Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide
21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述
By Andrew Walsh
本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。
介绍
ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过
各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。
本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及
统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全
球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。
背景
清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监
管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患
者安全性和产品质量的重要工作。
在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来
持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
当今的制药企业已经做出了各种努力来减少时间和资源的支出，例如使用专用的设备，或
是转而使用一次性设备。但这些策略潜在的低效率和高消耗会在其他方面表现出来。即便制药企业做出了这些努力，但部分事实表明，无论从哪点来看，清洁验证似乎永远无法完成。这点强调了，如无法集中地将精力和资源投入到解决最为关键的问题上，则建立一套
有效且高效的清洁程序无异于痴人说梦。
通过合适的清洁工艺开发以及恰当的风险分析，制药企业可以建立起一套精简且基于科学
与风险的清洁程序来保证患者的安全以及产品的质量。
药品生产正处于其历史上的剧烈变革时期。在过去的数年中，这个高度保守的行业里已经
出现了许多崭新的发展，不论是来自于监管者还是行业自身。来自于FDA的新发展包括“21世纪GMPs”，“质量源于设计”（QbD），“工艺分析技术”（PAT），以及新版
本的工艺验证指南。而国际上还有新的ICH指南，特别是Q7a至Q10，也成为了另一股促
进行业革新的主要力量。而企业在生产方面的自身发展包括“精益生产”，“六西格玛”，以及“卓越运营”（OpEx）等，这些发展的产生来自于企业自身控制成本和更好供应市场
的压力。现在，所有这些发展会聚成一股合力，促使整个行业在药品开发和生产方面进入
基于科学和风险以及成本效益的新轨道，进而确保患者的安全与产品的质量。而对于一项
关键生产工艺来说，清洁及其验证工作能够从以上所有这些活动中受益。
清洁，和其他许多工作一样，都已经被业界理解为仅与法规期望所相关。在特别的情况下，清洁变得与“工艺验证”联系紧密。在八十年代末九十年代初，FDA和其他监管部门开始
将清洁作为一种工艺来要求，要求企业像工艺验证一样对其进行“验证”。与此同时，在
著名的Barr Labs事件发生期间监管部门做出的许多关于清洁的法律决定更是坐实了此种观点。结果，大量的人力物力开始投入到“验证”清洁规程上，但是不幸的是，这些资源都
没有能够投入到清洁这个过程本身上。
在许多时候，企业进行验证的清洁规程并没有质疑过其是否为最有效或最佳的方法，甚至
对他们所用的清洁剂是否恰当也没有提出过疑问。在这种情况下经过“验证”的清洁规程
也许并非最佳的选择。
进行清洁验证时使用传统的首先建立方案，之后进行三批“工艺验证”的方法。由于这类“工艺验证”方式的传统，业界仍然纠结于如何才能正确设定“预先确定的可接受标准”。工艺验证结果的检验需要预先确定的标准。这引发了一个问题：“如何才能为清洁建立预
先确定的可接受标准？”这种“工艺验证”方式在进行时甚至没有人去质疑进行三个清洁
验证批是否恰当，或是预先确定的可接受标准是否恰当。也许正如FDA新版工艺验证指南中所建议的那样，曾经被认为是一种工艺的清洁活动，应当和其他工艺区别看待与评价。
ISPE出版的本指南将会为业界提供满足监管期望的新方法，并将根据科学原理和风险提供
对于清洁及其验证工作的新观点。
法规及本指南在清洁工艺方面的运用
作为避免交叉污染的方法，制药设备的清洁是cGMPs的一个基本观点。清洁本身是一个
相对简单的工艺，然而，由于企业面对各式检查的压力以及行业内为解决监管问题而创造
的错误做法，清洁验证已被变为一种复杂、昂贵、费时的工作。尽管如此，上面提及的行
业中的各方面都提供了在清洁领域做出明智变革的方法，这些方法能够在为有效清洁提供
高度保证的情况下，减少工作的复杂程度，降低开支并缩短验证过程。在讨论应如何革新
和改进清洁工艺及其验证之前，让我们先来了解一下各法规自身和本指南对于清洁工艺的
目标。
美国联邦法案
21 CFR 311.67(a)中要求：
“设备及用具必须在恰当的周期内进行清洁、维护及消毒，以避免其故障或污染造
成药品的安全、性质、质量或纯度超出官方或其他已设定的要求。”
同样的，21 CFR 111.27(d)中提到：
“如有必要，须对用于生产、包装、贴签，或是用于储存药品或膳食补充剂的所有
设备、用具和任何其他接触表面进行维护、清洁和消毒。”
21 CFR 820.70(e)中也提到：
“控制污染。每个生厂商都应该建立与维护规程，用以避免设备或产品遭受到可能
对产品质量造成不良影响的物质的污染。”
从这些条文中可以发现，清洁程序必须确定诸多必备的要素，如清洁的范围，维护清洁状
态的周期，以及需达成的目标。总污染要达到一定程度才能够影响产品的性质，剂量或
者纯度。而如此水平的污染在清洁之后是不允许存在的。尽管如此，在某些情况下，低于
上述总污染水平的工艺残留物仍可能会影响患者安全及产品质量。所以清洁程序的一个目
标就是要确认在清洁后总污染水平在限度以下，同时任何的工艺残留物都不会危害到患者
的安全和下批产品的质量。
ICH Q9指南
ICH Q9指南中阐述了质量风险管理的两项主要原理：
?质量风险的评价都应该基于科学原理，并且最终都应当与保护患者相联系。
?质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
要将这些原理应用于清洁，很明显需经过风险分析来建立清洁规程，应基于科学原理来评
估清洁工艺可能对患者安全和产品质量产生的风险。所有工作的深度，例如清洁的开发，
清洁的验证，清洁的确认，监控等，都应该由相应风险的水平来确定。ISPE基准指南：基
于风险的药品生产 (Risk-MaPP) 中已经就这些内容做了示例。
21世纪cGMPs
在FDA指南“21世纪制药cGMPs –一种基于风险的方法”中，有四项与清洁有关的原理：
?鼓励制药企业尽早采用新的先进技术。
?促进企业应用现代的质量管理技术，后者包括在药品生产及质量保证的所有方面都应用质量体系的方法。
?鼓励使用基于风险的方法，用于解决企业和监管部门双方都关注的关键领域问题。
?确保监管部门的审核、合规以及检查政策都基于第一流的制药科学原理。
要将这些原理应用于清洁，那么工作的深度，例如清洁的开发和验证，都应该由相应风险
的水平来确定。并且，鼓励使用现代技术来执行这些基于风险的方法。
PAT指南
FDA指南“PAT –一种创新性的药品开发，生产和质量保证的体系”中表明：
?PAT体系的目标是为了设计和建立能够在生产结束时持续保证预定质量并被深入理解的工艺。这样的规程必须与质量源于设计的基本理念相一致，也应能够在提高效率的同时降低质量和法规方面的风险。
?使用在线和/或近线监测和控制的方法来缩短生产周期。
在PAT指南中，清洁作为一种工艺，应当经过设计和开发的阶段，并被深入的理解。鼓励
使用在线和/或近线监测和控制方法。
质量源于设计
尽管ICH Q8附录中所阐述的质量源于设计（QbD）概念大多用于解决产品生产工艺上的问题，但是其中的原理同样适用于清洁工艺，例如：
?选择一个合适的清洁工艺
?确定一项控制策略（CS）
?系统性地评价、理解和优化工艺，包括：
-通过前期的知识累积、试验和风险评估，确定可能会影响产品关键质量属性（CQAs）的原料属性和工艺参数。
-确定原料属性及工艺参数与产品CQAs之间的功能性联系。
?将对工艺的深入理解与质量风险管理相结合，建立合适的控制策略，比如建议研究设计空间和/或实时放行。
正如ICH Q8附录中所阐述的那样，使用一种系统性方法来研究清洁工艺，能够促进对清洁工艺的持续改进和创新，不被已经验证的参数束缚，不被繁杂的变更控制程序所限制。
工艺验证：通用原理与规范
本指南希望能够与包含产品生命周期概念的工艺验证，以及现行的FDA关于ICHQ8-Q10的指南保持一致性。同时，本指南还希望能够解释那些直接适用于清洁，清洁验证以及FDA 工艺验证指南的指导方向的概念。
?清洁工艺的设计–获得并积累对工艺知识的理解
-实验设计（DOE）的应用
-多因素的相互影响
-使用风险分析工具去筛选潜在的变量
?清洁工艺确认
-使用统计学方法来分析所有获得的数据
?持续清洁工艺确认
-使用统计工艺控制（SPC）技术
?持续改进
-使用历史数据（监控等）或技术革新来改进清洁工艺
本指南中的各元素将与FDA工艺验证指南中的各元素所提供的框架相匹配。
卓越运营与六西格玛
卓越运营可被定义为以满足客户需求，改进质量，提高收率，加快周转以及减少废品率的方式来经营企业。六西格玛可被定义为一种为了降低工艺缺陷而被使用的一种严格的，由数据驱动的方法和方法学。
这两种方法都为改进工艺与提高质量提供了统计学的工具。由于对于一项工艺的清洁能够被检测，故这些技术能够被有效地用于改进清洁工艺，加强药品的安全和质量。
基于本指南的清洁目标
如果将本指南中的各元素以及上文提及的各定义融入到一整套的原理当中，那么清洁工艺的未来就呈现在了我们面前。这其中包括了五项主题，即科学原理、风险、设计、验证，以及控制。本指南的目标如下：
科学原理
恰当的清洁程序应基于第一流的制药科学原理，并设计和开发出能够在其结束时能够持续的确保预定质量效果的清洁工艺。建立清洁程序时应将科学知识和原理纳入考虑范围，后者包括但不限于：
?加强对工艺的理解
?分辨、确定、分析、评估、控制以及管理偏差的根源，后者即风险的来源
?确定、设计、开发、优化、控制以及确认清洁工艺和清洁效果评估的方法学
?工艺分析技术（PAT）的设计和执行
?描述、分析、加工、解读和评估从清洁工艺开发和验证试验中获得的信息和数据
风险
建立清洁工艺必须进行针对产品质量的风险评估。评估需基于科学知识，其不仅需要集中于解决企业和监管部门双方都关注的关键领域问题，而且最终必须与患者安全以及产品质量相联系。通过考量众多与清洁相联系的因素，能够评估出建立清洁工艺所带来的风险水平。相关的问题诸如：
?工艺残留物质的危害是什么？
?清洁工艺本身是否有危害？
?清除工艺残留物质有多困难？
?清洁工艺的有效性有多高？
?工艺残留物质是否难以被检测到？
?我能否看到低于安全限度的工艺残留物？
?我能否通过目视来检查到设备的所有表面？
根据此类问题的答案，清洁工艺能够在图1中找到自己的定位。
图1. 每日最大可接受剂量（ADE）
设计
为了达成既定的目标和质量要求，清洁工艺和相关的活动都应该运用科学知识和原理来进行设计。这样的清洁工艺将会与“质量源于设计”的基本信条保持一致，并且在持续有效改进的情况下将会降低对于患者安全、产品质量以及监管问题的风险。清洁工艺必须包括系统性的评估、理解和改进过程：
?通过前期的知识、试验和风险分析，确定原料属性和清洁工艺参数（例如，清洁剂，产品可清洁性，原料，降解产物，时间，温度等等）。这些属性和参数都能够影响清洁的关键质量属性（CQAs）。
?通过对清洁操作空间和设计空间（比如设计实验）的理解，确定原料属性和清洁工艺参数与清洁CQAs之间的功能性联系。
?运用对科学原理和清洁工艺的知识积累以及理解，对清洁工艺进行持续改进
验证
本指南中所表述的验证包括所有用以确保有效清洁工艺的验证与确认活动。基于风险的大小，开发工作的阶段，或是产品理解的程度，需要对更高风险的清洁工艺进行更高水平的验证或确认工作，使它们相适应。例如，风险较小的产品清洁工艺可以通过单独的目视检查来进行验证或确认。另外，比如早期的产品可能需要进行水平较高的确认工作，直到对于产品的理解能够证明风险较低且可以降低确认工作的水平。
控制
必须建立合适的控制策略。后者可以包括深入的工艺理解以及采用与质量风险管理相结合的新技术。合适的控制策略可以包括使用目视检查进行的清洁设备实时放行，PAT，或是使用多变量分析的实时建模分析。
风险和科学原理在清洁工艺中的应用
清洁风险评估
在ICH Q9和ISPE的Risk-MaPP基准指南中都已经就药品生产中的“风险”主题进行了讨论。风险可以被定义为：
风险=f（危害，发生概率）
即风险为危害严重性和危害发生概率大小的函数。
根据清洁的目的，风险可进一步被定义为：
风险=f（危害，发生概率，可检测性）
或
风险=f（工艺残留物的严重性，工艺残留物的含量水平，工艺残留物的可检测性）
如需使所进行的风险分析具有可靠性，则必须使用科学的方法（例如风险管理工具）来确
定由产品（例如原料药，降解产物，中间体）、清洁剂或生物负荷/内毒素所带来的风险，来评价清洁工艺去除工艺残留物，使之含量水平可获接受的能力，和检测与定量清洁后工
艺残留物余量的能力。
风险分析可被用于为清洁验证建立科学依据。需要基于风险来评价哪种工艺残留物应该被
检测。根据风险的等级，需要对更高风险的清洁工艺进行更高水平的验证或确认工作。
清洁的危害分析
FDA“清洁工艺验证检查指南”中的可接受限度章节阐明，“检查的目的是为了确保任何
限度都具有科学合理性。”因此，限度必须从工艺残留物可能带来的实际危害中找出并加
以确定。
一种工艺残留物所带来的危害可以由毒理学评估来确定，后者应由有资质来做出这类评价
的人员进行，例如毒理学家。这种毒理学评估将是对被研究物质所有相关毒理学数据的全
面性回顾。关于大量原料药的临床前与临床数据都可以作为制药企业评估之用。当获得这
类数据时，每日最大可接受剂量（ADE）就能够确定并用作衡量一种物质带来危害的严重性。用于计算ADE的毒理学标准规程已被使用数十年，其同时也是ISPE发布的Risk-MaPP
指南的基础。ADE能够被用于计算“最大安全残留量”，用于评价工艺残留物的数据，确
定其风险水平。当无法获得ADE资料时，比如处于中间体或化合物的早期开发阶段，则可使用诸如“毒理学关注阈值”等方法。
同时还应当考虑设备设计中存留的潜在危害。设备的设计应该能够有利于对其进行清洁、
检查和监控。
清洁剂的选用应该基于科学原理和他们自身的危害水平。较好的作法是都是选用成分都已
被列入GRAS名单的清洁剂。如果有清洁剂并非GRAS成分，那么ADE就应被用于计算
“最大安全残留量”，用于评价工艺残留物的数据，确定其风险水平。
前一次生产可能残留的生物负荷风险，以及在清洁工艺过程中或之后产生微生物增殖的可
能性及危害都应该进行评估。例如，设备保持污染状态或清洁状态中的潜在危害就应该进
行评估。
清洁的危害可能性
在确定某成分的危害并且已计算得到ADE及相应“最大安全残留物”后，应采取措施尽可能减小并评估其发生的可能性。
在正式采用之前，应该对清洁规程进行风险评估，例如，使用失效模式和效果分析
（FMEA/FMECA）或其他风险管理工具来减小清洁失效的风险，对其进行改进，使其更加
可靠和稳定。如果工艺残留物的危害严重性，余量以及可检测性都能够被定量，那么相应
清洁工艺就能够由风险管理工具来进行评估。依据工艺残留物的危害严重性，发生的可能
性以及检测能力各自的大小，能够为所有清洁工艺步骤确定风险序列数（RPN）。然后可
根据风险序列数的大小来采取措施，消除或减小工艺残留物的风险。
工艺残留物数据应在清洁工艺开发阶段获得，并且经统计学分析，与“最大安全残留量”
进行比较，以评估交叉污染的相关风险。如果风险较高，则应增加检测手段，并在清洁风
险评估中进行文件记录。污染的潜在可能性越高，则越应进行更多的工作和更好的文件记
录来保证产品质量和患者安全。而污染的潜在可能性较低时，应只要求付出较少的努力和
文件记录工作，使之与风险水平相适应。如果无法将风险降低到可接受的水平，则被清洁
的设备应该被指定为专用来避免交叉污染或直接停用。
当风险分析结果显示有微生物污染风险，比如无菌生产用设备，设备存放时间等，应获取
微生物污染数据，并进行评估，确定发生可能性的水平。微生物污染数据的评估方式与产
品残留物的类似。已有文章阐述过基于科学的微生物污染数据评价方法。如风险分析显示
微生物污染并不是主要或关键问题，例如非无菌生产设备，则并没有必要获取微生物数据。
建立清洁程序和清洁主计划必须根据危害分析和风险评估的结果进行。
清洁效果的检测
危害的可检测性是降低风险的重要因素。如果某项危害能够被看到或是检测到，则在继续生产前即能立刻采取措施消除或降低危害。
有多种方法来检测工艺残留物，他们能够用于评价清洁工艺，也适合于检测各种不同水平
的风险。一般来说，目视检查、电导率、总有机碳分析，以及HPLC等都被用于清洁验证
试验。
目视检查是清洁验证和确认的有效方法。目视检查能够检测到集中积聚于较小面积的污染物，而取样或其他的分析方法则可能会检测不到这类污染物。所有经过清洁且在视力可见范围内的表面的清洁程度都应该通过目视检查来评估和证明。目视检查的限度应由工艺残
留物来确定。特定量的工艺残留物积存于设备表面能够帮助建立目视标准（“设备表面”），后者可用于确认检测者的资格。业界已经做了广泛的工作来证实目视检查的适用
性和有效性。对于低风险的产品来说，使用目视检查是最为恰当的方法。（注：如果较高
风险的产品能够通过简单的目视来进行监测则也可使用这种方法。）
电导率测定是另一种用于检测导电性物质（带电的或离子化的）含量的非常灵敏的工具。
它在确定大多数清洁物质或部分产品的残留检测中非常有效。电导率测定在确定CIP清洗
循环的完成中使用最为广泛。电导率也能够适用于大多数的低风险产品，尽管如此，只要经过科学的论证，其也同样可以用于检测高风险的产品。
总有机碳（TOC）分析是另一项用于清洁验证的强大工具。总有机碳分析简单、快速，能
够在较低水平检测出包括水溶性物质在内的大多数制药原料残留物。总有机碳分析方法的
建立非常简单，当要求分析擦拭样品时应成为第一选择的分析方法。总有机碳适用于从低
到高各种不同水平风险的清洁工艺。
HPLC是可用于检测工艺残留物的一种高灵敏度工具，并已经广泛用于清洁验证的研究。
对于工艺残留物来说，HPLC的分析方法一般都是由产品含量分析方法转化并验证，作为
痕量分析使用。HPLC方法特异性强，能够给出特定工艺残留物的信息。在诸如目视检查
和总有机碳无法被采用的情况下应该采用HPLC方法。对于那些使用上述分析方法无法获
得满意解决的高风险清洁工艺，HPLC是最恰当的选择。
对于已经验证的清洁工艺来说，在风险最高的环节应该采用监控程序，如有可能应基于PAT进行设计。鼓励使用在线和/或近线的传感器来确定清洁的完成与否。监控程序中使用诸如目视检查、总有机碳、pH和电导率等分析方法是合适的。
综上所述，表A列明了危害，发生概率和可检测性在清洁工艺中的各种要素。
总结
上述指南将会为建立一个符合科学原理并基于风险的清洁方法提供基本的框架。本指南将
会解决诸如应使用怎样程度风险分析方法来建立基于健康的限度，如每日最大可接受剂量（ADE）和最高安全残留量（MSC）。
本指南将会适用于所有健康用品，医用品，化妆品，包含药物的消费产品（原料药，制剂，兽药，生物制品与临床用药品），膳食补充剂，以及医疗器械的清洁工艺的开发与验证工作。
译者注：
1.文中所提到的“本指南”即ISPE所要出版的新清洁验证指南
2.为了做到翻译的精简，文中所有的on-line和in-line都合并翻译为在线检测，尽管
两者在取样方式上有所不同。
翻译：张笑真（无锡华瑞制药有限公司）
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
清洁验证管理规程 你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条 任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件 的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记
1. 目的 用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。 2. 范围 适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。 3. 术语或定义 N/A 4. 职责 4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。 4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。 4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。 4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。 5. 程序 5.1 概述 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。 清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残 留的污染，使之达到可接受限度标准。 5.2 清洁验证的步骤 5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。 相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的
5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 5.2.4 选择最不利清洗条件的参数 5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重） 其中：NOEL～活性成分的无显著影响值； LAD～每60kg 体重最小有效剂量； 40(即4×10) ～总体安全系数。 5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。 5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。 5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。 5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。 5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。 5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。 5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。 5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ g/4in2)，且不得有残留气味。 5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案天方药业有限公司
目录 一、目的 (1) 二、适用范围 (1) 三、职责 (1) 四、内容 (1) 1、概述 (1) 2、风险评估结果 (1) 3、参考资料 (2) 4、验证小组成员 (2) 5、验证前资料检查 (3) 6、验证原理 (4) 7、清洁方法及清洁产品 (4) 8、接受标准限度 (4) 9、取样部位的确定 (5) 10、取样方法及回收率测定 (5) 11、检验方法 (7) 12、清洁验证结果 (7) 13、清洁有效期的验证 (8) 14、偏差分析与整改 (9) 15、结果分析及评价： (9) 16、再验证： (9) 17、相关文件： (9) 18、相关记录： (9) 19、文件发放范围： (9) 20、附件： (9)
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的 建立《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》，确认用于咪喹莫特产品离心甩滤时，按《离心机(34)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明《离心机(34)清洁标准操作规程》的有效性，保证药品质量。 二、适用范围 适用于《离心机(34)的清洁标准操作规程》的验证。 三、职责 1、验证小组成员负责《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》的起草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容 1、概述 合成车间洁净区离心机(34)是咪喹莫特离心甩滤所用设备，在药品生产中主要通过高速旋转使结晶液固液分离。其规格型号为PSL-1000。本次验证对《离心机(34)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料
目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7)
【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程
3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按
目的： 1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 适用于以下设备、容器具的清洁验证 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证领导小组成员 主要职责：
对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。 2、验证实施小组成员 主要职责： 起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。 2、验证计划 2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容： 3.1验证所需文件
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
公司班组安全活动管理制度 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (5) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (6) 14 文件变更历史 (6) 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 页脚内容
公司班组安全活动管理制度 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按 页脚内容
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
药业有限公司GMP管理文件 题目清洁验证与再验证管理制度 编码： SMP-YZ-0006-00 共2 页 制定审核批准 制定日期审核日期批准日期 颁发部门办公室颁发数量生效日期 分发单位办公室、生产技术部、质量部 一目的：建立清洁验证与再验证管理制度，为了证明生产工艺规程及车间设施能够达到公司生产要求。 二适用范围：适用于公司设备的清洁验证。 三责任者：验证小组组长、副组长、验证组成员。 四正文： 1定义和目的：清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2验证的内容 2.1验证项目：清洗方法、采用的清洁剂是否易于清除、冲洗液采样方法、残留物 测定方法及限度等。 2.2验证时考虑最差情况：设备最难清洗部位、最难清洗的产品以及主药的活性等。 3验证方法对于设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂),主要通过三种方法来验证该设备在生产某种产品后的清洗是符合兽药GMP的要求。 3.1目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见的残留物或残留有气 味。 3.2最终清洗液取样法：即收集是当量最后一次清洗业作为测试仰赖监测器浓度。 3.3棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上 擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 3.4最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，再不考虑取样回收率影响的情况 下，药物残留的一般限度为0.001%或更高，其主要是用于产品接触的表面以确 保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直 接接触的外表面。 4注意事项：
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents
1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。