APIC颁布原料药工厂清洁验证指南
An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。
Foreword 前言
Objective 目的
Scope 范围
Acceptance Criteria 可接受标准
Levels of Cleaning 清洁水平
Control of Cleaning Process 清洁工艺控制
Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法
Determination of the Amount of Residue 残留量的检测
Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案
Validation Questions 验证问题
References 参考文献
Glossary 术语
Copyright and Disclaimer 版权和声明
The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
and it recommends the revised PDA Technical Report 29 as a valuable guidance document. The document is supposed to assist companies in cleaning validation and to serve as a starting point for internal discussions. It should in no way be considered as a technical standard. The document addresses six topics:
清洁验证主题在欧盟EMA指南
前言指出了清洁验证应与质量体系结合，由质量风险管理过程支持，以保护患者利益。根据文件作者们所言，该文件与ISPE的药品风险管理是一致的，并推荐将修订后的PDA第29号技术报告作为参考文件。该文件意在清洁验证方面给公司提供帮助，作为内部讨论的基础，而不应作为一个技术标准。文件阐述了以下6个主题：
Acceptance criteria 可接受标准
Levels of cleaning 清洁水平
Control of the cleaning process 清洁工艺的控制
Bracketing and worst case rating 括号法和最差情况分类法
Determination of the amount of residue 残留量的检测
Cleaning validation protocol 清洁验证方案
Acceptance Criteria (Chapter 4) 可接受标准（第4章）
The acceptance criteria preferably should be based on the acceptable daily exposure (ADE) calculations whenever this data is available. Alternatively, occupational exposure limits (OEL) are recommended as acceptance criteria. The document then presents examples for the calculation of acceptance criteria. Based upon the ADE the maximum allowable carryover (MACO) is calculated by way of example.
如果可以得到可接受日暴露（ADE）值，则可接受标准应优先采用ADE进行计算。另外，也推荐采用职业暴露限度（OEL）值作为可接受标准。文件举出了可接受标准的计算实例，例中采了ADE计算允许最大残留（MACO）值。
As (further) examples for acceptance criteria and their calculation the document lists:
文件中给出了可接受标准及其计算样例：
Acceptance criteria using health-based data (ADE, MACO)
采用健康的数据（ADE、MACO）计算可接受标准
Acceptance criteria based on the therapeutic daily dose (TDD)
采用日治疗剂量（TDD）计算可接受标准
Acceptance criteria based on LD50
采用半数致死量计算可接受标准
Acceptance criteria based on a general limit (ppm value)
采用通用限度（ppm值）计算可接受标准
The same chapter addresses the calculation of acceptance criteria by means of swab and rinse tests. The chapter closes with a rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production of active pharmaceutical ingredients. A competent chemist should accompany the finding of a rationale. It is mentioned expressly that in the production of active pharmaceutical ingredients the risk of carry-over of contaminants because of manufacturing processes (such as extraction or filtration ...) can be much lower than in the manufacture of medicinal products. Based on this consideration limits could be set higher. Naturally, these considerations do not apply to physical manufacturing processes (drying, milling). In this case, the methods applied should be those normally used in pharmaceutical production. Annex 1 contains five examples of MACO calculations according to the acceptance criteria mentioned above.
在同一章中，还说明了采用擦拭和淋洗取样方式如何计算可接受标准。该章结尾阐述了在原料药生产中，采用与药品生产所不同的限度的合理性。需要有一名具备资质的化学家审核限度的合理性。文件中提到，在原料药生产中，由于生产工艺的特点（例如萃取或过滤），污染物被带入下一产品的风险比起制剂生产过程来，要低的多。基于该考虑，可以将限度设定在较高数值。当然，这些考虑并不适用于物理生产过程（干燥、磨粉），这些步骤中应使用制剂生产中的常规方法。附录1包括了5个根据上述可接受标准计算MACO的实例。
Levels of Cleaning (chapter 5) 清洁水平（第5章）
Depending on the step of manufacture and/or the use of multi-purpose equipment the cleaning intensity varies. The document recommends that at least three levels of cleaning (level 0-2) are implemented according to the difficulty of cleaning. Depending on the level different activities are required as concerns visual
inspection, analytical verification and cleaning validation. An example presents different product changeover scenarios. In that case the number of cleaning validation activities is defined with at least three consecutive runs. In cases in which it takes some time to finalize the cleaning validation cleaning verification has to be performed in the meantime. In the course of cleaning validation the dirty hold time should also be determined.
根据生产步骤和/或设备是否为多用途情况，清洁的程度会有很大差异。文中推荐根据清洁的难度，至少将清洁分为3级（0-2）。在不同水平，要求实施不同的操作，如目视检查、检测验收和清洁验证。文中给出一个更换产品的例子。在这种情况下，清洁验证活动的次数被界定为至少3个连续轮次。如果需要较长时间来对清洁验证做出结论，则在同时要进行清洁验收。在清洁验证中，还要确定未清洁前状态保持时长。
The whole process is divided into: 整个过程分为
Cleaning process design (understanding the cleaning process residues and establishing a strategy for the cleaning process control;
清洁工艺设计（对工艺残留清洁的了解，建立清洁工艺控制的策略）
Cleaning process qualification (demonstrates that the cleaning procedure works as expected. This includes qualification of specific equipment, cleaning operational parameters, training of operators, identification of critical cleaning locations); 清洁工艺确认（证明清洁方法能达到预期目标。这包括对特殊设备确认、清洁操作参数、操作者培训、识别关键清洁点）
Continued cleaning process verification (demonstrating that the cleaning process remains in control throughout the product lifecycle);
持续清洁工艺验收（证明清洁工艺在整个产品的生命周期中保持受控）
Part of the continued cleaning process verification is also the monitoring after conclusion of the validation, called "post validation monitoring" (such as pH measurements) to confirm the validation status, change control and a periodic management review.
在对验证做出结论后，对清洁所做的监控（称为“验证后监控”，例如pH值测量）是持续清洁工艺验收的一部分，以确认验证状态、变更控制和周期性管理评审
Control of Cleaning Process (chapter 6) 清洁工艺的控制（第6章）
The document gives indications concerning the minimum content of cleaning instructions for manual cleaning and for cleaning with automated systems in chapter 6.
文中在第6章给出了关于手动清洁和自动清洁系统的清洁指令基本内容要求。
Bracketing and Worst Case Rating (chapter 7) 括号法和最差情况分类法（第7章）
At the very beginning of chapter 7 it is pointed out that a grouping of substances and the use of a worst case product can be used in order to simplify the cleaning validation. It is important in any case that a documented scientific rationale for the chosen worst case exists. The basis for a bracketing procedure should be defined in a company policy, or an SOP. A fictive example then shows a way of implementation as concerns the equipment train, substances and cleaning procedures. Again by way of example, a worst case rating study/risk assessment is presented. Criteria to be taken into consideration:
第7章一开始就指出了可以对物质进行分组，采用最差情况产品计算来减少清洁验证。不管在什么情况下，对于最差情况的选择均需要具有科学合理性，并有书面记录。括号法的基础要在公司方针或SOP中定义。文中给出了一个虚构的例子，说明如何在一个设备链上多个物质情况下实施括号法。对于最差情况分类研究/风险评估也使用了一个例子来说明。其中要考虑的标准包括：
Hardest to clean (experience from production);
清洁难易程度（生产经验）
Solubility in used solvent;
在所用溶剂中的溶解度
Concept of acceptable daily exposure (if possible);
可接受日暴露值的概念（可能时）
Lowest therapeutic dose (or toxicity data).
最低治疗剂量（或毒性数据）
The single criteria are rated according to their risk. For this the guidance makes proposals of categorization (for instance concerning cleanability) and of
classification concerning solubility, ADE concept, therapeutic dose (1-3 oder 1-5).
A table summarises the single data and identifies worst case products for the cleaning validation. Explicit reference is again made to change control which might make necessary a new worst case calculation.
根据其风险，对单个标准进行分类。在本指南中，提议按类别（清洁难易程度），以及按溶解度、ADE概念、治疗剂量（1-3 细分1-5）进行分类。文中给出了一张表，概括了个数据以及对清洁验证中最差情况产品的识别。这里再次明确批出要对可能需要计算新的最差情况的变更进行控制。
Determination of the Amount of Residue (chapter 8) 残留量的检测（第8章）
At the beginning of chapter 8 a practical guidance is provided concerning the validation of analytical methods in the course of a cleaning validation; regulatory requirements (for example FDA) and guidelines are indicated (such as ICH Q2 R1). The second part addresses sampling methods (swab/rinse). A combination of the two methods is described as being generally the most desirable. Interestingly, the subchapter swab sampling mentions the analysis of the first production batch of the following product for impurities as "may" option. In its cleaning validation guidance FDA is critical as concerns this procedure. For swab sampling as well as for rinse or solvent sampling equations are given.
在第8章开头就给出了关于清洁验证中分析方法的验证实用指南，指出了法规要求（例如FDA）和指南（例如ICH Q2R1）。第二部分写的是取样方法（擦拭取样/淋洗取样），以及两方法并用的方式。通常两法并用是实际所需要的。有意思的是，关于擦拭取样的章节中提到对下一产品第一个生产批次的杂质分析“可能”是一种选择。在FDA的清洁验证指南中，FDA对此相当关注。在文给出了擦拭取样、淋洗取样及溶剂取样的计算公式。
There is also mentioned a third method which is rather unknown - the so-called "stamps" or "coins". These elements are placed on appropriate sampling points in the equipment and remain there during the manufacture of the previous product and during cleaning. After cleaning, the contamination on the coins is analysed and the overall contamination is calculated.
文中还提到第3种较少为人知的方法，称为“印章”或“硬币”法。该方法是将一个“硬币”贴在设备取样点，进行上一产品的生产和清洁，在清洁后，对“硬币”上的清洁物进行分析，计算整体污染水平。
Cleaning Validation Protocol (chapter 9) 清洁验证方案（第9章）
In chapter 9 you can find a cleaning validation protocol which is six pages long and divided into 9 chapters:
在第9章中，你会看到一份6页的清洁验证方案，分为9个部分：
Background 背景
Purpose 目的
Scope 范围
Responsibility 职责
Sampling procedure 取样程序
Testing procedure 检测方法
Acceptance criteria 可接受标准
Deviations 偏差
Revalidation 再验证
In Chapter 10 "Validation Questions" frequently asked questions are answered in the style of a Q&A paper. In this document "A" is short for "advice". The questions are answered with references to the single chapters/subchapters in the document.
在第10章“验证问题”中，以问答方式对常见问题进行了回答。在本文件中，“A”是建议“ADVICE”的缩写。问题回答中参考了文件中相关章节。
The document is completed with the chapters 11 (References), 12 (Glossary) and 13 (Copyright and Disclaimer).
文件结尾是第11章（参考文献），第12章（术语）和第13章（版权和声明）。Conclusion: 结论
In spite of the many pages the document can be read very well. The many practical examples (such as calculations, cleaning validation protocol,...) may be helpful. The document addresses the ADE concept very intensively. This is a question which confuses industry at the moment. But the document also addresses acceptance criteria
already known (dose criterion, amount criterion). It is striking that the document still adheres to the three batches concept. Although the document addresses active pharmaceutical ingredients plants it will surely find readers among manufacturers of medicinal products.
除了一些页面之外，整个文件还是非常易读的。许多实用性例子（例如，计算、清洁验证方案……）很有帮助。文件对目前困扰企业的ADE的概念进行了非常深入的阐述。但是，文件仍在说明大家已知道的可接受标准（剂型标准、数量标准）。令人注目的是该文件还是坚持3批的概念。尽管该文件已说了是针对原料药工厂，但无疑也会有一些制剂生产商参考它。
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定
原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员
部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案
原料药清洁验证方案
振动筛：
2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序
1. 引言 1.1 验证方案名称：压缩空气系统的清洁验证方案1.2 验证方案编号：MC-Y03-002 1.3 验证方案审批表 1.4验证小组成员及职责
验证方案会签页
目录 1．引言 2．验证目的 3．验证使用文件 4．验证范围 5．验证条件 6．清洁灭菌的方法与检验合格的标准7．验证实施 8．清洁过程QA监控 9．验证实施时间进度安排及周期 10．验证实施过程的整理、验证报告的书写11．原始记录保存地点 12．附件
压缩空气系统的清洁验证方案 1.概述 ×××××制药有限公司设有前处理车间、前处理提取、口服固体制剂三个生产车间，生产片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、胶剂、散剂、煎膏剂七个剂型。根据工艺要求，生产车间共设4个用气点，温度要求均为常温。用气点分别为：多功能中药灭菌、干燥制粒、高效包衣、铝塑泡罩包装等。 根据工艺要求，设计产气量为2.4m3/min，排气压力0.7MPa，所有单元设备的结构制作、材料及采用的管件阀门均采用304不锈钢，满足GMP的要求；整个系统全自动运行；工作流程合理，保证系统出气气质稳定，确保系统运行安全可靠。气体质符合《中国药典》2000年版药用气体的要求。 2.验证目的 验证压缩空气系统清洁消毒规程的效果。“药品生产质量管理规范”明确要求压缩空气系统的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。本系统的管道和阀门材料均采用304不锈钢，管道的连接应用氩弧焊接。本公司的压缩空气分配系统材料均采用304不锈钢材料，连接采用氩弧焊避免管道接头的死角滋生微生物。 3.验证所需文件 臭氧消毒灭菌操作规程 压缩空气系统的标准操作规程 压缩空气系统的标准清洁规程 4.验证范围 压缩空气系统的清洁验证 5.验证条件 5.1设备条件 5.1.1压缩空气系统为完好系统。
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案天方药业有限公司
目录 一、目的 (1) 二、适用范围 (1) 三、职责 (1) 四、内容 (1) 1、概述 (1) 2、风险评估结果 (1) 3、参考资料 (2) 4、验证小组成员 (2) 5、验证前资料检查 (3) 6、验证原理 (4) 7、清洁方法及清洁产品 (4) 8、接受标准限度 (4) 9、取样部位的确定 (5) 10、取样方法及回收率测定 (5) 11、检验方法 (7) 12、清洁验证结果 (7) 13、清洁有效期的验证 (8) 14、偏差分析与整改 (9) 15、结果分析及评价： (9) 16、再验证： (9) 17、相关文件： (9) 18、相关记录： (9) 19、文件发放范围： (9) 20、附件： (9)
洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的 建立《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》，确认用于咪喹莫特产品离心甩滤时，按《离心机(34)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明《离心机(34)清洁标准操作规程》的有效性，保证药品质量。 二、适用范围 适用于《离心机(34)的清洁标准操作规程》的验证。 三、职责 1、验证小组成员负责《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》的起草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容 1、概述 合成车间洁净区离心机(34)是咪喹莫特离心甩滤所用设备，在药品生产中主要通过高速旋转使结晶液固液分离。其规格型号为PSL-1000。本次验证对《离心机(34)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料
清洁验证规程 1适用范围 本标准适用于公司药品生产中所有与产品接触的设备、容器具清洗效果的验证。包括化学和微生物两项指标。 2清洁验证的目的 通过对制定的清洁SOP进行验证，考察清洁过程是否能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。 3职责 生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。 质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结论正确可靠。 QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。 质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。 质量总监：负责清洁验证方案及报告的批准。 4内容 4.1清洁验证小组成员 生产技术部技术人员、QC主管、QC检验员、设备管理员、QA验证管理员。
4.2清洁验证范围的确定 所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。 4.3清洁验证前应明确： 4.3.1制造产品的类型和数目。 4.3.2产品处方/材料的特性。 4.3.3设备的特性。 4.3.4设备在生产过程中的作用。 4.3.5评价清洗过程的潜在问题。 4.4清洁验证的前提条件 4.4.1检查是否起草清洁SOP，清洁SOP应包括以下内容：4.4.1.1 SOP名称 4.4.1.2 SOP适用范围 4.4.1.3职责（本SOP涉及的责任部门或责任人） 4.4.1.4 SOP的操作步骤或程序 4.4.1.5清洁的范围或对象 4.4.1.6清洁实施的条件及频次 4.4.1.7进行清洁的地点 4.4.1.8清洁用的设备及设施 4.4.1.9清洁所用的清洁剂及其配制方法 4.4.1.10清洁方法及清洁用水 4.4.1.11清洁设备及器具的干燥与存放 4.4.1.12消毒剂及其配制 4.4.1.13消毒频次及方法 4.4.1.14清洁（及消毒）效果的评价 4.4.2清洁SOP的执行检查 4.4.2.1对照SOP检查是否有效执行。 4.4.2.2保证对所有关键步骤进行监控。 4.4.2.3通过不同操作人员进行对照确认。 4.4.2.4修订SOP并培训所有操作人员。 4.5清洁验证步骤
目的： 1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 适用于以下设备、容器具的清洁验证 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证领导小组成员 主要职责：
对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。 2、验证实施小组成员 主要职责： 起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。 2、验证计划 2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容： 3.1验证所需文件
百度文库- 让每个人平等地提升自我 目录 1.概述 2.验证目的 3.适用范围 4.职责 5.验证内容 相关文件 清洁方法描述 验证方法 异常情况及偏差处理 验证结论与评定 6．附件 表1 清洁记录 表2 取样记录 表3 实验记录 表4 回收率实验记录 表5 异常情况及偏差处理记录
1.概述 本公司生产的产品以片剂、颗粒剂为主，属于非无菌固体口服制剂，提取工艺基本相同，均为水提取，仅投料、加水量有区别，清洁方式相同，对提取工序的设备（提取罐1套，静止罐2套）进行清洁验证。 2. 验证目的 通过对提取操作的验证，确认提取各岗位的清洁规程适用性，证明在生产过程中按清洁规程可以有效的控制微生物的污染，可以控制不同批次的交叉污染，确保产品的质量稳定性和均一性。 验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。 3．适用范围 本验证方案适用于XXXXXXXXXX有限公司提取工序的清洁验证。 4. 职责 验证小组成员、姓名、职责如下 部门姓名职责签名日期 生产部组织生产、清洁、验证操作 质量部现场监督及取样 质量部化验检测 生产部方案及报告起草、培训 验证领导小组成员、姓名、职责如下 部门姓名职责签名日期 生产部负责清洁过程的管理和评价 质量部负责取样和检验的管理和评价 总经理负责验证的最终评价
5. 验证内容 相关文件 文件名称文件编号存放地点 1 提取岗位标准操作规程LR-JS-08 办公室 2 DT-2000型多功能提取罐清洁规程LR-SC-45 办公室 清洁方法描述 5.2.1 打开出渣门. 5.2.2 用饮用水清洁提取设备，通过高压水枪冲洗投料仓及出渣门. 5.2.3 将提取储液罐进液阀关闭，打开输液管与排污管的连接阀，开启循环泵的饮用水阀门，用清水清洗输液管路。 5.2.4清洗过程中，阀门连续打开关闭10次，清洗阀门；各支管、排污管阀门打开1分钟，进行清洗。 5.2.5 用清洁专用抹布蘸饮用水擦拭设备、管道外壁污痕. 5.2.6 填写清洁记录，记录见表1 验证方法 5.3.1 验证方法选择 选用棉签擦拭和饮用水冲洗，棉签擦拭法为清洁验证的常用方法，该方法可靠性强，简单易行。饮用水冲洗和实际清洁操作相同，有代表性。将两种方法相结合可以真实有效的反应清洁实际情况。 5.3.2 验证关键部位 提取罐内壁，管路内径，过滤器内壁。 5.3.3 最难清洁部位的确定： 1）A部位：提取罐内壁底部均为筛网，表面最粗糙，为不易清洗的地方。 2）B部位：管路选择位置较低的循环阀处，由于该处液位较低同时有循环阀，为不易清洁的部位。 3）C部位：过滤器内壁底部，因为此处液位最低，同时所有药液均从此通过。4）D部位：贮液罐底部截门，因药液在此处停留时间较长，并且该位置液位最低。
APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP
APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.
关于非无菌原料药清洁验证 非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南） 一、验证目的 清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。 随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。 二、清洁程序的一般要求 1、设备清洁的原则 每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。通常可考虑以下几种情况： a. 新设备使用前。 b. 设备检修前后。 c. 连续使用一段时间后。 d. 当物料出现质量问题或受到污染时。 e. 更换产品。 f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。 2、清洁剂的选择 a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。 b. 与设备材质的相容性 c. 清洁剂本身易于清除 d. 安全、无毒 e. 经济实惠 3、清洁级别的划分 根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以
接受的标准。因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。 一般清洁级别可分为两级。“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。 另外，根据化学合成原料药的生产特点，允许同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻底的清洗。 4、清洗的方法和步骤 设备不同，清洗的方法和步骤亦不同，因此应在具体的清洁程序中坐详细的描述。 制定设备的清洗方法，首先要明确清洗的范围，该方法应能清洗到产品接触的所有可能的地方。如一台反应罐除罐体外，还应包括回流管道、冷凝器、加料装置、计量罐、接受罐及下料管，罐底阀。建议将设备的PIDS图附在清洗方法后，用彩色笔标出能清洗的所有设备及管道，便于清洗及检查。其次应考虑清洗过程中能将任何残留物（清洁剂、溶剂等）从设备中除去。 由于清洗人员不同，清洗的效果亦不同，所以在清洗方法中应规定清洗的参数要求，如使用的水及清洁剂的名称、浓度、配制方法、用量，冲洗的次数，如果需要升温回流，则溶剂的沸点、升温的温度、回流时间等。‘ 设备清洗过程实际上是通过无论作用和化学作用共同完成的，清洗方法至少包括以下内容：a. 设备的拆卸顺序。能拆卸下来的部件，送到清洗间清洗，拆卸到什么程度也应明确规定，不能拆卸下来的就地清洗（CIP）。 b. 具体的清洗顺序、方法和要求。 c. 清洗的工具。 d. 设备的组装顺序。 e. 清洗后设备的封闭保存，避免污染。对于已清洗设备的存放间，应考虑洁净级别与空气的流向。洁净设备的放置时间也应坐验证，如果放置超过规定的时间，微生物会滋生污染，故使用前应重新清洗。 5、清洗的检查验收
APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents
1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。
取样方法回收率实验研究 1.取3个内底表面积为314cm 2已清洁的不锈钢盘，备用。 2.配制 100 ml 、2.5 mg/ml 的原料药无水乙醇溶液。量取3份，25ml/份，分别加入3个不锈钢盘中，振荡使溶液在内底表面分布均匀，在20～40℃下放置1小时，使溶剂自然挥发完全。 3.采用棉球擦拭法取样：将3克脱脂棉均分成3份，1克/份。将三份棉球分别放入三个150ml 的具塞三角瓶中，分别加入20ml 无水乙醇，然后用镊子夹住棉球，轻压，逼出多余的无水乙醇，按照图示方法取样。 4.取样位置：选择不锈钢盘内底表面取样，取样面积50cm 2。 5.擦拭时，将棉球用镊子夹紧，按在取样表面上，平稳而缓慢的擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动的方向垂直（见棉球擦拭取样示意图）。 6.擦拭完成后，将棉球放入具塞三角瓶，塞好塞子密封。用同法共取三个样品。一起送至化验室。 7.样品检测和回收率计算 8.样品检测和回收率计算：将取样棉球进行过滤，取其滤液为供试品液。精密量取步骤2配置的溶液2.0ml ，置10ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度作对照液，精密量取对照液和供试液10ul 注入液相色谱仪，计算取样回收率。 9.检测结果记录：
HPLC 检测的样品浓度=20 ???对对样稀释倍数 A C A = 对 对 样A C A ? 50cm 2涂布量=2.5mg/ml ×25ml/314cm 2 ×50cm 2 =10mg 50cm 2 取样量=HPLC 检测的样品浓度×20ml 公式：回收率=50cm 2 取样量/50cm 2 涂布量X100%=A 样/A 对×100% 结果计算：回收率= 评价人： 日期：
2010版实施指南清洁验证 【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A. 清洁方法和清洁规程的检查要点 1必须保证清洁效果和重现性 2固定所有可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放臵时间 ⑦已清洁设备的保留时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及
控制温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。 ⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。 B. 清洗验证的要求 1建议至少进行连续三批的验证 ①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。 2采用已经验证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进行回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4根据具体情况进行再验证 ①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。
《美国FDA认证与申办指南》 权威资讯系列 清洗过程验证检查指南 GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 正大资询 清洗过程验证检查指南 GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES 请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。 Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).
I．介绍 I. INTRODUCTION 自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。 Validation of cleaning procedures has generated considerable discussion since agency documents, including the Inspection Guide for Bulk Pharmaceutical Chemicals and the Biotechnology Inspection Guide, have briefly addressed this issue. These Agency documents clearly establish the expectation that cleaning procedures (processes) be validated. 本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。 This guide is designed to establish inspection consistency and uniformity by discussing practices that have been found acceptable (or unacceptable). Simultaneously, one must recognize that for cleaning validation, as with validation of other processes, there may be more than one way to validate a process. In the end, the test of any validation process is whether scientific data shows that the system consistently does as expected and produces a result that consistently meets predetermined specifications. 本指南只适用于化学残留物的设备清洗。 This guide is intended to cover equipment cleaning for chemical residues only. II．背景 II. BACKGROUND 对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。1963GMP法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进行维护***。” 在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。 For FDA to require that equipment be clean prior to use is nothing new, the 1963 GMP Regulations (Part 133.4) stated as follows "Equipment *** shall be maintained in a clean and orderly manner ***." A very similar section on equipment cleaning (211.67) was