2020年度WHO清洁验证指南（中文版）
附录3 清洁验证
世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号）
1.原则
2.范围
3.概述
4.清洁验证方案和报告
5.人员
6.设备
7.清洁剂
8.微生物
9.取样
10.分析方法
11.确定可接受标准
（1）原则
1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。
1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。
1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。
1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。
1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。
1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。
2.范围
2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。
2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。
3.概述
3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。
3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。
3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。
4.清洁验证方案和清洁验证报告
4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。
4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项：
系统拆卸
预清洗
清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量
时间和温度
流速、压力和冲洗
设备复杂性及设备设计
操作员培训
系统尺寸
4.3清洁验证方案用包括：验证过程的目标；负责实施和批准验证研究人员；所使用设备的说明，包括设备清单、制造、型号、序列号或其他唯一代码；生产之间的间隔和清洁的开始（间隔可能验证挑战研究本身的一部分），设备在清洗后
的最大期限，以及在清洁和使用前建立文档；微生物（生物负载）的水平；为每一个产品，每一个制造系统或每一设备所采用的清洁程序（已编制在现行SOP 中，包括任何自动化过程的定义）用于日常监测的电导率仪、pH仪、总有机碳
分析仪等设备；连续进行清洗的次数；所采用的的取样程序（直接取样、冲洗取样、过程监测和取样位置）及其使用理由；回收率研究的数据（应确定取样技术的回收效率）；分析方法（特异性和敏感性）。包括检测限和定量限；可接受标准（包括设定具体限制的理由），包括误差范围和取样率；选择清洗剂的文件和质
量部门的批准，这些文件应科学地证明是合理的，例如被除去的材料的溶解度；设备的设计和施工及表面材料的清洗；清洗剂的安全性；清除的简便性和检测；产品属性；清剂和洗涤液的最低温度和体积；制造商的建议；再验证需求。
4.4非常相似的产品和工艺的清洗程序不需要单独验证。对“最坏情况”的验证研究可能被认为是可以接受的。这种方法应该有一个合理的验证方案。称为“包括法”处理与所选产品、设备和工艺有关的关键问题。
4.5产品的包装应该考虑产品和设备的类型。
4.6只有当有关产品性质或性质相似，并将使用相同的设备加工时，才应按产品进行分组。然后应该对这些产品使用相同的清洁程序。
4.7当选择有代表性的产品时，所选的代表性产品应该是最难清洗的。
4.8只有当设备是类似的设备，或者相同的设备有不同的尺寸时（例如300L、500L、和1000L的储罐），才可以用设备组。另一种方法可能是分别验证最小和最大的
尺寸。清洁验证报告。
4.9应保存相关的清洗记录（由操作员签字，由生产部门检查，又质量部门评审）和原始数据（原始结果）。清洁验证的结果应在清洁验证报告中说明结果和结论。
5.人员
5.1对日常清洁人员或操作人员进行培训并进行有效监督。
6.设备
6.1通常，只需要验证与产品接触的设备表面清洗程序。应该考虑设备的“非接触”部件，产品或任何工艺材料可能会迁移到这些部件中。关键区域应该被识别（使用独立的清洗方法），特别是在使用半自动或全自动就地清洗系统的大型系统中。
6.2专用设备应用于难以清洗的产品、难以清洗的设备或具有较高安全风险的产品，这些产品使用经过验证的清洗程序不可能达到所需要的清洗接受限度。
6.3理想情况下，应该有一个清洗设备或系统的过程。这将取决于所生产的产品，清洁是否发生在同一产品的批次之间（如在大型活动中），或者清洁是否发生在不同产品的批次之间。
6.4设备的设计可能会影响清洗过程的效率。因此，在编制清洁验证规程时，应考虑设备的设计，例如V型搅拌机、输送泵或灌装管路。
7.清洁剂
7.1洗涤剂应便于清洗过程，并易于拆卸。应尽可能避免使用具有持久残留物的洗涤剂，例如阳离子洗涤剂，它们对玻璃的附着能力特别强，难以去除。
7.2清洁剂的成分应告知生产商，并在清洗过程中演示其去除方法。
7.3清洗后洗涤剂残留的可接受限度应加以规定。在验证清洗程序时，还应考虑洗涤剂损坏的可能性。
7.4洗涤剂应通过质量控制放行，并在可能情况下，应符合当地食品标准或法规。
8.微生物
8.1应考虑采取措施防止微生物生长清除已发生的污染。
8.2应有书面真菌表明，设备的常规清洗和储存不允许微生物增殖。
8.3清洁前不洁净设备的储存期限和条件，以及清洗和设备重复使用之间的时间，应构成清洗方法验证的一部分。
8.4设备清洗后应存放在干燥的环境中。清洗后，不应让积水留在设备内。
8.5通过适当的清洁和适当的设备储存来控制微生物，对于确保后续的灭菌或消毒程序实现必要的无菌保证，以及在无菌处理过程中对热源的控制非常重要设备灭菌过程可能不足以实现显著的失活活除去热源。