要一致 5、分层分析可控制 C A、选择偏倚 B、信息偏倚 C、混杂偏倚 D、信息偏倚和混杂偏倚 5、用住院病人作研究对象容易发生：A A、选择偏倚 B、信息偏倚 C、混杂偏倚 D、选择偏倚和混杂偏倚 考点：入院率偏倚属于选择偏倚 6、队列研究中最容易发生的偏倚是（B） A.混杂偏倚 B.诊断怀疑偏倚 C.失访偏倚 D.报告偏倚 E.回忆偏倚 诊断怀疑偏倚：指研究者事先知道研究对象的某些情况，以一种主观偏见或愿望在诊断过程中去探索某种结果，使研究结果出现偏倚。常发生在前瞻性队列研究。 7、在队列研究中,估计某因素与某疾病关联强度的指标是 B A.OR B.RR
C.总人群中该病的发病率 D.暴露人群中该病的发病率 E.总人群中可疑危险因素的暴露率 2018年考点：RR的计算 13、灵敏度是指（E） A.试验检出阴性的人数占有病者总数的比例 B.试验检出阳性的人数占无病者总数的比例 C.筛检阳性者中真正成为病人的可能性 D.试验检出阴性的人数占无病者总数的比例 E.试验检出阳性的人数占有病者总数的比例 考点：区别灵敏度和特异度的概念；（1）敏感度：指确有该病的患者中诊断性试验结果为阳性的人数比例a/（a+c），即指该方法能检出所有确实患病实验对象的能力。（2）特异度：指确无该病的受试者中试验结果为阴性的比例d/b+d，即指该方法能正确识别全部未患病受试者的能力。敏感度和特异度是一对比较综合的反映一个诊断试验准确性的指标，它们是固定不移的。 14、对诊断试验进行评价时，被评价的研究对象应该由这些人组成：A A、确诊的病人和确诊的非病人 B、确诊的病人和健康者 C、源人群中的一个随机样本 D、疾病人群中的一个随机样本 15、医学科研的核心内容比较全面的阐述是：B A、新的研究方法的建立 B、科研的设计、测量、评价 C、疾病数据的收集和影响因素的测量 D、疾病危险因素的测量 16、在下列科研方法类型，不属于观察性研究的是：A A、随机交叉试验 B、病例对照研究 C、病例分析 D、横断面调查 17、队列研究比较的是：C A、不同组人群发病人数的差别 B、不同组人群患病人数的差别 C、不同组人群发病率的差别 D、不同组人群患病率的差别 18、关于随机对照试验的叙述，下列哪项说法是错误的：C A、研究所需费用较大，难度较高 B、存在伦理问题，不是所有研究都能用它加以证实
临床研究概述：着陆点 章节内容 临床研究的分类 研究可以做什么，什么不能做 结局的测量 结论 今天的临床医生处境尴尬。对时间需求的日益增加使他们没有机会与文献的发表同步前进，并批判性阅读。几项研究表明，当前诊疗的知识与从医学院毕业后的时间成反比[1,2]。在很多司法体系中，参加特定数量的医学继续教育课程是保持执业执照的强制性要求。然而，这些课程对促进患者医疗是失败的[3,4] ，从而强调了通过阅读自我学习的重要性。但是，许多执业医师称他们没有能力批判性的阅读文献[5]。科学无知是医学教育主要的问题[6]。 我们针对忙碌的医师和活跃的研究人员撰写了这一系列关于研究方法的短篇，这种需要在临床医师中是突出的，由此会产生更有批判性和思考全面的研究者和更好的执业医师。在这整本书中，医师和研究者的需要是相同的，这种重叠的需要在随机对照试验的讨论中最为明显。对准确评价随机研究的读者来说，他们应该理解从方法学研究中得到的实施试验的相关指南，希望我们的文章与临床医师讨论中所提及的问题能帮助从事随机对照试验的研究者做的更好。 我们用8章来写随机对照试验。这种不对称的安排是有意识的；随机对照试验是临床研究的金标准。“柳叶刀”发表了大量的随机对照试验。随机对照试验能帮助消除偏倚，研究能够识别试验减少偏倚的重要方法学元素[7,8]。最后，因为研究的重要性，临床医师更可能根据这些结果而不是观察性研究来采取行动；因此，研究者应该确保研究正确完成并准确报道。我们在这里对研究设计进行简要叙述，并讨论一些常用方法。 临床研究的分类 和生物学分类类似，可以用一种简单的层次来归类大多数的研究（表1.1）[9]。但这样做，一定要知道研究的设计。同生物学一样，解剖决定生理。研究的解剖结构决定了什么能做，什么不能做。读者面临的一个困难是作者有时并不报道研究类型或者提供足够的细节来明确研究的类型。与之相关的问题是作者有时把研究的类型写错了。例如称呼不是随机对照试验的研究为随机试验[10]，或者把不是同时发生的队列研究称为病例-对照研究[11-13]。“病例对照的”这个形容词也有时用来（不正确的）指有对照组的任何研究。 生物学有动物王国和植物王国。同样，临床研究也有两个大的领域：实验性和观察性研究。图1.1显示通过指明调查者分配暴露因素（如治疗）或者观察常见的临床实践这些情况能够迅速定位研究的领域[14-18]。对实验性研究来说，需要分辨暴露是真的随机隐藏（对于分配是隐藏的）或者其他分配计划，如交替分配[19]。后者的例子是对于产妇进行电子胎儿监测试验对照以月份交替（一个月放开检查，另一个月限制检查）[20]。 表1.1 临床证据的分级：美国预防服务工作组（US Preventive Task Force）评估系统 证据质量 I级证据 来自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；
临床试验中的统计学要求 临床试验是以病人为研究对象，比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。在临床试验中，研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成，也要中止。当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。 例11.1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全。为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。 1．观察变量的选择 (1)主要变量和次要变量主要变量 (primary variable)又称目标变量(target variable),即能够为临床试验目的提供可信证据的变量。临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个。主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。次要变量（secondary variable)是指与试验主要目的有关的附加的变量，也可以是与试验次要目的有关的变量。两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。临床试验的样本含量估计、疗效或安全性评价应以主要变量为依据。 (2)复合变量(compound variable) 当与临床试验主要目的有关的变量很多,难以确定单一的主要变量时，可预先确定一种综合计算方法(如求和，加权求和等)，或用多元分析的方法(如主成分分析等)将多个变量综合成一个复合变量，如临床研究中采用的各种量表就是一种复合变量。当组成复合变量的某些单项变量具有临床意义时，也可以单独进行统计分析。 (3)全局评价变量(global assessment variable) 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的变量称为全局评价变量，它通常是有序分类变量。全局评价变量往往带有一定的主观成份。因此，如果需选择全局评价变量，应在方案中明确说明它与试验的主要目的有关，有选择的依据和可靠的基础，同时具有明确判断等级的方法。客观性较好的全局评价变量应该作为主要变量之一单独加以考虑。 例11.1中，研究目的是为评价卡托普利治疗对左心室容量、收缩功能和舒张充盈的作用，因此主要指标是用多普勒超声心动图测定左心室容量和射血分数。次要变量可选择左心室充盈速率。评价左心室容量和充盈速率的变量有多个，各变量的结果不一致时，难以对药物作总的结论。因此在统计分析时可以将多个变量综合成一个变量进行分析，这综合变量就是复合变量。上例中研究的最终目的是卡托普利治疗对心功能的保护作用，因此可以选择心功能级别作为全局评价变量。 ２．对照组的选择 临床试验中对照组与试验组唯一的差别是试验组中受试者接受新药治疗, 而对照组的受试者则接受对照药物的治疗。 临床试验要求试验组和对照组来自相同的受试者总体。两组受试者不但在试验开始时要求基本情况相似, 而且在试验进行中除了试验药物不同外, 其它条件均需保持一致。临床试验中常用的对照组设置有以下3种类型: （１）安慰剂对照安慰剂(placebo)是一种虚拟药物, 其外观剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与试验药尽可能保持一致, 但不含有试验药物的有效成份。设置安慰剂对照的目的在于消除研究者、受试者和参与评价人员等由心理因素等影响而形成的偏倚，分离出由试验药物所引起的真正的效应和不良反应。安慰剂可以用于平行对照或自身交叉对照。 （2）阳性药物对照在临床试验中采用已知的、已批准上市的有效药物作为试验药的对照, 称为阳性药物对照。阳性对照药物必须是合法的、公认有效的、并对所研究的适应症最为有效安全的药物。设计方案可以是平行对照也可以是自身交叉对照。 （3）剂量-反应对照将试验药物设计成几个剂量, 而受试者随机地分入其中一个剂量组；它可以包括安慰剂对照即零剂量，也可以不包括安慰剂组。剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效和不良反应的关系, 或者仅用于说明疗效。剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适。 例11.1中急性心肌梗塞病人不适宜采用安慰剂对照，因此采用常规治疗包括溶栓剂、阿斯匹林等作阳性药物
数据统计方法与临床试验方案 5．1．1统计在新药临床试验中的重要作用 医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP都与统计有关。统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。个体对疾病的敏感性变异很大。要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。 表8 可能导致临床试验失败的原因 在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法
1.临床研究概述：着陆点 章节内容 临床研究的分类 研究可以做什么，什么不能做 结局的测量 结论 今天的临床医生处境尴尬。对时间需求的日益增加使他们没有机会与文献的发表同步前进，并批判性阅读。几项研究表明，当前诊疗的知识与从医学院毕业后的时间成反比[1,2]。在很多司法体系中，参加特定数量的医学继续教育课程是保持执业执照的强制性要求。然而，这些课程对促进患者医疗是失败的[3,4]，从而强调了通过阅读自我学习的重要性。但是，许多执业医师称他们没有能力批判性的阅读文献[5]。科学无知是医学教育主要的问题[6]。 我们针对忙碌的医师和活跃的研究人员撰写了这一系列关于研究方法的短篇，这种需要在临床医师中是突出的，由此会产生更有批判性和思考全面的研究者和更好的执业医师。在这整本书中，医师和研究者的需要是相同的，这种重叠的需要在随机对照试验的讨论中最为明显。对准确评价随机研究的读者来说，他们应该理解从方法学研究中得到的实施试验的相关指南，希望我们的文章与临床医师讨论中所提及的问题能帮助从事随机对照试验的研究者做的
更好。 我们用8章来写随机对照试验。这种不对称的安排是有意识的；随机对照试验是临床研究的金标准。“柳叶刀”发表了大量的随机对照试验。随机对照试验能帮助消除偏倚，研究能够识别试验减少偏倚的重要方法学元素[7,8]。最后，因为研究的重要性，临床医师更可能根据这些结果而不是观察性研究来采取行动；因此，研究者应该确保研究正确完成并准确报道。我们在这里对研究设计进行简要叙述，并讨论一些常用方法。 临床研究的分类 和生物学分类类似，可以用一种简单的层次来归类大多数的研究（表1.1）[9]。但这样做，一定要知道研究的设计。同生物学一样，解剖决定生理。研究的解剖结构决定了什么能做，什么不能做。读者面临的一个困难是作者有时并不报道研究类型或者提供足够的细节来明确研究的类型。与之相关的问题是作者有时把研究的类型写错了。例如称呼不是随机对照试验的研究为随机试验[10]，或者把不是同时发生的队列研究称为病例-对照研究[11-13]。“病例对照的”这个形容词也有时用来（不正确的）指有对照组的任何研究。 生物学有动物王国和植物王国。同样，临床研究也有两个大的领域：实验性和观察性研究。图1.1显示通过指明调查者分配暴露因素（如治疗）或者观察常见的临床实践这些情况能够迅速定位研究的领域[14-18]。对实验性研究来说，需要分辨暴露是真的随机隐藏（对于分配是隐藏的）或者其他分配计划，如交替分配[19]。后者的例子是对于产妇进行电子胎儿监测试验对照以月份交替（一个月放开检查，另一个月限制检查）[20]。 表1.1 临床证据的分级：美国预防服务工作组（US Preventive Task Force）评估系统