肝癌干细胞表面标志物研究进展综述

KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展刘秀文1，2，曹锟1，刘新光11 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞523808；2 广东医科大学基础医学院摘要：恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。

深入研究恶性肿瘤的发病机制对其早期诊断和治疗以及预后改善至关重要。

KRAB相关蛋白1（KAP1）是一个多功能蛋白质，能够参与基因转录抑制、DNA损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等。

越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展，同时在肿瘤治疗耐药和免疫治疗中发挥一定作用。

但目前KAP1促进恶性肿瘤发生、发展的机制尚不完全清楚，仍需进一步研究。

关键词：恶性肿瘤；KRAB相关蛋白1；恶性生物学行为；耐药性；免疫治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.25.026中图分类号：R730 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）25-0099-04恶性肿瘤是当前威胁人类健康的重要疾病，其整体发病率和死亡率均较高，并且呈现逐年上升趋势。

早发现、早诊断、早治疗能够有效延长恶性肿瘤患者生存时间，改善生存质量。

因此，寻找有效的生物标志物成为恶性肿瘤早期诊断和靶向治疗的关键。

KRAB相关蛋白1（KAP1）又称三重基序蛋白28、转录中介因子1β，最早于1996年由费雷德曼团队采用亲和层析法分离得到［1］。

KAP1属于TRIM蛋白家族的重要成员，能够参与基因转录抑制、DNA 损伤修复、免疫调节、胚胎发育以及病毒感染等［2］。

越来越多研究发现，KAP1在多种恶性肿瘤细胞中高表达，并通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等生物学行为，参与恶性肿瘤的发生、发展。

本文结合文献就KAP1在恶性肿瘤发生、发展及治疗中作用的研究进展作一综述。

1 KAP1的分子结构及其生物学功能人类KAP1的编码基因定位于染色体19q13.43，全长6 254个碱基，包含17个外显子。

肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究肿瘤细胞干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，它们在肿瘤治疗中起着至关重要的作用。

然而，肿瘤细胞干性状的识别和治疗是目前肿瘤研究领域的热点问题。

本文将探讨肿瘤细胞干性状的识别及其耐药机制研究的现状。

一、肿瘤细胞干性状的识别目前，肿瘤细胞的干性状识别主要有两种方法：一种是表面标记法；另一种是功能鉴定法。

表面标记法是通过检测特定的细胞表面标记，如CD133、CD44、CD24等，来鉴定干性状；功能鉴定法则是通过判断细胞是否具有自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。

目前，表面标记法在识别肿瘤细胞中的干性状方面已经得到广泛应用。

比如，CD133在肝癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中都被证明是干性状标记物。

CD44也被广泛应用于乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤的干性状识别中。

CD24则主要用于识别乳腺癌细胞中的干性状。

功能鉴定法则是通过培养肿瘤细胞，观察细胞具有的自我更新、多向分化和无限增殖的特性，来确定干性状。

这种方法比表面标记法更加严格，可以避免由于表面标记物的低表达或变异所带来的偏差。

然而，功能鉴定法需要至少4-6周的培养时间，工作量大，并且存在着细胞质扰动的风险。

二、肿瘤细胞干性状的耐药机制肿瘤细胞干性状的耐药机制是肿瘤治疗领域的一个难点。

目前，科学家们认为，肿瘤细胞的干性状和肿瘤细胞的耐药性存在一定的关联，干性状肿瘤细胞对传统化疗药物的耐药性更强。

这主要与以下方面有关：1.干性状肿瘤细胞对DNA损伤的修复能力更强。

一些研究表明，肿瘤细胞干性状与DNA损伤修复机制的增强有关。

拥有干性状特征的肿瘤干细胞，其DNA损伤修复或基因损失的复制等减少导致药物在其体内的作用时间缩短，不能达到临界浓度，导致化疗药物无法有效杀死肿瘤细胞。

2.干性状肿瘤细胞对药物的吸收能力更低。

肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白是细胞的主动出泵途径，可以从细胞内排出多种化疗药物，从而使肿瘤细胞获得多重耐药性。

CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展摘要：恶性肿瘤中发病率、病死率较高之一的肝细胞癌，其非手术治疗整体效果不佳。

CXCL17作为目前最后被发现的 CXC 家族趋化因子，当前随着CXCL17受体以及相关功能的不断研究，发现其在干细胞癌中具有一定的调控作用。

关键词：CXCL17；肝细胞癌；作用机制1.原发性肝癌发病机制常见的恶性肿瘤为原发性肝癌（HCC），HCC在亚洲发病较高。

乙型肝炎病毒整体发病率高，能够进展为肝硬化[2]。

在持续的HBV感染中，HCC的主要发病过程为肝炎-肝硬化-肝癌，称为肝癌三部曲。

HBV感染中炎性免疫反应中能够导致其发生。

在肝细胞的研究进展中，趋化因子具有关键作用。

CXC族趋化因子配体17（CXCL17）作为一个和黏膜相关的内环境稳定趋化因子，对于血管具有良好的调控作用。

本文通过对CXCL17和肝细胞的相关研究进行综述，对其临床应用及机制进行总结。

2.CXCL17结构和功能2.1CXCL17结构作为一种多功能分泌蛋白，编码基因位于19号染色体上，该序列具有CXC 亚家族蛋白质的趋化特征。

CXCL17前体蛋白能够从氨基末端结构中去除氨基酸，在翻译后进行切割，在这一过程中能够产生成熟蛋白-CXCL17，成熟的CXCL17对巨噬细胞的趋化作用更强[1]。

2.2CXCL17的功能CXCL17还有抗菌抗炎作用,且在粘膜中恒定表达,推测其在维持粘膜的无菌性中起一定作用。

CXCL17与VEGF相关，在实体肿瘤中通过促进血管的生成而促进肿瘤的生长。

当前CXCL17和肿瘤的发生、发展具有一定的相关性。

CXCL17在不同的肿瘤细胞中发挥的作用不同，在胰腺肿瘤中却通过抗肿瘤免疫等作用进而抑制肿瘤的发生[2]。

3.CXCL17和肝细胞癌肝细胞癌的发生、发展、转移是共同作用的结果。

在肝细胞癌的靶点治疗上，肝细胞具体的作用机制知之甚少，瘤趋化因子至少具有以下作用：第一，肿瘤中控制免疫、炎症细胞的浸润。

环状RNA(circRNA)在肝细胞癌中的研究进展(综述)方安宁;周卫凤;严家来【摘要】肝细胞癌(HCC)在全球恶性肿瘤中的发病率排名第六位,病死率则名列第二位,严重威胁人类的生命健康.我国每年死于肝癌的人数约30多万.肝癌高病死率的原因主要是由于肝癌发病隐匿,恶性程度高,预后差,长期存活率较低.除了临床上常用的手术切除、放化疗、介入治疗等,还需要从分子层面(如circP NA)发现更早期诊断标志物,寻找新的治疗药物靶点.【期刊名称】《安徽卫生职业技术学院学报》【年(卷),期】2018(017)005【总页数】3页(P93-95)【关键词】circRNA;肝细胞癌;研究进展【作者】方安宁;周卫凤;严家来【作者单位】安徽医学高等专科学校安徽合肥230061;安徽医学高等专科学校安徽合肥230061;安徽医学高等专科学校安徽合肥230061【正文语种】中文【中图分类】R735.7环状RNA分子（circRNA）是一类特殊的长链非编码RNA (lncRNA)，其独特的环状结构使其能够逃逸RNase酶的降解，具有很强的胞内稳定性。

最初研究认为是由 RNA 错误剪接形成，但目前研究认为circRNA具有充当微小RNA（miRNA）的分子“海绵”，调控亲本基因表达以及剪接和转录等功能。

且在疾病的发生和发展中发挥重要作用，可能作为新的生物标记物。

circRNA在人体组织表达具有组织特异性，研究发现有多种circRNA与肝癌相关（如hsa_circ_0001649、circZKSCAN1等）并在肝细胞癌（HCC）上发挥重要作用，且目前关于circRNA 的研究才刚开始，本研究旨在寻找HCC中差异表达的circRNA，探究部分差异表达的circRNA在HCC中的作用及其功能机制，为肝癌的早诊断和早治疗提供新的方向和理论依据。

1 肝癌诊断治疗中存在问题肝细胞癌（HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，其病死率位居恶性肿瘤第三[1]，严重威胁我国国民经济的发展和人口健康。

肝癌常⽤的肿瘤标志物有哪些？↑点击上⽅蓝⾊“医学界感染频道”加关注哦↑肝癌是世界第五⼤癌症，我国发病⼈数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌。

作者：youlin来源：医学界肿瘤频道 AFP是⽬前唯⼀推荐在临床常规使⽤的肝癌肿瘤标志物，结合肝脏超声对⽆症状的⾼危⼈群进⾏筛查，有助于早期发现肝癌。

甲胎蛋⽩（AFP） AFP是在胎⼉期主要由卵黄囊和胎肝合成的⼀种⾎清糖蛋⽩，分⼦量平均为70kD，含糖量4%，根据其与凝集素的亲和⼒⾼低可以区分不同的AFP糖型，⾄少有三种异质体（AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3）。

孕期4周后即可在胎⼉⾎清中检测到，出⽣后AFP合成很快受抑制，其含量降⾄50ug/L，周岁末婴⼉的⾎清AFP浓度接近成⼈⽔平，⼀般健康成⼈⾎清AFP浓度低于10ug/L。

⽬前，中国、⽇本、⾮洲和美国等⽤AFP结合影像学检查进⾏肝癌普查，建议⾎清AFP参考值上限为20ug/L。

AFP测定可⽤于：①对⾼位⼈群进⾏肝癌筛查，尤其是对⼄型肝炎性或丙型肝炎性肝硬化患者，须每6个⽉随访AFP⽔平和腹部超声；AFP>20ug/L且持续增加者，即使腹部超声检查阴性，也须进⼀步检查。

②连续多次测定AFP有助于肝癌的诊断。

③肝癌的预后评估，AFP浓度升⾼提⽰预后不良。

⾎清AFP-L3与癌细胞的门静脉侵犯及患者预后相关，且与提⽰肝癌不良预后的组织学特征的相关性较AFP更强，有可能成为⽐AFP更好的预后标志物。

α-L-岩藻糖苷酶(AFU) AFU可作为原发性肝癌诊断的标志物,其敏感性和特异性良好。

在AFP阴性的肝癌病例中,70%～85%出现AFU阳性,且肿瘤直径<3cm的⼩肝癌患者⾎清AFU阳性率⾼于AFP。

联合测定可使肝癌阳性检出率从AFP的70%升⾄90%～94%。

故AFU活性检测可协助AFP对肝癌进⾏早期诊断,但⽆助于鉴别诊断。

去饱和-γ-羧基-凝⾎酶原（DCP） 去饱和-γ-羧基-凝⾎酶原⼜称为PIVKAⅡ，是于1984年由Liebman等从肝癌患者检出的⼀种缺乏凝⾎活性的异常凝⾎酶原，可由维⽣素K缺失或拮抗剂Ⅱ诱导产⽣。

广东药科大学学报Journal of Guangdong Pharmaceutical University Jul,2023,39(4)收稿日期：2023-05-06基金项目：佛山市自筹经费类科技计划项目（2020001005703）作者简介：朱江华（1979－），男，副主任药师，Email ：***************通信作者：汤卓红（1991－），女，博士，主管药师，主要从事药物抗代谢类疾病作用及机制的研究，Email ：*****************。

肝脏CYP450表达与肝细胞癌发生和抗肝癌药物疗效关联的研究进展朱江华，李玲，罗密，郑丽云，罗慧敏，汤卓红（佛山市妇幼保健院，广东佛山528000）摘要：原发性肝癌新诊断病例数在全球癌症中排名第6位，其中，75%~85%病例为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）。

细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）是一个庞大的主要在肝脏表达的负责大多数内、外源性化合物代谢的蛋白家族。

近年来，肝脏CYP450表达差异与HCC 发生之间的关联受到越来越广泛的关注。

本文综述肝脏CYP450表达与HCC 发生以及抗肝癌药物疗效关联的研究进展，为寻找HCC 防治潜在靶点、提高抗肝癌药物临床疗效和促进个体化精准用药提供参考。

关键词：肝细胞癌；细胞色素P450；抗肝癌药物中图分类号：R735.7文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0128-07DOI ：10.16809/ki.2096-3653.2023050601Research progress on the correlation between liver CYP450expression and the occurrence of hepatocellular carcinoma and the efficacy of anti-liver cancer drugsZHU Jianghua,LI Ling,LUO Mi,ZHENG Liyun,LUO Huimin,TANG Zhuohong *(Foshan Maternal and Child Health Hospital,Foshan 528000,China)*Corresponding author Email:*****************Abstract:The number of newly diagnosed cases of primary liver cancer ranks sixth among global cancers,with 75%to 85%of cases being hepatocellular carcinoma (HCC).Cytochrome P450(CYP450)is a large protein family that is mainly expressed in the liver and responsible for most endogenous and exogenous compound metabolism.In recent years,the association between differential expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC has received increasing attention.This article reviews the research progress on the relationship between the expression of CYP450in the liver and the occurrence of HCC,as well as the efficacy of anti-liver cancer drugs.It provides reference for searching for potential targets for the prevention and treatment of HCC,improving the clinical efficacy of anti-liver cancer drugs,and promoting personalized and precise medication.Key words:hepatocellular carcinoma;cytochrome P450;anti-liver cancer drugs原发性肝癌主要包括占比75%~85%肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC ）和占比10%~15%胆管细胞癌，目前该疾病新诊断和死亡例数在全球癌症中分别排名第6位和第3位。

·论著·[文章编号]1000-8861（2017）07-0553-06；[DOI ]10.13431/ki.immunol.j.20170098乙肝病毒X 蛋白上调骨桥蛋白表达增强肝癌细胞干性的研究李政言，祥蔚，王晓东，刘梦楠，冯涛，甘立霞*，谢斌*[摘要]目的在乙型肝炎病毒（HBV ）相关性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma ，HCC ）中探讨乙肝病毒x 蛋白（HBx ）对骨桥蛋白（osteopontin ，OPN ）表达及肝癌细胞干性的影响。

方法采用免疫印迹（Western blot ，WB ）及免疫组化等方法在肝癌组织标本上检测OPN 表达水平与患者性别、年龄、AFP 、HBV 病毒复制量、肿瘤大小、TNM 分期等临床病理因素的关系；在稳定整合HBV 基因组的HepG2.2.15细胞系及慢病毒介导的HBx 转染HepG2细胞中，进一步验证HBV 及HBx 过表达对OPN 及干性相关转录因子Nanog 、Oct4，干性细胞表面标记分子CD44、CD90、EpCAM 表达水平的影响。

结果免疫组化及WB 检测结果均表明OPN 在HBV 阳性的HCC 肝癌组织中的表达水平显著高于HBV 阴性的肝癌组织（P <0.05）。

HepG2.2.15细胞中OPN 的mRNA 及蛋白质含量较HepG2细胞显著增加（P <0.05）；在HepG2细胞中，过表达HBx 显著上调OPN mRNA 及蛋白质水平（P <0.05），流式细胞术定量分析显示过表达HBx 的HepG2细胞中EpCAM 、CD90阳性的干性细胞数量明显升高（P <0.05），实时定量PCR 显示干性相关转录因子Nanog 、Oct4及其表面标志分子CD44、CD90、EpCAM 水平显著升高。

结论HBx 能够显著上调OPN 的表达，并增强肝癌细胞的干性，提示HBx/OPN/肝癌细胞干性增强通路可能在HBV 相关HCC 患者预后不良中具有重要作用。

肝癌突破！中国科学家发现维生素C优先杀死肝癌干细胞科学大发现在生活中，经常听到这样的对话：“我好像感冒了……”“吃点维生素C吧……”“我嘴里长了个溃疡……”“吃点维生素C吧……”“我嘴唇裂了……”“吃点维生素C 吧……”……有人开玩笑说“多喝热水、早点睡觉、重启一下”是解决任何问题的三大法门，而维生素C则颇有名列第四的势头——当你生病的时候，人们常说的就是吃点维生素C，但你不一定知道维生素C还能抗癌。

这里需要强调一下，只用通过“静脉给药”达到血液中高剂量的维生素C才被研究证实具有抗癌作用[1,2]，并不是依靠“吃”橙子或者维生素C片达到的。

当我们从饮食中获得过多的维生素C的时候，机体就会将多余的维生素C通过尿液排出。

看到这里，你是不是默默放下硬往嘴里塞的橙子？所以请不要盲目的补充维生素C，于已无益还浪费钱。

说到维生素C抗癌，不得不提一位“传奇化学家”——“双料”诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林（Linus Pauling）(1901-1994)。

他曾被英国《新科学家》周刊评为人类有史以来20位最杰出的科学家之一，与牛顿、居里夫人及爱因斯坦并肩。

然而，路透社在鲍林逝世后称他是“本世纪最受尊敬和最受嘲弄的科学家之一”。

一个“最受尊敬”的科学家之所以“最受嘲弄”，在于他提出支持维生素C可以对抗包括癌症在内的许多疾病的新观点，晚年被排挤到了医学界的边缘。

但随后这种观点在这几十年里并未得到医学研究的明确支持，人们仅仅是将这个作为关于大神的笑谈而已。

不过，近两年来掀起了维生素C抗癌的热潮，如果九泉之下的他能知道这一消息，或许能兴奋一把。

美国化学家莱纳斯·鲍林,分别荣获1954年诺贝尔化学奖和1962年诺贝尔和平奖2015年底，发表在《科学》杂志上的一项研究报告称，高剂量的维生素C（大约相当于300个橘子的量）可以有效杀死携带一种常见致癌突变（KRAS和BRAF）的结肠癌细胞[3]。

这项研究成果也使得那些少数执着于维生素C抗癌研究的科学家欢欣鼓舞。