药物化学 拟胆碱药 PPT课件

Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解

医学PPT
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2．腺体：腺体分泌增加，
以汗腺和唾液腺最为明显。
3.平滑肌：
兴奋肠道平滑肌、
支气管平滑肌及膀胱、
胆囊和胆道平滑肌
医学PPT
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临床用途
青光眼
开角型 闭角型
虹膜炎
(与扩瞳药交替使用）
口腔干燥
医学PPT
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[不良反应]
眼科局部用药无明显不良反应。
剂量过大或口服给药时可出现M受体过度 兴奋的症状。
负性频率
收缩细支气管平滑肌
负性传导
收缩输尿管平滑肌
负性肌力作用 心排出量下降
兴奋中枢 高剂量引起抑制或麻痹心血管系统
医学PPT
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【临床应用】
24
抗胆碱酯酶药
ACH
ACHE
易逆性抗胆碱酯酶药 （ 例：新斯的明、毒扁豆碱、 吡斯的明、依酚氯铵） 难逆性抗胆碱酯酶药 （例：碘解磷定）
乙酰胆碱+ 乙酸
N受体 M受体
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易逆性抗AchE药的一般特性
【药理作用】 眼、胃肠道、骨骼肌、心血管、腺体等
眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压
胃肠道 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 肠内容排出
第六章 胆碱受体激动药
cholinoceptor agonists
医学PPT
1
熟悉 毛果芸香碱的药理作用及临床应用
了解 胆碱酯类
医学PPT
2
拟胆碱药(cholinergic drugs)
作用结果
作用与胆碱能神经递质ACh相 似的药物
类别
1.胆碱受体激动药：直接作用于胆碱受体 2.胆碱酯酶抑制药：间接作用于胆碱酯酶

体内过程

叔胺类

毒扁豆碱 脂溶性高，易由胃肠道、皮下及粘膜吸收

易透过血脑屏障和角膜
新斯的明 脂溶性低，口服吸收差，不易透过血脑屏障和角膜
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季铵类


多经血浆胆碱酯酶灭活，经肾脏排泄
易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性

临床应用

重症肌无力 腹气胀和尿潴留 青光眼 解毒

重症肌无力
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易逆性抗胆碱酯酶药的一般特性

药理作用

骨骼肌神经肌肉接头 抑制神经肌肉接头AChE 直接兴奋骨骼肌运动终板NM受体 促进运动神经末梢释放ACh 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降 腺体：分泌增加


心血管系统 负性频率、传导、肌力，心输出量下降
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易逆性抗胆碱酯酶药RF 释放 →平滑肌松弛 激动交感神经末梢突触前膜M1-R →抑制NA释放

减弱心肌收缩力（负性肌力作用）

主要抑制心房收缩 激动去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜M受体，抑制NA释放 →心室收缩力减弱
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M样作用
心血管系统

减慢心率（负性频率作用）

激动窦房结 M2-R ，使舒张期自动除极延缓， 窦性心率减慢 延长房室结和普肯野纤维不应期
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新斯的明
不良反应

禁忌证

恶心、呕吐、腹痛 心动过速 肌肉颤动 胆碱能危象

机械性肠梗阻 泌尿道梗阻 支气管哮喘
M样作用可用阿托品对抗
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毒扁豆碱 (physostigmine)

依色林，eserin
叔胺类化合物 对眼睛的作用

神经节（NN）
自主神经节
兴奋交感、副交感神经
肾上腺髓质
兴奋，释放Ad
骨骼肌
【不良反应及注意事项】
眼科局部用药无明显不良反应。剂量过 大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的 症状。可用阿托品对抗。
滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产 生副作用。
捕蝇蕈中提取，含量低。某些毒蕈中含量高。 误食含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？怎样处理？
（二）毒蕈碱（muscarine）
（1）
（2）
（3）
第二节 抗胆碱酯酶药
根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
抗胆碱酯酶药的作用机制
一、易逆性抗胆碱酯酶药
【作用机制】
可逆性抑制胆碱酯酶 直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体 促进运动神经末梢的ACh释放
（一）新斯的明（neostimine）
胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）
Acetate
Acetyl-group transferred to serine-OH
Acetylcholine binds
Esteratic site
Anionic site
乙h
Ac-serine hydrolysed
心脏 （M2）
窦房结
负性频率
心房
负性肌力 缩短不应期
房室结 普肯耶纤维
负性传导 延长不应期
多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。

单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综 合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起 作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节 至最适宜pH6.0。
胆碱受体激动药
【药理作用】
缩 瞳 眼睛 降低眼压 调节痉挛
M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用
瞳孔括约肌
括约肌（胆碱能神经支配）收缩（瞳孔缩小）。
.
抗胆碱酯酶药
【不良反应】 ①睫状肌收缩，导致视力模糊，头痛，眼痛等 。
②刺激性强，选择性低，一般不全身用药。
③水溶性不稳定，氧化成红色不用。（滴眼剂 应以pH 4～5的缓冲液配制，并置于棕色瓶内避 光保存）
知识链接——抗胆碱酯酶药对阿尔茨海默病的治疗作用
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人中最常 见的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、 抽象思维等一般智力的丧失。通常病情呈进行性加重，逐 渐丧失独立生活能力。研究发现，AD患者脑内某些区域胆 碱能神经元发生完整性缺陷。 目前临床治疗AD的药物有：第一代抗胆碱酯酶药他克林 是美国FDA1993年批准使用的，因肝毒性大，使用受到限 制。第二代抗胆碱酯酶药有多奈哌齐、利凡斯的明等。 石杉碱甲系我国研发的可逆性高选择性胆碱酯酶抑制剂
2.治疗虹膜炎：与扩瞳药 (如阿托品)交替使用，防 止虹膜与晶状体粘连。 3.解救阿托品类药物中毒
2.应用注意:滴眼时压住
内眦(眼眶)， 3.防止 吸收中毒。
急性闭角型青光眼的治疗药物主要 为缩瞳剂（毛果芸香碱）、碳酸酐 酶抑制剂（布林佐胺）和高渗透剂 （甘露醇）。
.
胆碱受体激动药
•1、滴眼液配成 0.5%-4%毛果芸香碱 【制剂及规格】 溶液（常用1%及2% ，增加浓度可增加 药效，但超过4%时 ，药效无明显增加 ）。滴眼后持续4-8 小时，故应每日滴 眼3-4次。 •2、眼膏1%-2%眼膏 ，每晚一次，药效 可持续10-12小时。

试验设计
采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，招募符合条件的受试者，评估新型精品拟胆碱药的有效性和安全性。
效果评估
通过对比试验组和对照组的认知功能、日常生活能力等指标，发现新型精品拟胆碱药在改善AD症状方面具有显著疗效。
临床试验与效果评估
新型精品拟胆碱药上市后，在各大医院和药店销售，医生根据患者病情和认知功能状况开具处方。
20世纪中叶
随着分子生物学和药理学的发展，对胆碱能受体的结构和功能有了更深入的了解，为新药的研发提供了理论基础。
20世纪末
早期研发阶段
21世纪初
基于新的理论和技术，开发出更高效、更特异的拟胆碱药，如高选择性胆碱能受体拮抗剂。
近年来
随着基因组学、蛋白质组学和结构生物学等新兴学科的发展，对胆碱能受体的作用机制有了更深入的认识，为新药的研发提供了新的思路和方法。
大多数患者在使用新型精品拟胆碱药后，认知功能和日常生活能力得到一定程度的改善，生活质量有所提高。同时，该药物的不良反应轻微，患者耐受性好。
某新型精品拟胆碱药的研发与应用是一个成功的案例。通过深入研究和临床试验，证实了该药物在AD治疗中的有效性和安全性。实际应用中，该药物为患者带来了福音，改善了他们的认知功能和生活质量。未来仍需进一步研究拟胆碱药的作用机制和优化治疗方案，以更好地服务于广大患者。
现代研发阶段
利用基因组学、蛋白质组学和结构生物学等新兴学科的技术和方法，开发出更高效、更特异、副作用更小的拟胆碱药。
加强临床研究，提高拟胆碱药在神经系统疾病、心血管疾病和肿瘤等领域的治疗效果和应用范围。
深入研究胆碱能受体的结构和功能，探索新的作用机制和靶点。
未来发展方向
03
精品拟胆碱药的临床应用
处理措施

毒蕈碱受体是一种胆碱受体亚型，主要分布在人体的副交感神经节后纤维支配的效 应器细胞膜上。
毒蕈碱受体激动剂能够与毒蕈碱受体结合，发挥拟胆碱作用，如促进胃肠道平滑肌 收缩、增加胃酸分泌等。
毒蕈碱受体激动剂在临床上主要用于治疗某些消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠 溃疡等。
烟碱受体激动剂
烟碱受体是一种胆碱受体亚型 ，主要分布在人体的自主神经 系统和中枢神经系统内。
临床应用前景
适应症拓展
目前拟胆碱药物主要用于治疗神经系统疾病，未来其适应症 范围有望进一步拓展，涵盖更多疾病领域。
个体化治疗
随着精准医疗的发展，拟胆碱药物的临床应用将更加个体化 ，针对不同患者的具体情况制定治疗方案。
研究热点与展望
新型靶点研究
科学家们正在寻找新的药物靶点，以 开发更具针对性的拟胆碱药物，提高 疗效和降低副作用。
适应症
拟胆碱药的适应症还包括有机磷中毒、阿托品中毒等的解救，以及用于手术麻 醉前给药以抑制腺体分泌等。
02 胆碱受体激动剂
乙酰胆碱
01
乙酰胆碱是一种天然的胆碱受体激动剂，主要存在于神 经末梢突触间隙，能够与胆碱受体结合，发挥拟胆碱作 用。
02
乙酰胆碱在人体内具有多种生理功能，如促进神经传导 、参与记忆和学习过程等。
不良反应
溴化物类药物的不良反应 包括头痛、恶心、呕吐等 ，长期使用可能导致眼内 压升高。
碘化物
作用机制
碘化物类药物通过抑制胆 碱酯酶活性，发挥拟胆碱 作用。
药理作用
碘化物类药物主要用于治 疗青光眼和眼肌麻痹等病 症，具有收缩瞳孔和调节 眼压的作用。
不良反应
碘化物类药物的不良反应 包括眼部刺激、过敏反应 等，长期使用可能导致眼 内压升高。

作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性
应用：解救有机磷酸酯类中毒
代表药物：碘解磷定
（派姆，pralidixine iodide,PAM）
氯磷定（PAM-Cl）
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解毒机制
磷酰化胆碱酯酶
解磷定
有机磷
胆碱酯酶 磷酰化解磷定
• 阻断N2受体 • 过量可与ChE结合,使之失活
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解毒疗效
• N样症状>中枢症状>>>M样症状 • 剧毒农药 > 敌敌畏,敌百虫 >>> 乐果
they have effects at the neuromuscular ju
nction (nicotinic).
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reversible cholinesterase inhibitors
The side effects of these drugs are d irectly related to their interaction wi th muscarinic receptors
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Indirect-acting Drugs
Cholinesterase Inhibitors
丁酰胆碱酯酶 （Bu-ChE，假性胆碱酯酶）
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第二节 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药分类 • 易逆性抗胆碱酯酶药
Reversible Anticholinesterase Agents
• 难逆性抗胆碱酯酶药
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Irreversible Anticholinesterase
• • • ACH
易逆性抗胆碱酯酶药
不良反应 1.晕眩, 乏力, 恶心, 心动过速 2.过量引起有机磷中毒症状加重, 但肌
颤消失

丁酰胆碱酯酶，（假性AchE，非 特异性AchE），主要存在于各型 角质细胞、血浆及肝脏中。水解 甲酰胆碱及丁酰胆碱等。
胆碱酯酶分子表面有两个 能于Ach结合的部位，即
带负电荷的阴离子部位和
酯解部位。
－
结合，形成乙酰胆碱－胆
碱酯酶复合物
－ 阴 离
组丝 氨氨
酯解，释放出胆碱，形成 乙酰化胆碱酯酶
子
酸酸
水解，乙酰化胆碱酯酶迅
部 位
酯解部位
速分解成乙酸和胆碱酯酶， 胆碱酯酶恢复活性
Ach
Ach Ach
AchE
乙酰基
恢复
胆碱 100 000 个/min
醋酸
AchE抑制剂
§与AchE的亲和力比Ach大，结合物分解慢或不易 分解，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分 为：
易逆性AchE抑制剂：与AChE的结合呈可逆 性，故作用较温和。新斯的明
毒蕈碱 muscarine 生物碱 毒性大 生物效应与副交感神经节后纤维兴奋时产生的效
应相似，M样作用 与M胆碱受体结合
症状： M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。 包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、 BP下降、休克等。
毛果芸香碱 pilocarpine
激动N1受体 引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血
压升高
M ＋ N＋中枢症状
对中枢系统先兴奋后抑制 出现不安，震颤，谵妄，昏迷 血管运动中枢抑制，血压下降 呼吸中枢麻痹，致呼吸停止
解救原则
1) 迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可）
口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠） 2) 尽快使用解毒药物

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乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原 子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加， 它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取 代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解， 可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的 作用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止 酯酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用 大大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在 右边取代是N活性。
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胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂 毒扁豆碱（Physostigmine）
从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到限制（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
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拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
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胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
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结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子. 2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间. 3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋体. 理化性质:1.酸碱两性:酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性.
外周神经系统
传入神 经系统
传出神 经系统