拟胆碱药

Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解

抗AChE活性较弱，仅为毒扁 豆碱的1/10。
可用于重症肌无力的诊断， 骨骼肌松弛药过量的解救。
脊髓灰质炎，重症肌无 力。
作用较新斯的明弱，维持时 间较长。
重症肌无力，麻痹性肠梗 阻和术后尿潴留。
作用同新斯的明，但较持久。 用于腹胀气、重症肌无力， 尤其不能耐受新斯的明的 患者。 抗AChE的选择性高，经胃肠 主要用于治疗阿尔茨 道吸收快，但首关消除明显。 海默病。
N样症状： ⑴N1受体兴奋：
⑵N2受体兴奋： 骨骼肌震颤、 痉挛、麻痹
房水出路(箭头示房水流出方向)
毛果芸香碱使瞳孔括约肌收缩 虹膜根部变薄
前房角间隙变大，房水易于流入巩膜静脉窦
房水流出量增多而降低眼内压
(3)调节痉挛：
眼的调节作用：晶状体
毛果芸香碱
环状 睫状肌 辐射状
毛果芸香碱使环状肌向瞳孔中心方向收缩
悬韧带松弛，晶状体由于本身弹性变凸，屈光 度增加，此时只适合视近物，而难以看清远物。 调节痉挛
毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼机制的区别：
毛果芸香碱
激动瞳孔括约肌M－R
降低眼内压 直接作用
毒扁豆碱
抑制AChE 活性
降低眼内压 间接作用
兔
双眼去除动眼神经后，左眼滴毛
果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认
为哪只眼的瞳孔会缩小？
二、难逆性抗胆碱酯酶药
有机磷酸酯类
主要用作：
• 农业及环境杀虫剂
• 在工业上也可作为树酯类的增塑剂
2．腺体
毛果芸香碱
吸收后能激动腺体的M胆碱受体，使腺体分泌增加， 尤以增加汗腺和唾液腺的分泌最为明显 。
3、其他 胃肠道平滑肌、支气管平滑肌、 子宫、膀胱及胆道平滑肌
[应用]

从捕蝇蕈中提取，含量低。某 些毒蕈中含量高。
如果误食了含毒蕈碱的毒蕈
会出现哪些反应？
症状：
M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。
处理：(1)洗胃
(2)阿托品1-2mg每隔30min肌 内注射一次。
安贝氯铵
－
＋＋
加兰他敏
－
＋＋
脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒
他克林
－
－
－
－
中枢浓度高，阿尔 茨海默病
难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器
北京消息 (记者蓝燕) ：2003.11月20日-11 月19日至20日，在北京举行了为期两天的 “中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了 大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国 自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的 社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自 杀工具，特别是农药.自杀是中国重要的公 共卫生问题。 每年大约有28.7万人自杀，至少有200 万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍， 尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀 工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难 以成功抢救。
应用：解救有机磷酸酯类中毒
代表药物：碘解磷定
（派姆，pralidixine iodide,PAM）
氯磷定（PAM-Cl）
解毒机制
磷酰化胆碱酯酶＋解磷定
磷酰化解磷定＋胆碱酯酶 与有机磷形成无毒复合物 阻断N2受体 但是：过量可与ChE结合,使之失活
解毒疗效
N样症状>中枢症状>>>M样症状 剧毒农药
急性中毒表现
轻─M样症状 中─

抗胆碱酯酶药
抗胆碱酯酶药
【不良反应】
过量引起 M 及 N样症状。
禁忌证
机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘、 心动过缓、房室传导阻滞
抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱 ( phys os tigmine, 依色林 )
H3CHNCOO N CH3 CH3
N CH3
【来 源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁 豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。 【性 状】本品为无色针状结晶，易溶于乙醇、苯等，具
M 胆碱受体阻断药
天然生物碱：
• A t r opi ne 阿托品（消旋莨菪碱）、 • 东莨菪碱 • 山莨菪碱 654 654-2 （常用）
• 人工合成、半合成品： • 后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、普鲁本辛
依受体选择性不同分为两类 植物名称 颠茄 曼陀罗 洋金花 风茄儿 莨菪 东莨菪 唐古特莨菪 天仙子 生物碱 莨菪碱 莨菪碱 东莨菪碱 莨菪碱 山莨菪 樟柳碱
ห้องสมุดไป่ตู้
视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状 态）的作用
胆碱受体激动药
【临床应用】
1. 治疗青光眼：毛果芸 香碱是治疗青光眼首选药 物 2. 治疗虹膜炎：与扩瞳 药交替使用，防止虹膜与 晶状体粘连。 3. 解救阿托品类药物中
【不良反应】
1. 吸收后主要为 M 样症 状 2. 应用注意 : 滴眼时压 住内眦，防止 吸收中毒。
NaOH, H2O O H3C O N N CH3 epimerization H3C O H3C O
ONa OH
N N CH3
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O
N N CH3
H
胆碱受体激动药
毛果芸香碱的衍生药物
方法一：制成前药，生物 利用度↑ ，化学稳定性↑ 方法二：氨甲酸酯类似物 ，不易水解失活，长效。