痛觉过敏的研究
【关键词】过敏;疼痛
外周组织炎症或神经损伤常常引起持续性自发痛(spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)等病理性疼痛。持续性自发痛是指在不受任何外来刺激下持续发生的疼痛，痛觉超敏是指非伤害性刺激即可引起的疼痛，痛觉过敏指伤害性刺激下在受损部位及周围组织或远处可产生各种敏感性增强的疼痛或痛觉过敏区域，引起的更加强烈的疼痛。这些病理性疼痛是外周和中枢敏感化的结果，其中脊髓敏感化起着十分重要的作用。痛觉过敏时机体对疼痛的感觉阈值降低，轻微刺激即可引起疼痛感觉的现象。兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的释放及受体的激活所引起的细胞内信使，特别是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等生成是此种外周损伤或伤害性刺激所引发的痛觉过敏现象的原因。
1痛觉过敏及疼痛模型
1.1敏化和痛觉过敏
组织损伤可以导致伤害感受系统出现两种反应，即外周敏化和中枢敏化。外周敏化是初级传入纤维的变化引起的，表现为：对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应增强、自主活动增强、感受野(刺激可诱发传入神经纤维动作电位的区域)的扩大。伤害性刺激的输入能提高中枢神经系统疼痛传递神经元的反应，称为中枢敏化。例如，损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增加。外周敏化导致初级痛觉过敏，表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应。中枢敏化导致次级痛觉过敏，表现为损伤区域外的刺激也能产生增加的疼痛反应。许多研究表明：机械刺激(不是温度刺激)产生的次级痛觉过敏(次级机械性痛觉过敏)发生在损伤后，它不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。
1.2痛觉过敏的类型
皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增强的疼痛称痛觉过敏。初级痛觉过敏产生于受损部位，二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮肤或远距离及深部组织。通过进一步研究痛觉过敏的产生机理表明，初级痛觉过敏主要是由于外周受损部位神经末梢伤害性感受器不断受到刺激产生的，而二级痛觉过敏为神经中枢尤其脊髓神经元兴奋性发生改变所致。根据测试方法及组织对不同刺激的感受，痛觉过敏分为热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。前者指皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏，原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位，表现为热刺激的反应增强;后者指继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织，表现为对机械刺激的反应增强，如轻触刺激诱发疼痛。在实验室里对热刺激痛觉过敏观测，热板法是研究动物对伤害性刺激反应的常用方法，但不太适用于神经损伤后的动物。目前较常用的是Hargreaves发明的热辐射刺激的方法。采用一定功率之辐射热，从下向上照射动物之脚底，测试其回缩潜伏期(热刺激回缩潜伏期)，或采用后脚浸泡方法测试一定温度下后脚回缩潜伏期。也有采用不同温度的热探头刺激以观测后脚回缩阈值。对机械性痛觉过敏的观测，一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛以测试动物对轻触觉刺激的反应。目前较常用的方法是应用系列的Von Frey 针丝压迫皮肤以产生不同程度的压力(几毫克至几百克)。
1.3动物疼痛模型
包括机械刺激致痛模型(小肠扩张模型，输尿管结石痛模型)、温度变化致痛模型(热辐射刺激法，甩尾发)、化学因素致痛模型(扭体实验，甲醛致痛模型，角叉菜胶炎症模型，大鼠上切牙牙髓炎疼痛模型，大鼠输尿管膀胱炎症疼痛模型)、中枢病理性疼痛模型、周围神经损伤模型(慢性缩窄性损伤，坐骨神经部分损伤，脊神经选择结扎，坐骨神经分支选择损伤)、癌痛模型(大鼠胫骨骨癌疼痛模型，小鼠骨癌疼痛模型)等。
2兴奋性氨基酸及其受体
2.1兴奋性氨基酸的种类
兴奋性氨基酸指L-谷氨酸(glutamic acid，GLu)、L-天冬氨酸(aspartic acid，Asp)及其人工合成的类似物，如红藻氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸等，在中枢神经系统是兴奋性神经递质。谷氨酸和天冬氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最重要的两种内源性EAAs，其中Glu含量最高，尤其在大脑皮层。脊髓中Glu含量虽明显低于脑内，但有特异性分布。免疫组织化学研究表明，接受伤害性信息传入的的脊髓后角Ⅰ～Ⅲ板层内有大量的EAAs存在，位于脊髓后根神节中的初级传入纤维胞体内均有EAAs的分布，背根内的EAAs浓度为腹根的12～19倍。EAAs通过相应的受体参与体内各种信号传递和调节神经元的兴奋性，发挥多种作用，参与多种生理过程包括学习、记忆和伤害性感受等。谷氨酸不仅参与神经元的正常信息传递，还具神经毒性作用。EAA大量释放致其受体的过度兴奋会产生兴奋性毒性而造成神经元的损伤和死亡及诸多伤害性反应。
2.2兴奋性氨基酸受体
兴奋性氨基酸受体可分为离子型受体(ionotropic glutamate receptors，iGluRs)和代谢型受体(metabotropic glutamate receptors，mGluRs)。前者包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)、使君子酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate，AMPA)和红藻氨酸(kainate，KA)型受体，AMPA受体和KA受体合称为非NMDA受体。这三种受体都属于配体或化学门控离子通道。
2.2.1离子型受体：NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等，而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。NMDA受体是由NR1和NR2亚单元组成的离子通道蛋白，前者有8种剪接变异体，后者又有8个亚单位。是电依赖性离子通道，对Ca2+高度通透。NMDA受体激活的一个重要作用是钙离子内流进入突触后膜，进而引发细胞内的一系列代谢变化而导致热痛觉过敏。AMPA受体被激活后，可使钠离子内流和钾离子外流，对钙离子通透性影响不大，这一变化与许多兴奋性突触中的快速去极化作用有关。
2.2.2代谢型受体：代谢型受体(mGluRs)则是与G-蛋白耦联，调节细胞内的第二信使，有8个亚型即mGluR1-8，根据其对激动剂的敏感性差异分为3组：mGluRⅠ包括mGluR1
和mGluR5主要通过激活细胞内磷酸脂酶C，从而使磷酸肌醇分解成三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(Diacylglycerol，DAG);mGluRⅡ(mGluR2和mGluR3)以及mGluRⅢ(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)两者均抑制腺苷酸环化酶，而使cAMP合成减少。机械性痛觉过敏需要AMPA与代谢型受体的共同激活。
然而Guan等[1]研究表明，炎性痛觉过敏大鼠延髓吻段腹内侧区的EAAs的神经传递是按时间依赖性增加的。EAAs受体激动剂超过一定剂量痛觉过敏反而下降。Fujita等[2]研究表明，在疏松结扎大鼠下牙槽神经的痛觉过敏模型上，三叉神经核尾侧EAAs水平升高，牙齿触痛敏感性增加。Schmidt等[3]研究表明，NMDA受体拮抗剂地卓西平马来酸盐(dizocilpine maleate，MK-801)可降低痛觉过敏，但可增加大鼠脑脊液里EAAs的含量，后者可被鸟嘌呤核苷所反转。Yan等[4]研究表明，维持脊髓水平的EAAs和抑制性氨基酸(inhibitory amino acids ，IAAs)的平衡是防止慢性持续性疼痛的一个新线索。Wong等[5]研究表明，抑制NMDA受体可抑制EAAs的兴奋作用，降低鞘内注射百日咳毒素大鼠的吗啡诱导的抗伤害作用。
3PKC与伤害性信息的传递密切相关
PKC广泛存在于组织细胞，为一单体蛋白多肽链，以无活性形式存在于细胞质。目前发现哺乳类动物至少有7种亚型，在脑及脊髓中以γ亚型最多。PKC具有同功酶及分布广泛的特性，使不同的第一信使都可启动该信号转导途径。因此，这条信号转导途径在各种生命活动中发挥广泛而重要的作用。
大鼠足底注射佛氏佐剂可引起脊神经元PKC上调并促进伤害性反应。鞘内注射PKC抑制剂双吲哚马来酰胺(bisindoylmaleimideⅠ，BIM/GF109203X)，可减少足底注射福尔马林引起的搔抓反应。慢性酒精饮食喂养大鼠引起的痛觉过敏可被鞘内注射PKC抑制剂所减弱。结扎坐骨神经引起热痛觉过敏其PKC水平明显增高。鞘内注射灯盏花素乙(chelerythrin，CH)、1-(5-异喹啉磺酰基)-2-甲基哌嗪[1-(5-isoquinolinesulfonyl)2-methylpiperazine dihydrochloride，H-7]等PKC抑制剂可以减弱足底注射蜂毒引起的搔抓反应及对侧热痛觉过敏。PKC兴奋剂对酞酸(terephthalic acid，TPA)、佛波醇脂(phorbol-12- myristate-13- acetate，PMA)可增强机械性痛觉过敏。鞘内应用神经节苷脂(monosialoganglioside，GM1)，一种PKC 抑制剂，降低伤害性痛觉行为。以上事实表明，PKC参与了痛觉过敏的形成。
然而Wu等[6]研究表明，灯盏花素乙(chelerythrine，CH)可降低鞘内注射百日咳毒素大鼠的吗啡诱导的抗伤害作用及兴奋性氨基酸的水平。Oe等[7]研究表明，激动慢性疼痛或痛觉过敏大鼠脊髓里PKC可减弱该动物模型吗啡诱导的奖赏效应(rewarding effect，亦称“正强化效应”，指在反应后出现的能够增强那一反应的效应)。Sweitzer等[8]研究表明，PKCε、γ(PKC亚型)在吗啡诱导的抗伤害作用大鼠脊髓里有明显的调节作用，类似疼痛病人停用吗啡后表现出对刺激敏感性增强或夸大痛觉反应的现象。Lee等[9]研究表明，选择性地阻断神经末梢代谢性谷氨酸受体5(metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5)、PKCε、γ受体，可以为慢性肌肉疼痛如颞颌关节紊乱症(disorders of temporomandibular joint)的治疗提供新思路。Chiu等[10]研究表明，大鼠脊髓在NMDA调控下由可卡因和安非他明调节转录肽(cocaine and amphetamine regulated transcript peptide，CARTp) 产生的伤害性反应增强是通过PKC和蛋白激酶A(protein kinase，PKA)信号通道完成的。
4NO调控着热痛觉过敏
NO在神经组织中是一种新型的生物信使分子。近来研究表明，NO在热痛觉过敏中起着关键性的作用。在福尔马林足底注射、外周结扎坐骨神经法所致疼痛模型上，经腹腔注射、侧脑室或口服给小鼠NOS抑制剂NG-硝基-左旋精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine-methlester，L-NAME)，均表现出明显而持久的抗伤害作用。
此外，NOC-18鞘内注射后，可明显地缩短结扎坐骨神经后痛觉过敏产生的时间，此种对热痛觉过敏发展的加速效应可被血红蛋白(hemoglobin，Hb)完全抑制，但美兰对这种加速无影响。这一结果提示NO也可通过一氧化氮-环磷酸鸟苷(nitric oxide -cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP)以外的通路来发挥效应。
Chacur等[11]研究表明，在选择切断大鼠坐骨神经的疼痛模型上，伤害性刺激导致的脊髓内神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)增加可使NO在病变的神经末梢内增多。Chen等[12]研究表明，在弗氏佐剂所致热痛觉过敏的大鼠上，NOS升高使细胞因子如α-肿瘤坏死子(tumor necrosis factor-alpha ，α-TNF)表达上调。Hervera 等[13]研究表明，末梢应用NO供体NOC-18可能会在阿片受体(delta-opioid receptor ，DOR)激动剂引起的大鼠慢性疼痛中起到局部抗伤害作用。这为局部抗炎性疼痛治疗提供了可能性。Kolesnikov[14]等研究表明，在甲醛致痛的大鼠的脊髓内，nNOS的亚型(nNOS-2)作用相反，能减轻痛觉。这说明nNOS的复杂性，可能与nNOS的剪接变异体(splice variants)有关。Garrido-Suárez[15]等研究表明，在角叉菜胶致炎性痛的大鼠模型上，电刺激所致痛觉过敏可以被左旋精氨酸环鸟苷酸通路(L-arginine-NOS-NO-cGMP pathway)所拮抗。
5EAAs及其受体与PKC、NO之间相互影响
在致痛觉过敏因素的作用下，NMDA或其它EAA受体被激活，表达上调，引起钙离子内流，使细胞内钙离子浓度升高。细胞内钙升高可激活NOS，使其表达增多，活性增高，进而使NO的生成增多。NO作为细胞内信使通过cGMP等途径进一步引起一系列变化而导致痛觉过敏。同时NO生成也可影响NMDA等EAA受体的功能。在培养的大鼠脑神经元中，NO可调节NMDA受体，激活并引发细胞内钙离子浓度的增加。
至于PKC与NOS之间，PKC激动剂佛波醇脂(phorbol-12-myristate-13-acetate，PMA)和抑制剂灯盏花素乙(chelerythrine，CH)分别能促进或抑制NOS的生成。Hwi-Seok 等[16]研究表明，NOS抑制剂L-NAME、NO敏感的鸟苷酸环化酶抑制剂1H-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(1H-[1,2,4]Oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-one，ODQ)和PKC抑制剂GF109203X 明显降低福尔马林所致的炎性疼痛。
EAA的释放和随之EAA受体的激活以及与之相对应的细胞内变化，在痛觉过敏的形成中发挥了重要作用。热痛觉过敏的形成主要是NMDA受体的激活和随之PKC、NO.cGMP 级联反应的形成;机械性痛觉过敏的形成主要是AMPA与代谢性受体激活和随之的磷脂酶A2( phospholipase A2，PLA2)和环氧合酶(cyclooxygenase，COX)的激活。NMDA、PKC与NO之间相互作用，共同调控着痛觉过敏。
【参考文献】
1Guan Y，Terayama R，Dubner R，et al.Plasticity in excitatory amino acid receptor-mediated descending pain modulation after inflammation.Pharmacol Exp Ther,2002,300：513-520.
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3Schmidt AP，Tort AB，Silveira PP，et al.The NMDA antagonistMK-801 induces hyperalgesia and increases CSF excitatory amino acids in rats：reversal by guanosine.Pharmacol Biochem Behav,2009,91：549-553.
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12Chen Y，Boettger MK，Reif A，et al.Nitric oxide synthase modulates CFA-induced
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围术期过敏反应诊治的专家共识(全文) 过敏反应指某种物质触发的威胁生命的全身反应，过敏反应多为突发和偶发，难于预测。需要我们能够及时诊断、迅速和正确地处理，才能够使患者的生命体征稳定，脱离生命危险，转危为安。有报道指出即使及时有效的救治，严重过敏反应的死亡率仍为3％~6％。围术期过敏反应的发生率在我国并没有确切的数据，国外报告发生率为两万分之一到万分之一，也有报道称发生率可高达1/3500。引起围术期过敏反应的主要药物或物质为肌松药（首先是琥珀胆碱和罗库溴铵，其次为泮库溴铵、维库溴铵、米库氯铵、阿曲库铵和顺阿曲库铵）、乳胶、抗菌素、明胶、脂类局麻药、血液制品和鱼精蛋白等；女性发生率为男性的2~2.5 倍。 一、临床症状 麻醉过程中发生的过敏反应大部分均有心血管系统表现、支气管痉挛和皮肤、粘膜症状，也有部分患者仅有其中1~2 种表现。根据过敏反应的严重程度，其临床表现分为4 级。 I 级，仅表现为皮肤潮红、出现斑丘疹和寻麻疹； II 级，除表现皮肤症状外，出现低血压、心动过速；呼吸困难和胃肠道症状； III 级，出现皮肤症状；心动过速或心动过缓和心律紊乱；支气管痉挛以及胃肠功能紊乱； IV 级，心脏停搏。 过敏反应的严重性与致敏物质的种类，致敏物质进入体内的途径、速
度和剂量密切相关，还与患者原有疾病，特别是循环和呼吸系统的功能状态紧密相关；正在接受-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或椎管内阻滞的患者，发生过敏反应都较为严重，且复苏极为困难。 过敏反应的患者可因血管扩张、毛细血管通透性增加、回心血量减少、心输出量下降、冠状血管痉挛、心肌缺血、心肌收缩力受损，出现心力衰竭。还可因血管性水肿、支气管痉挛、分泌物增加、气道阻塞，引起窒息，导致缺氧。 过敏反应的严重程度取决于临床症状出现的早晚和涉及器官的数量，如果症状出现非常快，皮肤症状缺失和心动过缓，则病情严重，此时如果处理不及时，预后极差。 过敏反应是抗原抗体反应，立即引起组胺、类胰蛋白酶、白介素、缓激肽和血小板活化因子等炎性介质的释放；类过敏反应不涉及免疫球蛋白的介入，无肥大细胞激活，仅激活嗜碱粒细胞，释放组胺，症状较轻，其约占围术期过敏反应的40％。 二、诊断 出现可疑临床症状时，应除外全脊麻、全麻过深、肺栓塞、气胸、心包填塞、气道高敏感（支气管哮喘）和失血性休克等情况。 麻醉中接触某种药物或物质后出现上述典型症状，取血测定类胰蛋白酶、组胺水平和特异性抗体，6 周后完成所接受的药物或物质的皮肤试验如为阳性，即可确定为过敏反应。 1、组胺 过敏反应时血清组胺浓度显著增高（＞9nM），其阳性诊断率为75％。
痛觉过敏的研究 【关键词】过敏;疼痛 外周组织炎症或神经损伤常常引起持续性自发痛(spontaneous pain)、痛觉过敏(hyperalgesia)和痛觉超敏(allodynia)等病理性疼痛。持续性自发痛是指在不受任何外来刺激下持续发生的疼痛，痛觉超敏是指非伤害性刺激即可引起的疼痛，痛觉过敏指伤害性刺激下在受损部位及周围组织或远处可产生各种敏感性增强的疼痛或痛觉过敏区域，引起的更加强烈的疼痛。这些病理性疼痛是外周和中枢敏感化的结果，其中脊髓敏感化起着十分重要的作用。痛觉过敏时机体对疼痛的感觉阈值降低，轻微刺激即可引起疼痛感觉的现象。兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)的释放及受体的激活所引起的细胞内信使，特别是蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等生成是此种外周损伤或伤害性刺激所引发的痛觉过敏现象的原因。 1痛觉过敏及疼痛模型 1.1敏化和痛觉过敏 组织损伤可以导致伤害感受系统出现两种反应，即外周敏化和中枢敏化。外周敏化是初级传入纤维的变化引起的，表现为：对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应增强、自主活动增强、感受野(刺激可诱发传入神经纤维动作电位的区域)的扩大。伤害性刺激的输入能提高中枢神经系统疼痛传递神经元的反应，称为中枢敏化。例如，损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增加。外周敏化导致初级痛觉过敏，表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应。中枢敏化导致次级痛觉过敏，表现为损伤区域外的刺激也能产生增加的疼痛反应。许多研究表明：机械刺激(不是温度刺激)产生的次级痛觉过敏(次级机械性痛觉过敏)发生在损伤后，它不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。 1.2痛觉过敏的类型 皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增强的疼痛称痛觉过敏。初级痛觉过敏产生于受损部位，二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮肤或远距离及深部组织。通过进一步研究痛觉过敏的产生机理表明，初级痛觉过敏主要是由于外周受损部位神经末梢伤害性感受器不断受到刺激产生的，而二级痛觉过敏为神经中枢尤其脊髓神经元兴奋性发生改变所致。根据测试方法及组织对不同刺激的感受，痛觉过敏分为热痛觉过敏和机械性痛觉过敏。前者指皮肤损伤后产生持续性疼痛和痛觉过敏，原发性痛觉过敏发生在组织损伤部位，表现为热刺激的反应增强;后者指继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织，表现为对机械刺激的反应增强，如轻触刺激诱发疼痛。在实验室里对热刺激痛觉过敏观测，热板法是研究动物对伤害性刺激反应的常用方法，但不太适用于神经损伤后的动物。目前较常用的是Hargreaves发明的热辐射刺激的方法。采用一定功率之辐射热，从下向上照射动物之脚底，测试其回缩潜伏期(热刺激回缩潜伏期)，或采用后脚浸泡方法测试一定温度下后脚回缩潜伏期。也有采用不同温度的热探头刺激以观测后脚回缩阈值。对机械性痛觉过敏的观测，一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛以测试动物对轻触觉刺激的反应。目前较常用的方法是应用系列的Von Frey 针丝压迫皮肤以产生不同程度的压力(几毫克至几百克)。
1. 目的 规范麻醉科过敏反应应急处置工作，使患者得到及时、规范、安全的医疗服务，降低医疗风险。 2. 范围 麻醉科。 3. 定义 3.1 过敏反应是指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反 应。反应的特点是发作迅速、反应强烈、消退较快；一般不会破坏组织细胞，也不会引起组织严重损伤，有明显的遗传倾向和个体差异。 4. 职责 4.1麻醉医师积极参与抢救工作，并及时上报上级医师，服从麻醉科科主任和科副主任统一指挥。 5. 标准 5.1早期识别：全麻患者可能却反一些体征，有以下体征考虑过敏可能。 5.1.1血氧饱和度低，呼吸困难，呼吸急促 5.1.2皮疹/荨麻疹 5.1.3低血压（可能严重） 5.1.4心动过速 5.1.5支气管痉挛/哮喘 5.1.6吸气峰压（PIP）增加 5.1.7血管神经性水肿（潜在气道水肿） 5.2 紧急呼叫 5.2.1取抢救车/除颤仪，通知科主任和急救小组，准备肾上腺素，考虑停止手术。 5.2.2如果没有脉搏，按心脏骤停流程处理。 5.3 考虑和排除 5.3.1肺栓塞 5.3.2心梗 5.3.3麻药过量 5.3.4 气胸
5.3.5 出血 5.3.6 误吸 5.4 治疗 5.4.1停止使用潜在的过敏原（肌松剂，乳胶，抗生素，胶体，鱼精蛋白，血液制品，造影剂） 5.4.2停止使用挥发性麻醉药（如果低血压），考虑给予记忆遗忘药 5.4.3高流量纯氧通气 5.4.4静脉?量补液 5.4.5静注肾上腺素，不断增加剂量，每 2 分钟一次，起始剂量 10 -100微克静脉注射，并且每 2 分钟增加剂量，直到起效，最大剂量可能超过 1mg，考虑尽早使用肾上腺素静脉滴注 5.4.6如果病情没有改善，继续治疗，考虑其他原因，考虑鉴别诊断 5.4.7考虑血管加压素，2-4单位静脉注射 5.4.8给予沙丁胺醇，严重时用肾上腺素治疗支?管痉挛 5.4.9给予 H1 受体拮抗剂（例如苯海拉明 25-50mg iv）H2受体拮抗剂（例如雷尼替丁 50mg iv） 5.4.10考虑使用?质醇激素（例如甲强龙 80mg iv）减少双相过敏反应 5.4.11考虑在气道水水肿发生之前尽早插管保证气道通畅 5.4.12考虑建?多条静脉通路和计入循环检测（有创动脉?血压） 6. 流程 6.1《麻醉科过敏反应应急预案》（见附件一） 7. 表单 无 8.相关文件 无 审批人: 签发日期:2019年1月2日
内脏感觉与痛觉 植物性神经主要是传出性内脏神经从脊髓和脑干部分出，支配头、胸腔、腹腔与盆腔中的内脏活动，但是在迷走神经中80-90%的纤维具有传入功能，内脏交感神经中也有半数纤维是传人性的，副交感性盆神经中至少有30%的纤维是传人性的。与浅感觉不同，内脏性传入神经信息绝大多数并不投射到意识中来产生明确的感知觉，而是自动调节体内环境的稳定性。当然，浅感觉和深感觉在产生主观感觉的同时，也具有无意识地调节体内环境的作用。倒如在肢体运动时伴随血液供应的调节，出现寒冷感觉的同时，皮肤的血液供应也发生相应变化等。 胸腔、腹腔和盆腔的各种内脏都存在着机械感受器、温度感受器、化学感受器和游离神经末梢，体内环境的变化引起它们的兴奋，神经信息沿内脏神经向中枢神经系统传人。在延脑下丘脑存在着各种内脏功能皮层下中枢，如呼吸中枢、血压调节中枢、渗透压调节中枢、化学感受中枢、饱食中枢、饥饿中枢、渴中枢等。边缘皮层则是内脏感觉的高级中枢，对皮层下中枢执行着复杂的调节功能。 在躯体各层次中，都分布着大量游离神经末梢，可能是产生痛觉的主要感受器，但是体内各种感受器受到超强刺激均可引起痛觉。所以痛觉是一种生物学保护性反应，使机体对有害刺激产生相应行为以排除有害刺激。痛觉与其他感觉相比，具有许多特点。首先，痛觉不仅包含感觉成分，还包含有情感成分、植物性成分和运动成分。主观疼痛感觉总伴有紧张、焦虑不愉快，甚至恐惧等情感变化，与此同时还有血压、心率、汗腺等植物性功能变化以及畏缩，逃脱等运动反应。情感、注意和认知活动对疼痛有明显调节作用，增强或减弱疼痛感与疼痛反应。所以说疼痛感是比较复杂的感知活动。其次，疼痛感觉的适应性较差，在痛觉刺激持久作用的过程中，痛觉感受阈值并不增高；相反，多次重复应用痛刺激反而出现敏感化现象，这一特点是其他感觉所不具备的。最后，疼痛感的性质是多样的，可以按出现的部位、特点和方式将痛觉分为很多类型。按痛觉发生的部位，可分为体表疼痛、深部疼痛和内脏疼痛等3大类；按疼痛定位的性质不同可将之分为投射性痛、牵涉性痛两大类；按疼痛出现的时间特点可分为有害刺激作用时立即出现的剌痛、延迟出现的钝痛或灼烧样痛，痉挛性疼痛和阵发性疼痛等。 常见的体表疼痛有刺痛和钝痛；深部疼痛中最常见的是肌肉痉挛性疼痛和持续性头痛、
麻醉期间的药物过敏反应 前 言 药物过敏反应在麻醉期间虽不常见,但一旦发生,反应过程有时十分危险,甚至危及生命,深受人们的关注。临床上虽屡有个案报道,由于临床环境复杂,往往同时使用几种药物,又因发病机制至今不明,也无确切的诊断方法和预防措施。因此,麻醉期间加强观察,早期发现,及早采取正确有效的治疗措施很重要。 现就名称定义、分类、发病率、机制研究、临床表现、诊断和治疗分述如下： I、定义 一、药物不良反应（drug adverse reaction, drug side of effect） 指与用药相关的一切不良事件，但与病因无关。 二、药物过敏反应（drug anaphylaxtic and allergic reaction）分： （一）药物高敏反应（drug anaphylaxis, drug hypersensitivity） 指药物与人体免疫系统相互作用而产生的不良反应，往往突发，甚至威胁生命。（二）药物过敏反应（allergic reaction） 指药物限于由IgE介导而产生的特殊反应。 II、分类 一、免疫和非免疫药物不良反应（MarcA. etal 2003） (一)免疫性反应 I型（IgE介导）：如β-lactam抗生素 II型（细胞毒素）：如青霉素引起溶血性贫血 III型（免疫复合）：如抗胸腺细胞球蛋白引起血清病 IV型（延时细胞介导）：如表面抗组胺引起接触性皮炎特殊T细胞激活：如磺胺类药引起麻疹样皮疹。 Fas/Fas配合基：如中毒性表皮坏死 其他：如药物诱发狼疮、抗惊厥超敏综合征 （二）非免疫性反应
1、预知的 1）药理副作用：如抗组胺口渴。 2）继发性药理副作用：如抗生素引起鹅口疮。 3）药物毒性：如甲氨瞟呤导致肝中毒。 4）药物相互作用：如红霉素与茶碱同时服用引起癫痫样发作。 5)药物过量: 如利多卡因引起抽搐。 2、非预知的 1）假性过敏反应：如造影剂后过敏样反应 2）特异性：如首奎治疗后出现葡萄6-磷酸脱氢酶缺乏性贫血 3）非耐受性：如小剂量阿斯匹林引起耳鸣 二、Gell与Coombs分类 I型 （IgE介导） II型 （细胞毒素） III型 （免疫复合） IV型 （延时细胞介导） III、发病率 患者接受任何物质包括药物、血制剂或乳胶者都可发生过敏反应。 一、英国资料 （一）英药品控制中心（1995~2001例数） 反应 全部药物 麻醉药 休克 118（9） 31（4） 过敏 1108（32） 173（13） 类过敏 848（35） 157（19） 注：括号示致死性反应。 麻醉药过敏反应发病率55起/年。 麻醉药过敏致死率10%。 占全部药物的3.7%。
麻醉中的过敏反应和类过敏反应 麻醉用药属于一种相对独特的用药方式，它通常需要在较短的手术过程中使用多种药物。然而，任何药物的使用都可能导致严重的过敏和类过敏反应。随着医疗技术水平的提高，该类反应的发生率在全球范围内呈上升趋势，已引起各发达国家的广泛重视，也使得过敏和类过敏反应成为目前国际麻醉界的研究热点之一。本文着重就麻醉中的这两种反应的反应机制、产生诱因、临床现状和研究进展进行初探。 1 反应机制 被致敏的机体再次接触相同的变应原，因免疫应答过强而导致损伤的过程统称为超敏反应。1963 年Coombs 和Cell 根据反应的发生速度、发病机制和临床特征将超敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。Ⅰ-Ⅲ型由抗体介导，可经血清被动转移，反应发生较慢，称为“迟发型”超敏反应。而我们临床麻醉过程中出现的主要是Ⅰ型超敏反应，又称过敏反应，是指机体再次接触抗原后迅速发生的、导致组织损伤的免疫反应。它在四种超敏反应中发生速度最快，几秒钟至几十分钟出现症状，具有明显个体差异和遗传背景。其发生反应的过程为：外源性或内源性变应原刺激机体单核吞噬系统（淋巴结、肝、脾等）而引起浆细胞反应，产生特异性反应素——IgE，IgE 分子附着于肥大细胞或嗜碱粒细胞的IgE 受体，由此可使机体处于致敏状态，当机体再次接触同种变应原时，附着于肥大细胞的IgE 与特异性变应原桥联，激发相关细胞释放过敏介质，从而触发整个变态反应。 在过敏反应中，致敏和激发是两个不可缺少的阶段，释放过敏介质是肥大细胞和嗜碱粒细胞，介质有组胺、缓激肽、慢反应物质、嗜酸粒细胞趋化因子，其病理改变以毛细血管扩张、血管通透性增加、平滑肌收缩和嗜酸粒细胞浸润为主要特点。 类过敏反应是一种无免疫系统参与的，由化学性或药理性介导的，首次用药即表现出与过敏反应相似症状的临床反应。它系药物直接刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞而释放大量组胺，由此产生过敏反应样症状。最近Mertes 提出：非免疫介导的类过敏反应中，仅有嗜碱粒细胞被激活。但此观点还有待证实。可诱发类过敏反应症状的药物包括阿片类药、肌松药、硫喷妥钠、丙泊酚等。其主要介导物质是组胺，症状表现与组胺浓度有关：组胺浓度小于或等于1ng/ml，无症状；1~2ng/ml，仅有皮肤反应；大于3ng/ml，出现全身反应；大于100ng/ml，出现严重全身反应，主要表现为心血管及呼吸系统症状。 2 诱因 在目前有关过敏反应和类过敏反应的研究中，国内尚无大样本的权威资料。由于过敏反应本身是一种临床综合症，可由免疫复合物或补体所介导，伴有各种不同的病理过程，其诱因各不相同。而因药物引起的，可被称为“医源性过敏”常见致敏触发物如下： 2.1 麻醉药 2.1.1 肌松剂 为术中此类反应的最常见诱因，主要是引起过敏反应，以琥珀胆碱、罗库溴铵和维库溴铵常见。 2.1.2 麻醉镇痛药 吗啡引起组胺释放可达100%，多见于类过敏反应。 2.1.3 局部麻醉药 酯类局麻药普鲁卡因较易引起过敏反应，其分解代谢产物——氨苯甲酸具有高度抗原性和复合性。酰胺类则少见。 2.1.4 静脉麻醉药 偶见过敏反应，主要由其赋形剂诱发。如丙泊酚乳剂和依托咪酯乳剂中的油酸钠、卵磷脂、大豆油及甘油。 2.2 术中治疗用药 2.2.1 鱼精蛋白 鱼精蛋白为肝素拮抗剂，从蛙鱼类精子中提取，直接诱发细胞释放组胺。糖尿病人长期服用含鱼精蛋白的胰岛素，过敏反应发生率增高。 2.2.2 骨粘和剂 人工关节骨粘又称丙烯酸类粘和剂，为一高分子聚合物，由于单体成分太多容易产生过敏反应，主要对心血管影响较大。 2.2.3 抗生素 青霉素和头孢类药物仍为主要原因。 2.3 扩容剂 2.3.1 全血 在血型无误，交叉配合试验阴性的输全血病例中，约有3%病人可能发生非溶血性变态反应，与病人的过敏体质有关。 2.3.2 血浆代用品 包括血浆蛋白、人工胶体液（右旋糖酐、明胶和羟乙基淀粉）均可能诱发类过敏反应，但血定安多发，且容易发生在慢性炎症、老年病人及过敏体质病人。 在国外相关报道中，Lawxenaire 发现在1997-1998 年产昌国发生的467 例过敏反应中，居前两位的是肌松剂（69.2%）和乳胶（12.1%）；肌松剂中占前两位的是琥珀胆碱和罗库溴铵。Mertes 通过研究1999-2000 年期间发生在法国的518 例过敏或类过敏反应中，导致过敏反应最常见的诱因是肌松剂（58.2%），其次为乳胶（16.7%）和抗生素（15.1%），再次为胶体（4.0%），镇静催眠药（3.4%）和阿片类药物（1.3%）。在引起过敏反应的肌松剂中，罗库溴按（43.1%）和琥珀胆碱（22.6%）位列前两位，其次为阿曲库铵（19.0%）和维库溴铵（8.5%），随后为潘库溴铵（3.0%），美维松（2.6%）和顺式阿曲库铵（0.6%）。肌松剂因其特殊的分子结构式成为致敏原。所有肌松剂都是季铵化合物，无需与大的载体分子结合或半抗原化，直接可与肥大细胞和嗜碱业细胞表面的IgE 分子发生交联，诱发过敏反应。而美维松化学结构属苄异喹啉类化合物，其起效时有三种结构（顺-顺、顺-反、反-反），不易与IgE 分子发生交联。先天性脊柱裂、长期留置导尿患者和医疗工作者中高发乳胶过敏。对存在异质性和对食物或对某些水果（鳄梨、水蜜桃、香蕉、无花果、栗子、榛子、西瓜、菠萝、番木瓜等）不耐受的患者，其发生乳胶过敏的概率大大高于肌松剂过敏的发生率。此外，无论是过敏还是类过敏反应中，女性发病率都在男性的一倍以上，这主要是因为女性大量接触化妆品所致。 总的来说，由于近年来对致敏性相对较少的天然药物的使用日见减少，而取代以可形成半抗原的合成药物的大量使用，同时随着用药方法的不规范，不同药物之间交叉过敏的增加，以及大量新药的引入，使得药物的过敏和类过敏反应发生率逐年上升。 3 临床症状 药物过敏反应或类过敏反应症状常在注药后1~5min 内出现，表现为急性的反应，80%以上来势凶猛，有的来不及抢救即已死亡。主要表现集中在心血管、皮肤和呼吸系统： 3.1 心血管系统 病人首先面色苍白，四肢厥冷，烦燥不安，冷汗，心悸。接着胸闷，心律失常，脉率细速，血压迅速下降甚至神志不清，深度休克。这是由于组胺促使毛细血管通透性增加，血管内液体大量外渗所致。 3.2 皮肤系统 患者可出现皮肤潮红，瘙痒，风团样皮疹或一过性血管性水肿。这主要是患者血管内液体丧失严重，静脉回流受阻所致。 3.3 呼吸系统 开始感觉咽喉部发痒，咳嗽，喷嚏，声音嘶哑，检查时可见咽喉部水肿，迅速出现喘息，喉梗阻，顽固性支气管痉挛，呼吸急
硬膜外阻滞对全麻术后痛觉过敏影响的临床研究 发表时间：2014-08-05T16:19:14.217Z 来源：《医药前沿》2014年第12期供稿作者：林育南曾菲杨瑞敏[导读] 疼痛是一种伤害性刺激所导致的复杂的心理生理过程，是一种与组织创伤相关的不愉快的情感经历和躯体感觉。 林育南曾菲杨瑞敏 (广西医科大学第一附属医院麻醉科 530021) 【摘要】目的: 探讨低浓度罗哌卡因硬膜外阻滞对全麻术后痛觉过敏的影响。方法：选择在我院行择期全麻下开腹手术患者共60例，将患者分成2组：对照组（C组，n=30）和硬膜外阻滞组（E组，n=30）。两组均采用全凭静脉麻醉；E组患者在全麻前先行硬膜外穿刺并于手术切皮前20min经硬膜外导管注射0.2%罗哌卡因10ml，每小时追加一次0.2%罗哌卡因5ml，最后在手术结束前再次注射0.2%罗哌卡因 10ml。分别记录两组患者一般情况、麻醉时间、苏醒时间、芬太尼及瑞芬太尼的平均用量，同时采用视觉模拟评分法（VAS法）对两组患者术后30min、1h、4h、8h、24h的疼痛程度进行评分，另外运用von Frey hair测痛仪测量患者术后12h和24h的触痛阈（静息痛觉过敏）和机械痛觉过敏范围（动态痛觉过敏）。结果：两组患者性别、年龄及体重比较无明显差异（P＞0.05）。两组患者麻醉时间、苏醒时间的比较无明显差异（P＞0.05）。丙泊酚及瑞芬太尼平均用量比较，E组明显高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者术后各时间点疼痛程度的VAS评分比较，E组患者术后各时间点VAS评分明显低于C组，且差异有统计学意义（P＜0.05）两组患者触痛阈及机械痛觉过敏范围的比较，C组患者三个测定点的触痛阈均高于E组，三条测定线上机械痛觉过敏范围均较F组窄，差异有统计学意义（P＜0.05）。与术前比，两组患者三个测定点的触痛阈在术后12h及24h均降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：经硬膜外注射低浓度罗哌卡因可有效减轻全麻术中患者的应激反应，减少术中阿片类镇痛药的用量，同时减轻全麻术后患者痛觉过敏的范围。【关键词】硬膜外罗哌卡因全身麻醉痛觉过敏 【中图分类号】R614.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）12-0044-02 疼痛是一种伤害性刺激所导致的复杂的心理生理过程，是一种与组织创伤相关的不愉快的情感经历和躯体感觉。临床上治疗中、重度疼痛的主要药物是阿片类药物，但是近年来有国内外相当多的研究均发现阿片类药物在发挥镇痛作用的同时，还能激活体内的促进伤害机制，最终导致痛觉敏感性物质的增加而引发痛觉过敏。全身麻醉中所使用的雷米芬太尼是一种新型超短效类阿片药物，其通过体内胆碱酯酶代谢，具有起效快，半衰期短，持续输注无蓄积等优点，目前已经成为临床麻醉中使用最为普遍的阿片类镇痛药。但是目前有研究发现，雷米芬太尼大剂量使用停药后经常出现痛觉过敏现象，导致术后患者疼痛加剧，影响循环、呼吸、消化、内分泌及免疫等系统，产生一系列的术后并发症，影响患者术后康复。本研究旨在探讨硬膜外阻滞对全麻腹部开腹手术后痛觉过敏的影响。 1. 资料与方法 1.1一般资料 选择我院2011年11月到2012年11月期间，在全麻下开腹的择期手术患者60例，其中女性38例，男性22例，中位年龄42岁，中位体重57kg，ASAⅠ～Ⅱ级，既往无高血压及冠心病史、肝肾功能正常、无阿片药物滥用及过敏史、无手术及硬膜外穿刺禁忌症，无慢性疼痛史。将患者随机分为硬膜外阻滞组（E组）和对照组（C组）。 1.2方法 1.2.1麻醉方法 所有患者术前均禁食8h，于入室前30min均肌注鲁米那1.0g、阿托品0.5mg。入室后予患者持续心电、血压、血氧饱和度、及BIS监护，间断监测肌松情况。开放静脉通道后，C组患者运用丙泊酚及瑞芬太尼血浆靶控诱导，丙泊酚初始浓度为2.0μg/ml，瑞芬太尼初始浓度为3ng/ml, 根据BIS值逐步调高丙泊酚浓度。待BIS值等于75时给予维库溴铵0.1mg/kg,当BIS值小于50、TOF值为0时行气管内插管。连接麻醉机，调节潮气量为8～10ml/kg、呼吸频率10～12次/min、新鲜气流量2L/min、氧浓度50%，维持PETCO235～45mmHg。麻醉维持为血浆靶控输注丙泊酚及瑞芬太尼，维持BIS值50～60，同时根据肌松监测TOF值追加维库溴铵，每次1～2mg。术中根据BIS值及患者血压、心率变化适时运用血管活性药物。E组患者选择L1～2或L2～3椎间隙行硬膜外穿刺，经硬膜外导管向硬膜外腔注射2％利多卡因3ml，3～5min后测试出现麻醉阻滞平面且无局麻药中毒等不良反应后开始全麻诱导，方法同C组，于手术开始前20min向硬膜外腔分次注入0.2%罗哌卡因10ml，术中每小时追加0.2%罗哌卡因5ml，手术结束时向硬膜外腔分次注入0.2%罗哌卡因10ml。 1.2.2观测指标 ①记录两组患者性别、年龄、体重等一般情况；②记录两组患者麻醉时间、苏醒时间、芬太尼及瑞芬太尼的平均用量；③采用视觉模拟评分法（VAS法）对两组患者术后30min、1h、4h、8h、24h的疼痛程度进行评分；④运用von Frey hair测痛仪测量患者术后12h和24h 的触痛阈（静息痛觉过敏）和机械痛觉过敏范围（动态痛觉过敏）。 1.2.3统计学方法 采用spss13.0统计软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差(-x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用重复测量数据方差分析，计数资料的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 2. 结果 2.1两组患者性别、年龄及体重比较无明显差异（P＞0.05）。见表1。 表1 两组患者性别、年龄及体重比较(-x±s) 组别例数年龄(岁) 体重(kg) 性别比(男/女) E组 30 53.62±8.72 55.14±11.56 12/18 C组 30 51.67±9.23 57.37±10.92 10/20 2.2两组患者麻醉时间、苏醒时间的比较无明显差异（P＞0.05）。丙泊酚及瑞芬太尼平均用量比较，E组明显高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。 表2 两组患者麻醉时间、苏醒时间、丙泊酚及瑞芬太尼平均用量比较(-x±s)
2慢性广泛性疼痛的脊髓机制 2.1谷氨酸的释放增加:兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨 酸在脊髓的伤害性刺激传导中起重要作用。慢性广泛性疼痛 时,脊髓背侧角的兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放增 加[8]。酸性盐肌肉注射导致的慢性广泛性疼痛中,重复酸性 盐注射1周后,在脊髓的背侧角,兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬 氨酸的基础浓度升高,表明在脊髓水平有兴奋性神经递质持 续的释放增加,且谷氨酸和天冬氨酸浓度的增加水平与痛觉 过敏和中枢痛觉致敏的水平呈正相关[2]。 重复性酸性盐肌肉注射导致的非炎症性慢性广泛性疼痛 的模型中,阻断脊髓部位的谷氨酸受体,包括N-甲基-D- 天(门)冬氨酸(NMDA)受体和o-氨基羟甲基恶唑丙酸/红 藻氨酸盐受体,能改善痛觉过敏;单纯阻断NMDA受体,还可 以延缓痛觉过敏的发生,这一现象表明谷氨酸的释放增加在 重复性酸性盐注射导致的痛觉过敏中发挥重要作用[9]。纤维 肌痛的患者应用氯胺酮阻断NMDA受体,可缓解高渗盐水肌 肉注射引起的注射部位疼痛和牵涉痛[10]。然而, NMDA受 体兴奋剂右美沙芬不能加剧上述疼痛[11]。因此,除NMDA 受体之外,纤维肌痛可能另有机制。 2.2环磷腺苷(cAMP)通路的激活:脊髓cAMP通路的激 活对伤害性疼痛的上传非常重要。脊髓cAMP通路的激活引 起脊髓水平的机械性痛觉过敏,并加强脊髓丘脑束神经元对 有害的机械性冲动的反应[3]。当小鼠体内缺乏腺苷酸环化酶 1和腺苷酸环化酶8时,痛觉过敏不会发生[12]。阻断腺苷酸 环化酶或蛋白激酶A(PKA),同样能够避免酸性盐肌肉注射 或者辣椒辣素肌肉关节注射导致的机械性痛觉过敏[3,13,14]。 PKA的催化亚基核转移引起cAMP效应元件结合蛋白 (CREB)的丝氨酸133位点磷酸化。重复性酸性盐肌肉注射 后,双侧脊髓背侧角中的CREB和磷酸化CREB增加,阻断 cAMP通路能抑制磷酸化CREB的生成[13]。产生的磷酸化 CREB并非只存在于脊髓,也存在于脊髓丘脑束和其他神经 细胞[14],而且其生成具有时效依赖性,痛觉过敏发生后24小 时内磷酸化CREB增加,1周后磷酸化CREB恢复正常[13]。 而cAMP通路阻滞也具有时效依赖性,于深部痛觉过敏后24 小时内发生,1周后恢复[3,13]。由此,可得出结论:深部组织受 损后,cAMP通路发生时效性激活,从而引发痛觉过敏,此反 应与磷酸化CREB的基因转录激活有关。 其他蛋白激酶参与慢性广泛性疼痛与痛觉过敏也有报 道。PKC通路的激活剂巴豆油酯能够导致痛觉过敏,然而,脊 髓水平的PKC通路阻滞不能抑制重复性酸性盐注射导致的 非炎症性痛觉过敏,这一现象表明:非炎症性疼痛中,蛋白酶C通路的激活不发生在脊髓水平[15]。 2.3神经胶质细胞的作用:中枢神经系统尤其是脊髓中, 神经胶质细胞对伤害性疼痛的信息处理有关键作用[16]。神
1痛觉过敏在术后早期阶段加重疼痛经历，引起机体循环、呼吸、消化、内分泌、免疫、凝血等系统发生改变。剧烈的疼痛甚至会造成精神创伤，使患者产生焦虑、恐惧、失眠等。这些改变和反应与术后并发症的发生密切相关，给预后带来不良的影响。同时，由于疼痛加重，镇痛药物的使用量增加，使镇痛药物相关的不良反应也相应增加。 2痛觉过敏的定义 痛觉过敏是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应，或对非伤害性刺激产生伤害性反应。可以表现为局部的有限区域或弥散的全身性症状。典型的局部痛觉过敏 与损伤相关，通常分为两个亚型，即原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏。原发性痛觉过敏表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应，是外周敏化引起的。继发性痛觉过敏表现为对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应，是中枢敏化所致。 3术后痛觉过敏的原因及机制 术后痛觉过敏可以发生于外科伤害性刺激(伤害性刺激导致的痛觉过敏)，也可以发生于麻醉性镇痛药的效应引起的神经系统的致敏作用(药物引起的痛觉过敏) 4阿片类药物诱导的痛觉过敏有3个主要的机制。 ①中枢谷氨酰肽系统的活化，主要通过与阿片肽能和脑啡肽能系统稳态配对的NMDA受体发挥作用,研究表明，NMDA受体的激活在痛觉过敏的产生和维持中发挥着重要的作用 ②通过脊髓释放一种可引发痛觉过敏的物质强啡肽。强啡肽最初被认
为是外源性K-阿片受体激动剂，而目前认为它在某些情况下具有内源性抗阿片作用。 ③通过位于延髓头端腹内侧的阿片敏感的“兴奋型”细胞调节脊髓下行易化。 5伤害性刺激引起的痛觉过敏与药物诱导的痛觉过敏在术后早期阶段并存，产生对伤害性感受和疼痛的高敏感性。动物研究也显 示，阿片类药物和伤害性刺激诱导的痛觉过敏有协同作用。 6 瑞芬太尼 瑞芬太尼是新型超短效的炒阿片受体激动剂，1996年由美国FDA 批准用于临床。其起效快，消除半衰期短，具有独特的药理学特性，20世纪70年代研究者在动物实验发现阿片类药物在治疗疼痛时也引起痛觉敏感性增加，增加先前的疼痛强度，即阿片药物引起的痛觉过敏(opioid．induce hyperalgesia，OIH)。随后的临床病例和实验研究也得出类似的结果。近年来随着瑞芬太尼在临床上的广泛应用，发现持续输注瑞芬太尼后可出现痛觉过敏。oIH的产生与阿片类药物的药代动力学特点关系密切，瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用消退也快，其产生较强的术后痛觉过敏。 二、瑞芬太尼诱发痛觉过敏的证据 (一)人类志愿者研究 目前对瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究多集中在人类研究中，志愿者可排除其他干扰因素，在人类研究中广泛采用。持续输注瑞芬太尼
1在术后早期阶段加重疼痛经历，引起机体循环、呼吸、消化、内分泌、免疫、凝血等系统发生改变。剧烈的疼痛甚至会造成精神创伤，使患者产生焦虑、恐惧、失眠等。这些改变和反应与术后并发症的发生密切相关，给预后带来不良的影响。同时，由于疼痛加重，镇痛药物的使用量增加，使镇痛药物相关的不良反应也相应增加。 2痛觉xx的定义 痛觉过敏是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应，或对非伤害性刺激产生伤害性反应。可以表现为局部的有限区域或弥散的全身性症状。典型的局部痛觉过敏 与损伤相关，通常分为两个亚型，即原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏。 原发性痛觉过敏表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应，是外周敏化引起的。继发性痛觉过敏表现为对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应，是中枢敏化所致。 3术后痛觉xx的原因及机制 术后痛觉过敏可以发生于外科伤害性刺激(伤害性刺激导致的痛觉过敏)，也可以发生于麻醉性镇痛药的效应引起的神经系统的致敏作用(药物引起的痛觉过敏) 4阿片类药物诱导的痛觉过敏有3个主要的机制。 ①中枢谷氨酰肽系统的活化，主要通过与阿片肽能和脑啡肽能系统稳态配对的NMDA受体发挥作用,研究表明，NMDA受体的激活在痛觉过敏的产生和维持中发挥着重要的作用 ②通过脊髓释放一种可引发痛觉过敏的物质强啡肽。强啡肽最初被认为是外源性K-阿片受体激动剂，而目前认为它在某些情况下具有内源性抗阿片作用。 ③通过位于延髓头端腹内侧的阿片敏感的“兴奋型”细胞调节脊髓下行易化。
5伤害性刺激引起的痛觉过敏与药物诱导的痛觉过敏在术后早期阶段并存，产生对伤害性感受和疼痛的高敏感性。动物研究也显 示，阿片类药物和伤害性刺激诱导的痛觉过敏有协同作用。 6xx芬太尼 瑞芬太尼是新型超短效的炒阿片受体激动剂，1996年由美国FDA批准用于临床。其起效快，消除半衰期短，具有独特的药理学特性，20世纪70年代研究者在动物实验发现阿片类药物在治疗疼痛时也引起痛觉敏感性增加，增加先前的疼痛强度，即阿片药物引起的痛觉过敏(opioid．induce hyperalgesia，OIH)。随后的临床病例和实验研究也得出类似的结果。近年来随着瑞芬太尼在临床上的广泛应用，发现持续输注瑞芬太尼后可出现痛觉过敏。oIH的产生与阿片类药物的药代动力学特点关系密切，瑞芬太尼起效迅速，镇痛作用消退也快，其产生较强的术后痛觉过敏。 二、xx芬太尼诱发痛觉xx的证据 (一)人类志愿者研究 目前对瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究多集中在人类研究中，志愿者可排除其他干扰因素，在人类研究中广泛采用。持续输注瑞芬太尼30～90min后，可加重已有的机械性痛觉过敏，出现痛觉过敏的皮肤面积增加 1．4。 2．2倍，而且和瑞芬太尼的用量相关。Angst研究发现输注瑞芬太尼90min 后的30min内，原来存在的皮肤机械痛觉过敏区域明显扩大。Hodd等的实验表明在输注瑞芬太尼后的4h内，由辣椒辣素所造成的痛觉过敏区域也明显扩大，第二天恢复正常。对志愿者的研究结果表明瑞芬太尼输注后引起痛觉敏感性增高，使痛觉过敏区域加大，且痛觉过敏强度和输注时间及剂量相关。 (二)临床研究 Guignard等对行结肠手术病人研究中发现分别以o．1№·min。1·kg一和o．3№·min。1·kg‘1
? 综述?麻醉手术后痛觉过敏的研究进展 俞红丽 于布为 作者单位:200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 手术后疼痛迄今仍然是术后疼痛管理的一个主要问题。在最近的一项包括20000例患者和800篇文献的荟萃分析中,Dolin 等[1]指出,约41%的手术患者仍旧经历了中重度急性术后疼 痛,另外24%的患者疼痛缓解得并不充分。这一结果表明,虽然临床已广泛开展了术后疼痛服务,但急性术后疼痛的控制效果并没有实质性的改善[2]。此外,手术治疗直接导致慢性疼痛的情况也越来越多,且长期预后结果并不令人满意。特别是近年来对于术后慢性疼痛的调查证明,这个问题比以往预料的更加普遍,在某些类型的手术如开胸手术、乳房切除术、截肢术等,其术后1年慢性疼痛的发生率均高于50%[324]。伤害性刺激的输入或者使用调节伤害性刺激输入的药物都可以改变神经系统的放大作用。伤害性刺激和组织损伤导致伤害性感受系统出现外周敏化和中枢敏化,从而引起痛觉过敏[5]。使用镇痛药物尤其是阿片类药物来对抗外科手术疼痛和伤害性刺激,也有可能引起术后疼痛敏感性增加/增强这种反常的矛盾现象[6]。 与手术创伤引起的“正常”疼痛相比,痛觉过敏是一种“非正常”的疼痛,它影响疼痛的传递处理过程,产生机制也更为复杂,可能对术后早期恢复带来有害的影响。首先,痛觉过敏使伤害性刺激的输入幅度增加,从而加重患者的疼痛。其次,术后疼痛加重意味着患者要经受更多的心理和生理应激,从而引起各种术后并发症和不良结果的发生。最后,神经系统在伤害性刺激持续异常致敏的作用下,其兴奋性神经元可发生可塑性改变,表现为痛觉过敏和疼痛增加,从而导致慢性疼痛的发生[3,5]。痛觉过敏的发生原因非常复杂,通常是在接受一个伤害性刺激后或(和)同时使用阿片类药物后产生的超出正常的过强的伤害性反应,对它的检测主要是基于对伤害性刺激和药物使用 前、后刺激2反应曲线的构成和比较。仅仅基于临床症状对痛觉过敏进行可靠诊断非常困难。因此,痛觉过敏的诊断和量化需要在标准化的情况下进行刺激2反应曲线的系统测定,称为定量感觉 试验(QST )。本文对术后早期伤害性刺激引起的和阿片类药物诱导的痛觉过敏的发生,临床工作中痛觉过敏的现象,以及针对术后痛觉过敏和镇痛的管理及有效治疗的现状作一综述。1 痛觉过敏的定义 痛觉过敏是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应,或对非伤害性刺激产生伤害性反应。可以表现为局部的有限区域或弥散的全身性症状。典型的局部痛觉过敏与损伤相关,通常分为两个亚型,即原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏。 原发性痛觉过敏表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应,是外周敏化引起的。继发性痛觉过敏表现为对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应,是中枢敏化所致。外周敏化是初级传入纤维的变化引起的,表现为对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应的增强、自主活动的增强以及感受野的扩大。而中枢敏化是伤害性刺激的输入提高了中枢神经系统疼痛传递神经元的反应,如损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增强。许多研究也已表明,机械刺激产生的继发性痛觉过敏发生在损伤后,它并不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。切口区域的自发性疼痛和原发性机械性痛觉过敏可能与临床急性疼痛更为相关。2 术后痛觉过敏的原因及机制 术后痛觉过敏可以发生于外科伤害性刺激(伤害性刺激导致的痛觉过敏),也可以发生于麻醉性镇痛药的效应引起的神经系统的致敏作用(药物引起的痛觉过敏)。两者具有相似的机制,
局部浸润麻醉并发症及处理一、毒性反应：局麻药物吸收入血后，单位时间内局麻药浓度超过机体 耐受剂量就可发生毒性反应。 1、常见原因：1)一次用量超过病人耐量2）局麻药误入血管3）作用部位血管丰富未酌情减量或局麻药中未加入副肾4）病人体质衰弱对局麻药物 耐受力降低，或有严重肝功能受损，局麻药代谢障碍，血药浓度升高。 临床上有病人用少量局麻药后即出现毒性反应症状称高敏反应。 2、临床表现：轻度反应时有眩晕、多语、烦躁不安、定向障碍或嗜睡 等。此时如药物停止吸收可逐渐缓解。若体内局麻药浓度继续升高，可 出现意识丧失，肌肉震颤抽搐，心率增快，血压升高等，继而出现全身 抑制，心动过缓，心率失常，血压下降，呼吸潜慢，严重者呼吸心跳停 止。 3、急救处理：1）立即停止用药，吸氧对症处理2) 躁动不安，可用安定 kg肌注或静注，抽搐和惊厥者静注硫喷妥钠1－2mg/kg，若抽搐不止，可行控制呼吸（即器官插管）条件下用短效肌松药琥珀胆碱1mg/kg静注。3）低血压者适当给予麻黄碱或间羟胺时升压药维持循环功能。 二、过敏反应：少见以酯类发生机会多，酰胺类少见。 1、临床表现：皮肤瘙痒，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘，呼吸困难， 或休克等。 2、急救处理：1）预防：麻醉前询问过敏史和进行药物过敏试验。2）一旦发生：立即对症状过敏处理。急救用副肾～静注，并进行氧气吸入，
抗组织胺药苯海拉明20－40mg肌注，静脉注射地塞米松10mg，血压降低时用麻黄碱或异丙肾上腺素解除支气管痉挛。 注意：1）局麻药内加入肾上腺素的注射可引起心血管等反应，应与局麻 药的过敏反应区别。肾上腺素的反应经休息或予以安定即可缓解 2)在锁骨上和肋间进行神经阻滞者观察有无气胸并发症。 腰麻并发症及处理 一、麻醉期间并发症及处理 1、血压下降和脉搏缓慢：多于用药后15-30分出现，出现血压下降 90mmHg以下。 1）常见原因：脊麻可使交感神经部分阻滞，容量血管扩张，静脉回心血 减少，心排血量减少。麻醉范围越广或病人术前血容量不足，心功能不 全等情况血压下降更甚。因迷走神经张力增高，心率可减慢，尤其在麻 醉平面超过T4时，可出现心动过缓和血压下降，此时需及时处理。 2）处理：现快速输液200－300ml补充血容量，可静脉注射麻黄碱15mg 或抬高下肢，增加静脉血回心，需要时还可用阿托品－静注，提高心 律。 2、呼吸抑制：为脊麻平面高使呼吸肌运动无力或麻痹所致。 1）临床表现：胸闷气短，说话无力，甚至发绀。 2）处理：尽早氧气吸入或行辅助呼吸，保证通气量足够，若麻醉平面高 达颈髓时呼吸会停止，须立即用气管内插管行人工呼吸同时支持循环， 以免心跳骤停。 3、恶心、呕吐
麻醉过程中过敏性休克的诊断和治疗 项明方李雅兰胡冬华 暨南大学附属第一医院麻醉科（暨南大学第一临床学院麻醉学教研 室）广州510632 Department of Anesthesiology, Jinan University First Affiliated Hospital, Guangzhou 510632 【摘要】手术病人在手术前后需要接受不同种类的药物治疗。在手术麻醉过程中发生的过敏反应并不常见而且容易被麻醉科医生忽视。在麻醉过程中发生的过敏性休克是一种十分危急需要马上处理的急重症。然而正确快速的诊断并给予合适的处理并非易事。此文旨在讨论麻醉中过敏性休克的机制、诊断和治疗。 【关键词】麻醉，过敏性休克，诊断，治疗 Diagnosis and treatment of anaphylactic shock during anesthesia XIANG Ming-fang LI Y a-lan Department of Anesthesiology, The first affiliated hospital of Jinan University,GuangZHou 510630,China 【Abstract】A variety of agents are used perioperatively and anaphylactic reactions in anaesthesia are rare and might be missed by the anaesthetist.Anaphylactic shook during anesthesia is an extremely severe condition that may lead to death and must be dealed with
局部浸润麻醉并发症及处理 一、毒性反应：局麻药物吸收入血后，单位时间内局麻药浓度超过机体耐受剂量就可发生毒性反应。 1、常见原因：1)一次用量超过病人耐量2）局麻药误入血管3）作用部位血管丰富未酌情减量或局麻药中未加入副肾4）病人体质衰弱对局麻药物耐受力降低，或有严重肝功能受损，局麻药代谢障碍，血药浓度升高。临床上有病人用少量局麻药后即出现毒性反应症状称高敏反应。 2、临床表现：轻度反应时有眩晕、多语、烦躁不安、定向障碍或嗜睡等。此时如药物停止吸收可逐渐缓解。若体内局麻药浓度继续升高，可出现意识丧失，肌肉震颤抽搐，心率增快，血压升高等，继而出现全身抑制，心动过缓，心率失常，血压下降，呼吸潜慢，严重者呼吸心跳停止。 3、急救处理：1）立即停止用药，吸氧对症处理2) 躁动不安，可用安定0.1mg/kg肌注或静注，抽搐和惊厥者静注硫喷妥钠1－2mg/kg，若抽搐不止，可行控制呼吸（即器官插管）条件下用短效肌松药琥珀胆碱1mg/kg静注。3）低血压者适当给予麻黄碱或间羟胺时升压药维持循环功能。 二、过敏反应：少见以酯类发生机会多，酰胺类少见。 1、临床表现：皮肤瘙痒，荨麻疹，血管神经性水肿，哮喘，呼吸困难，或休克等。 2、急救处理：1）预防：麻醉前询问过敏史和进行药物过敏试验。2）
一旦发生：立即对症状过敏处理。急救用副肾0.2～0.3mg静注，并进行氧气吸入，抗组织胺药苯海拉明20－40mg肌注，静脉注射地塞米松10mg，血压降低时用麻黄碱或异丙肾上腺素解除支气管痉挛。注意：1）局麻药内加入肾上腺素的注射可引起心血管等反应，应与局麻药的过敏反应区别。肾上腺素的反应经休息或予以安定即可缓解2)在锁骨上和肋间进行神经阻滞者观察有无气胸并发症。 腰麻并发症及处理 一、麻醉期间并发症及处理 1、血压下降和脉搏缓慢：多于用药后15-30分出现，出现血压下降90mmHg以下。 1）常见原因：脊麻可使交感神经部分阻滞，容量血管扩张，静脉回心血减少，心排血量减少。麻醉范围越广或病人术前血容量不足，心功能不全等情况血压下降更甚。因迷走神经张力增高，心率可减慢，尤其在麻醉平面超过T4时，可出现心动过缓和血压下降，此时需及时处理。 2）处理：现快速输液200－300ml补充血容量，可静脉注射麻黄碱15mg或抬高下肢，增加静脉血回心，需要时还可用阿托品0.25－0.5mg静注，提高心律。 2、呼吸抑制：为脊麻平面高使呼吸肌运动无力或麻痹所致。 1）临床表现：胸闷气短，说话无力，甚至发绀。 2）处理：尽早氧气吸入或行辅助呼吸，保证通气量足够，若麻醉平面高达颈髓时呼吸会停止，须立即用气管内插管行人工呼吸同时支持