乙基纤维素在缓控释药物制剂中的应用

乙基纤维素在缓控释药物制剂中的应用陈　磊,周亚球(安徽中医学院药学院,安徽合肥　230038)关键词:乙基纤维素;缓控释缓控释包衣材料中,乙基纤维素(Ethylcellul ose,EC)具有良好的成膜性和疏水性而成为最常用的辅料之一。

EC为白色或浅灰色的流动性粉末,无臭,EC不溶于水,可溶于各种有机溶剂,热稳定性好,燃烧时灰分极低,很少有粘着感或发涩,能生成坚韧薄膜,在低温时仍能保持挠曲性,无毒,有极强的抗生物性能,代谢惰性,但在阳光下或紫外光下易发生氧化降解。

EC是纤维素的乙基醚,含乙氧基团(-OC2H)在44.0%至51.0%之间(US NFX I)。

将氯乙烷与碱性纤维素(将粗纤维素用碱液处理)反应即得乙基纤维素。

每一个无水葡萄糖单位有三个活的羟基可被乙氧基化。

结构中所有三个羟基都被乙氧基化,则称取代度(DS)为3.0。

实际应用中,DS可随聚合物最终的应用而变。

纤维素在一定条件下发生乙基化反应得之。

常用乙基化试剂是一氯乙烷,也可有乙醇、硫酸二乙酯等[1]。

反应如下:[C6H7O2(OH)3]n NaOHϖ[C6H7O2(ONa)]nCH3CH2Clϖ[C6H7O2(OCH2CH3)3]n EC最初用于涂料、粘台剂、胶粘剂、纸张藏胶剂、织物整理剂、颜料膏等,随着医药工艺的发展,由于其良好的生物相容性、无毒性、胃肠道不溶性等特点,在缓控释制剂中的使用越来越广泛,本文结合缓控释制剂释药机制,综述了EC在其领域的应用。

1　EC在骨架型缓控释制剂的应用EC是既不溶解也不溶蚀的材料,其在骨架型中的释药机理是液体穿透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散出来,骨架在胃肠中不崩解,药物释放后整体从粪便排出。

不同粘度的EC制得的骨架片释放速度不同。

Shlieout[2]等对3种型号的EC(7、22、50cp s)制成骨架片进行聚合物压缩测试和药物释放速度测试。

测定结果表明低粘度EC比高粘度EC 易压缩,当压成一定硬度的片剂时,低粘度EC中的药物释放速度较高粘度EC快。

一般来说乙基纤维素在骨架型缓控制剂中可通过不同的制剂技术制成微球、胶囊、缓释片、固体分散物颗粒等多种剂型。

李晓芳等以EC为载体材料,采用乳化一溶剂扩散技术制备阿司匹林微球,通过正交试验优选制备工艺,并对微球的体外漂浮性能,包封率,载药量,释放度等理化性能进行考察。

结果该法所制微球形态圆整,大小较均匀,粒径范围45～200n m,载药量为32%,包封率为20.5%,体外12h漂浮率为37.6%。

本微球制备工艺较简单,重现性好。

体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。

郑建华等[4]将一定量的克拉霉素和EC颗粒(粒径大约120～200n m)与1.5%(质量)的海藻酸钠溶液混合均匀。

利用微胶囊制备仪,将该混悬液滴入19∶6的CaCl2溶液中进行凝胶化反应,继续钙化15m in,形成含克拉霉素和EC的海藻酸钠漂浮小丸(alginate ethylcellul ose pellets,AE)。

将AE用去离子水洗涤3次并冷冻干燥得胃漂浮型小丸;结果AE在乙酸缓冲液中均具有较好的漂浮性能,AE中药物突释较严重,缓释效果较差;AE具有显著的缓释效果,增加载药量或减小粒径,均能加快药物释放。

I ndiran等[5]以EC为主要骨架材料,调节EC和茶碱的不同配比,用直接压片的方法制备了难溶性药物茶碱缓释片。

体外溶出度试验表明,用此方法制成的骨架型片剂体外释药符合H iguchi方程,治疗浓度的茶碱缓释片能持续释药12h。

史建栋等[6]用溶剂法制备了EC布洛芬固体分散物颗粒片剂,研究EC粘度、含量、固体分散物颗粒的粒度、活性药物的溶解度、溶出介质的pH值等因素对药物释放的影响。

结果证明乙基纤维素适合作缓释型固体分散物载体,缓释效果良好。

程紫骅等[7]为评价以水不溶性聚合物EC为载体,用固体分散技术(溶剂法)制备难溶性药物酮洛芬缓释固体分散体,并进行DS C和体外释放度研究。

D sc结果表明:药物与EC比例为1∶2和1∶3时药物以非晶体态存在于载体中。

体外释放度试验结果表明,药物体外释药行为均符合H iguchi 方程;缓释效果主要与EC量和固体分散体的粒径有关系,药物释放速率随EC用量和粘度增加而减小;固体分散体粒径越小,药物体外释放速率越快。

在pH6.8介质中的体外释放速率高于在pH1.2介质中的释放速率。

2　EC在膜控型缓控释制剂的应用这类制剂一般采用包衣方法制备。

通常情况下,药物释放速度以高粘度EC包衣慢于低粘度的。

这是因为聚合物粘度与分子量成正比,后者又与聚合物的分子膜层线团密度成正比,密度增大意味着树脂衣层膜孔变小,从而增加介质溶液进出膜孔的阻力,使药物释放速度减慢。

EC在膜控型缓控释制剂的释药原理一般分为两类。

2.1　微孔膜缓控释制剂　一般采用乙烯2醋酸乙烯共聚物制成包衣膜,微孔膜的孔径在0.01～0.05μm之间,药物分子大[19]Rony M,Jawde A,Reed J,et al.A rsenic tri oxide(Trisenox AT O),ascorbic acid(AA)and dexa methas one(Dex)pulses(T AD)for relap sed refract ory p r ogressive multi p le myel oma(MM)patients:a final report[J].B l ood(ASH Annual Meeting Abstracts),2004, 104:2419.[20]Au W Y,Kumanna CR,La m C W,et al.Solid tumors subsequent t oarsenic tri oxide treat m ent f or acute p r omyel ocytic leuke m ia[J].Leuk Res,2007,3(1):105-8.(收稿日期:2007-07-24)・8・安徽医药　A nhui M edical and Phar m aceutical Journal　2008January;12(1)多能自由通过,但生物大分子的直径略小于孔径,微孔膜缓控释制剂通常是以在胃肠道中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放速度。

郭红等[8]以国产EC水分散体为包衣材料,添加癸二酸二丁酯为增塑剂,利用正交试验,在流化床中以不同操作条件制备吲哚美辛缓释小丸,考察小丸的药物释放度,并用电镜观察了小丸表面特征。

结果表明包衣工艺参数能够明显影响缓释小丸的药物释放度和表面特征。

张立超等[9]选用苏丽丝为包衣材料,以HP MC为包衣膜致孔剂。

随着HP MC增重的增加,小丸释放速率显著加快,且无释药时滞,说明衣膜渗透性显著提高。

HP MC可发挥致孔作用,或在衣膜中形成水化通道,从而提高衣膜渗透性。

以苏丽丝增重5%、HP MC增重28%制备获得的氟比洛芬缓释小丸,其释放度曲线与Forben SR缓释胶囊的释放度曲线高度相似,故精密称取含有28%HP MC增重的苏丽丝包衣氟比洛芬小丸300mg(相当于氟比洛芬200mg)装入0号胶囊中,制备获得自制氟比洛芬包衣小丸胶囊。

本方法由于采用苏丽丝为包衣材料,提高了释放性能,增加了包衣质量的稳定性。

随着对乙基纤维素研究的深入,出现了各种以乙基纤维素为主要膜材,并加入新型增塑剂和调节药物释放辅料。

形成了新型的复合膜材。

沈一丁[10]等将水不溶性的乙基纤维素作为主要成分,以烯基琥珀酸酐(AS A)作为新型增塑剂,辅以聚乳酸(P LA)来调节药物释放。

采用溶液共混法成功制备出聚乳酸/乙基纤维素复合膜,该复合膜作为一种潜在的药物缓释材料,将具有广阔应用前景。

2.2　肠溶膜缓控释制剂　这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合物作为混合包衣材料制成的,在肠道内,肠溶性聚合物溶解,肠不溶性聚合物形成微孔膜,控制药物的释放。

匡长春等[11]将水不溶性的EC作为主要包衣成分,辅以壳聚糖来调节药物释放,当处于pH6.5的溶液中,EC和壳聚糖混合膜通过小孔进入片芯,药物由这些小孔释放。

具体步骤如下:将EC置无水乙醇中,室温下使其充分溶胀、溶解:将壳聚糖置2%醋酸水溶液中,于30℃水浴加热,搅拌使其溶解。

然后将EC溶液和壳聚糖溶液以体积比为20∶6比例混合,加入3%增塑剂。

所以,水不溶性增塑剂更适合作为乙基纤维素2壳聚糖包衣膜的增塑剂。

3　EC在渗透泵控释制剂中的应用渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,以半渗透性聚合膜材料将片芯包衣后,膜内的易水溶性颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外存在着渗透压差),由于容积限制,膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药液释出膜外。

渗透泵片在体内释药的最大特点,除释药速度均匀恒定外,其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响,是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。

为使渗透泵片获得理想的释药速度,可以通过控制膜内外的渗透压差、包衣膜的渗透性、释药孔的大小来实现。

一般来说水不溶性聚合物如EC等可用来做半透膜壳。

刘龙孝等[12]用自行设计的带针冲头压制带孔单层片芯,以EC为膜材包衣制备渗透泵片,采用相似因子为指标筛选处方。

结果表明单层芯渗透泵片的片芯处方、包衣膜组成及厚度是影响释药的主要因素。

在1.00～1.14mm时,片芯孔径对释药影响不大。

本制备方法的优点是可免去激光打孔过程,制得的阿替洛尔单层芯渗透泵片能24h匀速释药。

EC 除了以上用途外,还可以作为固体分散体载体、作为粘合剂等。

4　展望近年来,随着药用高分子材料的广泛应用及新型给药系统(drug delivery syste m,DDS)研究的深入,口服缓/控释制剂(oral sustained or contr olled release)日益增多。

口服缓/控释制剂与传统制剂相比,具有选择性强和安全性好等特点。

且由于其技术含量高,安全可靠,顺应性好、能够提高产品的技术含量。

是目前应用和开发最活跃的系统。

EC在其它剂型中也有应用。

具文献报道,以EC为骨架制备特布他林或盐酸异丙嗪的透皮制剂,发现这些聚合物在离体和在体时对药物扩散和皮肤敏感性方面均有合适的理化性质且没有皮肤刺激性[13,14]。

另外,还有关于EC用作阻滞剂[15]、稳定剂[16]的报道。

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