血管性血友病因子结构功能及在止血、血栓形成中的作用

临床医学检验：血栓与止血一般检验试题及答案（题库版）1、单选有关D-二聚体测定的临床意义，正确的叙述是()A．在血栓前状态为阴性B．D-二聚体测定为阴性，基本可排除血栓形成C．在继发性纤溶时为阴性D．在原发性（江南博哥）纤溶时为阳性E．不能鉴别原发性纤溶和继发性纤溶正确答案：B2、判断题纤溶酶原激活物的作用是使纤维蛋白原变为纤维蛋白原降解产物。

()正确答案：错3、单选血浆凝血酶原时间比率(PTR)的参考值范围是()A．1±0.15B．1±0.5C．1.5±0.15D．1.5±0.5E．1±1.5正确答案：A4、填空题纤溶系统的组成主要有______、______、______、______等。

正确答案：纤溶酶原激活物；纤溶酶原；纤溶酶；纤溶抑制物5、判断题PT正常，APIT延长最可能是缺乏因子Ⅰ、Ⅱ。

()正确答案：错6、填空题出血时间测定是筛检试验中惟一的______试验，其推荐方法是______，该试验对评价______和______有一定的价值。

正确答案：体内；出血时间测定器法；血管壁的结构和功能；血小板的质和量7、问答?患者，男，40岁，工人。

乏力，食欲不振3个月，腹胀，黄疸1周，皮下出血和淤斑3天入院。

家族中无遗传性疾病史。

体格检查：体温38.9℃，呼吸26次/分，脉搏92次/分，血压17/10.6kPa。

神志清醒精神萎靡，急性病容，消瘦。

全身皮肤、粘膜重度黄染，胸部和双下肢皮下散在出血点和淤斑，全身浅表淋巴结均未触及，心、肺正常。

腹膨隆，肝区深压痛阳性，肝右肋下3cm，质中、边缘光滑。

脾左肋下未及。

移动性浊音阳性，肠鸣音2～3次/分。

入院后检查：腹部B超提示：肝右肋下3cm伴中度腹水，脾正常。

胸片、心电图未见明显异常。

实验室检查：血常规：WBC13.2×10/L，PLT172×10/L；尿常规：尿胆原阳性、尿胆红素阳性；大便常规：粪胆原阳性；生化及免疫学检查：BUN6.5mmol/L、Cr154μmol/L、血糖8.7mmol/L、HBsAg(+)、HBsAB(-)、HBEAg(+)、HBEAB(-)、HBCAB(+)，AST670U/L，ALT395U/L，TBIL160μmol/L，DBIL91.3μmol/L，IBIL68.7μmol/L，TP55g/L，ALB21g/L，GLB34g/L。

凝血功能相关理解xx年xx月xx日•凝血系统简介•凝血因子种类及功能•凝血过程与调节•临床常见的凝血相关疾病目•凝血功能检测及临床应用录01凝血系统简介内皮细胞和基底膜构成，可分泌组织因子和血管性血友病因子。

凝血系统的组成细胞碎片，可粘附、聚集、释放反应物质、形成血小板止血栓。

共13种，包括F1（凝血酶原）、F2（纤维蛋白原）、F3（组织因子）、F4（Ca2+）、F5（血友病A因子）、F6（血友病B因子）、F7（F8因子）、F9（F10因子）、F11（F12因子）、F12（激肽释放酶原）、F13（精氨酸酶原）、F14（组织蛋白酶原）。

血管壁血小板凝血因子血管损伤后，暴露出组织因子，后者与FⅦa结合启动凝血过程，形成血小板止血栓。

止血血液在血管内流动，正常情况下不会形成血栓；当血管损伤或血液成分发生变化时，可发生血栓形成。

维持血流通畅凝血系统的生理作用血栓形成可导致心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等。

出血倾向可导致遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜、血友病等。

凝血系统的病理状态血栓形成与动脉粥样硬化、心肌梗死、脑梗死等密切相关。

出血倾向与遗传性出血性毛细血管扩张症、过敏性紫癜、血友病等密切相关。

凝血系统与疾病的关系02凝血因子种类及功能凝血因子的种类•F1：凝血酶原•F2：纤维蛋白原•F3：组织因子•F4：凝血因子IV•F5：蛋白C•F6：蛋白S•F7：TFPI•F8：抗凝血酶•F9： FIX•F10：F11：F12：激肽释放酶原F1：凝血酶原在凝血途径中起触发性作用，其可被凝血酶激活为凝血酶，后者将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，进而形成纤维蛋白聚合物，从而形成血液凝块。

F3：组织因子是F3的主要功能因子，其可与F7结合，形成TF-F7复合物，激活F8和F9，参与凝血过程。

F4、F5、F6、F7、F8、F9、F10等凝血因子均参与血液凝固过程，其通过一系列的化学反应和级联激活，最终形成纤维蛋白聚合物，促进血液凝固。

动脉血栓形成和抗栓治疗机制血管内皮细胞为单细胞层，不仅把血液中凝血因子、血小板与促凝血的内皮下胶原蛋白隔离，还分泌各种抗凝细胞因子，如凝血酶调节蛋白、ADP酶、前列环素、纤溶酶原激活剂和肝素样分子等，因此，如血管内膜完整，血小板和各种凝血因子并不会活化和血栓形成。

当动脉粥样斑块破裂、糜烂或介入治疗损伤斑块时，暴露的胶原蛋白与血小板相接触，启动凝血过程，并最终形成血栓，造成组织缺氧性损伤直至坏死。

血小板作为血栓的主要成分，其黏附、激活和聚集对动脉血栓形成起着关键作用（图1）。

动脉血栓的形成取决于：1）血管壁病变；2）局部血流动力学变化；和3）血液高凝状态。

包括冠状动脉等动脉血栓形成大致经过以下3个过程。

图1-A,B A---内皮细胞分泌PGI2和NO增加血小板cAMP和cGMP来抑制血小板激活；CD39降解ADP，凝血酶调节蛋白（TM）抑制凝血酶激活血小板；硫酸乙酰肝素（HS）促进AT3的作用，使凝血酶失活；tPA产生纤溶酶降解纤维蛋白。

在促凝物质中，vWF和P-选择蛋白介导血小板和白细胞粘附，TF启动凝血反应，PAI-1抑制纤溶酶的生成。

B—血管内皮损伤后暴露内皮下促凝血物质；炎症、感染和代谢变化降低内皮细胞的抗凝特性，并刺激血小板激动剂合成和释放，最终致血栓形成（摘自现代心脏病学）。

一、血小板与动脉血栓形成血小板在正常止血和血栓形成中发挥了至关重要的作用，是动脉血栓形成的起始步骤，血小板聚集形成血栓骨架，并触发血栓的进一步发展，导致心梗、中风和外周血管阻塞。

血小板由骨髓巨核细胞产生的无核细胞。

人类血小板的寿命为7~10天，每天约1011个新生血小板进入循环血液，呈“静息”状态；当血管内皮受损后，血小板通过黏附反应、激活反应和聚集反应表达和分泌细胞因子、化学趋化因子有助血管修复（图2）。

血小板细胞膜上的糖蛋白受体在上述反应中发挥重要作用。

1.血小板黏附反应血栓骨架形成的起始阶段。

血管性血友病因子（ vWF）是循环“静息”血小板与内皮细胞受损后内皮下胶原蛋白黏附的桥梁，当内皮细胞破损到一定程度（直径大于600um），内皮下胶原蛋白暴露，血液中vWF与其“黏”接，随后血小板表面的GP Ib/IX/V 受体与vWF结合，GP VI和GP Ia/IIa受体和胶原蛋白结合，将血小板初步黏附于血管壁内膜，随着血液流动，血小板缓慢向前流动，同时血小板形态由圆形或椭圆形变成不规则形，主要通过血小板膜上的胶原蛋白受体GP Ia/IIa与胶原蛋白高亲和力的结合，血小板牢固结合于受损的血管壁上，形成一层“血小板膜”。

临床应用冷沉淀的注意事项及研究20世纪60年代冷沉淀被pool博士发现，1964年首先应用冻融沉淀法从血浆中提取出来白色沉淀物。

因富含FⅧ、Fg、Fn等凝血因子，而用于HA、Fg缺乏、凝血因子ⅩⅢ缺乏和vWD等出血性疾病治疗，是现代成分输血的一部分。

因其纯度不高，在生物体内半衰期短，在发达国家，除非无可先择或紧急情况，并不考虑应用冷沉淀治疗HA、vWD和FⅩⅢ缺乏等疾病。

近年来，随着临床输血技术快速发展，该项技术突破传统，得到更广泛的应用。

除用于手术后出血、严重外伤及DIC的治疗，还有报道应用于深度烧伤、手术创伤、恶性肿瘤激发的口腔溃疡等病的替代治疗。

现将冷沉淀组成和作用机制，制备方法，规格与储存，在临床中的应用，输注剂量及注意事项等研究进展综述如下，以便冷沉淀制品能更好地服务与临床。

1冷沉淀的组成和作用机制抗血友病球蛋白（FⅧ）是由FⅧ促凝活性、FⅧ促凝抗原、FⅧ有关抗原和FⅧ有关的瑞斯托霉素辅因子（vWF：Rco）等组成的大分子复合物。

可加速FⅩ活化，促进血小板聚集、血小板FⅢ的释放和形成内源性凝血活酶，促进内源性凝血系统激活加快。

生物体内半衰期在8～12h，变化较大。

纤维蛋白原（Fg）由肝脏合成的，在凝血过程中，由凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而生成的单体蛋白质。

其含量增多可使内源性和外源性凝血途径都加快。

还可使血小板聚集功能增强，起到加快止血、改善微循环、防止出血的作用。

纤维结合蛋白（Fn）又称纤维连接蛋白，1974年国外开始研究发现的，广泛存在于动物组织和组织液中，分子量约450KD，由两条相似的A链和B链组成的二聚体高分子糖蛋白。

有促进细胞粘着、上皮细胞移行、纤维蛋白交联，抗感染、抑制细菌促进肉芽组织增生、提高白细胞活性、增强单核-巨噬细胞免疫调控功能，为上皮修复营造环境条件等多种生物活性。

纤维蛋白稳定因子（FSF）即Ⅲ因子存在于血小板及血浆中，经凝血酶切除部分肽段后被激活Ⅲa。

临床医学检验技术初级（师）临床血液学-试卷1(总分：70.00，做题时间：90分钟)一、 A3型题(总题数：1，分数：6.00)某患者，男，11岁，近1个月以来双腿膝关节经常出现不明原因的红、肿、疼痛，无皮肤淤点和牙龈出血现象。

两天前，因剧烈活动后，右膝关节疼痛加剧、肿胀明显、行走困难就诊。

x线检查：右膝关节腔内有纤维组织增生和大量积液；穿刺示血性液体。

患者外祖母为血友病A患者。

（分数：6.00）(1).下列哪项试验为该患者首选的筛检试验（分数：2.00）A.PTB.TTC.BTD.APTT √E.CRT解析：解析：APTT为血友病患者首选的筛检试验。

(2).该患者拟诊为血友病A，下列哪组纠正试验可以确诊（分数：2.00）A.正常血清能纠正，硫酸钡吸附血浆不能纠正B.正常血清和正常新鲜血浆都能纠正C.正常新鲜血浆不能纠正D.硫酸钡吸附血浆能纠正，正常血清不能纠正√E.正常血清和硫酸钡吸附血浆都能纠正解析：解析：血友病纠正试验：于患者血浆中加入1／4的正常新鲜血浆、硫酸钡吸附血浆或正常血清，再做APTF，如果正常新鲜血浆和硫酸钡吸附血浆能纠正延长的结果而血清不能纠正，则为因子Ⅷ缺乏，即可诊断为血友病。

(3).该患者疾病与血管性血友病进行鉴别诊断时，下列哪项试验是最重要的（分数：2.00）A.PTB.CTC.复钙交叉试验D.BTE.vWF抗原或结构检测√解析：解析：血友病A患者vWF抗原正常，但多数血管性血友病患者vWF抗原降低，少数因vWF结构或功能异常而致病者可正常。

二、 B1型题(总题数：2，分数：12.00)A 毛细血管脆性试验B 出血时间C 血小板计数D 血块收缩时间E 凝血时间测定（分数：4.00）(1).与出血和血栓性疾病相关的常用筛检试验中唯一的体内试验是（分数：2.00）A. √B.C.D.E.解析：(2).反映血管壁和血小板在止血和血栓形成中的作用的实验是（分数：2.00）A.B. √C.D.E.解析：解析：与出血和血栓性疾病相关的常用筛检试验中唯一的体内试验是毛细血管脆性试验。

第十九章出血与血栓的基础理论第十九章出血与血栓的基础理论一、血管壁的止血功能二、血小板的止血功能三、血液凝固机制四、抗血液凝固系统五、纤维蛋白溶解系统六、血液流变学一、血管壁的止血功能1.血管壁的结构第 1 页共18 页（1）内皮层：由单层内皮细胞连续排列构成。

它含有各种细胞器，其中棒管状小体（weibel-palade body）是内皮细胞特有的细胞器。

内皮细胞可合成和贮存多种活性蛋白，包括血管性血友病因子（vWF）、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、凝血酶敏感蛋白（TSP）、纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1）以及凝血酶调节蛋白（TM）等。

（2）中膜层：由基底膜、微纤维、胶原、平滑肌和弹力纤维构成，起支撑内皮细胞、诱导血小板黏附和聚集，并启动凝血过程的作用。

另外还参与血管的舒缩功能。

（3）外膜层：由结缔组织构成，是血管壁与组织之间的分界层。

2.血管壁的调控血管的收缩和舒张反应受神经和体液的调控。

（1）神经调控：血管壁中的平滑肌受神经的支配，通过神经轴突反射来实现。

（2）体液调控：内皮细胞可以产生多种活性物质调节血管的收缩和舒张。

3.血管壁止血功能（1）收缩反应增强：当小血管受损时，通过神经轴突反射和收缩血管的活性物质如儿茶酚胺、血管紧张素、血栓烷A2（TXA2）、5-羟色胺（5-HT）和内皮素（ET）等使受损的血管发生收缩，损伤血管壁相互贴近，伤口缩小，血流减慢，凝血物质积累，局部血黏度增高，有利于止血。

（2）血小板的激活：小血管损伤后，血管内皮下组分暴露，致使血小板发生黏附、聚集和释放反应，结果在损伤的局部形成血小板血栓，堵塞伤口，也有利于止血。

（3）凝血系统激活：小血管损伤后，内皮下组分暴露，激活因子Ⅻ，启动内源凝血系统；释放组织因子，启动外源凝血系统。

最后在损伤局部形成纤维蛋白凝血块，堵塞伤口，有利于止血。

（4）局部血黏度增高：血管壁损伤后，通过激活因子Ⅻ和激肽释放酶原，生成激肽（brady-kinin），激活的血小板释放出血管通透性因子。

TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。

血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。

临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。

TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。

下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。

血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。

细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。

细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。

由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。

由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。

侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。

在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。

临床凝血因子使用说明凝血因子Ⅰ（FⅠ）FⅠ又称为纤维蛋白原，是一种由肝脏合成的凝血因子，广泛存在于血浆中。

纤维蛋白原在凝血过程中具有重要作用，可以促进血液凝固和纤维蛋白的形成，从而形成稳定的纤维蛋白单体，达到止血的目的。

纤维蛋白原同时也是体内重要的急性时相反应蛋白，升高可见于炎症、创伤和妊娠等情况。

降低见于肝硬化、弥漫性血管内凝血、重症肝炎等，也可由于血浆中出现肝素、FDP 或罕见的异常纤维蛋白原血症所致的假性降低。

凝血因子Ⅱ（FⅡ）FⅡ又称为凝血酶原，是由肝脏合成的维生素 K 依赖因子之一。

凝血酶原在凝血机制中起着中心的作用。

在激活的因子 V 和由血小板或其他细胞提供的磷脂表面存在的条件下，被激活的因子 X 激活形成凝血酶。

凝血酶原活动度（PTA）可用于判断肝细胞坏死的严重程度及预后。

测定凝血酶原时间可以反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后。

凝血因子Ⅲ（FⅢ）FⅢ又称为组织因子（TF），是唯一不存在于健康人血浆中的凝血因子，广泛存在于各种组织中，如脑、胎盘和肺组织。

在某些病理情况下如急性冠脉综合征、炎症性疾病、癌症以及脓毒症，TF 暴露于血液中与其他凝血因子（主要为 FⅦ）相互作用，激活外源性凝血通路，导致急性血管内血栓的形成。

此外，有研究证实，TF 可调节信号转导、细胞凋亡、基因和蛋白表达、细胞增殖、血管生成和肿瘤转移。

凝血因子Ⅳ（FⅣ）FIV又称为Ca2+，存在于血浆中，与其他的二价金属离子，如Mg2+和Zn2+，共同参与凝血过程，是凝血过程必不可少的辅因子。

凝血因子 V（FV）FV 又称为促凝血球蛋白原或易变因子，是具有促凝和抗凝双重作用的凝血因子。

FV 作为 FXa 的辅因子，对促进「凝血级联」反应的凝块形成极为重要。

还可作为活化蛋白 C 的辅因子参与 FⅧa 灭活，发挥其抗凝作用。

遗传性凝血因子 V 缺陷症（FVD）是一种罕见的出血性疾病，FV 的活性水平与疾病的严重程度无明显关系。

2022血管性血友病诊断与治疗中国指南解读主要内容血管性血友病(von Willebrand disease, VWD )是由于血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF )质或量的异常导致的临床以出血表现为主的遗传性疾病。

近年来有关VWD高危人群筛选、临床诊断、治疗措施有了明显改变，为了推动国内VWD诊治的规范化发展，中华医学会血液学分会血栓与止血学组更新了《血管性血友病诊断与治疗中国指南( 2022年版)》(简称指南\在本文中,笔者对指南中的重要更新点作出详细说明。

一、正确使用出血评分工具对于有出血症状的一般患者，指南推荐先使用国际血栓与止血学会出血评分工具(ISTH-BAT )进行筛查，确定是否需要进行进一步的实验室检查。

指南中纳入的ISTH-BAT项目包括鼻出血、皮肤出血、轻微外伤出血、口腔出血、胃肠道出血、血尿、拔牙出血、手术后出血、月经出血、产后出血、肌肉出血、关节出血、中枢神经系统出血和其他出血症状，一共14 项。

每一项又根据出血程度，积分0~4分不等。

ISTH-BAT是一个开放的出血评分工具，最后一项是其他出血症状，这意味着如果患者发生的出血事件不能归入前面13项，如咯血、肾上腺出血等，仍有相应的积分标准参照。

对于反复多次出血的患者，每一项以最严重的出血症状计分，不同项目计分累加得到总积分［1］。

男性总积分≥3分或女性总积分≥5分，即可判断为异常出血口］。

对于有多项出血表现和严重出血的患者,不容易漏诊。

但是，对于病程短、出血次数少或出血症状轻的儿童，因ISTH-BAT积分不高，有漏诊VWD的风险，临床医生需谨慎评估［2］。

因此，ISTH-BAT 更适合成人出血患者的筛查。

多项队列研究结果显示，ISTH-BAT诊断VWD 的敏感性为75%( 66%~83% ),特异性为54%( 29%~77% )［3］o VWD的诊断需要在ISTH-BAT筛选基础上，进一步行相关实验室检查。