免疫治疗新进展PPT参考幻灯片

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治疗转移性肾癌（I/II期临床）
病人：转移性肾癌 15例
方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95×106 淋 巴结内注射
副作用：无明显的毒副作用
结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4×106细胞 )
结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大
负荷肿瘤时也有效，在大剂量使用时更有效，
ppt课件9ຫໍສະໝຸດ 动物试验：应用基因工程技术，将IL-12基因导入肿瘤细胞、 树突细胞、成纤维细胞等，制成肿瘤疫苗，使IL12在局部分泌，诱发机体的抗肿瘤免疫。
临床试验：
重组人(rHu)IL-12治疗慢性乙型肝炎，效应与剂
量相关，但较大剂量较易有不良反应，
IL-12能恢复由实体瘤转移患者PBMC获得的NK细 胞活性，
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Dendritic cells
connect innate immunity and adaptive immunity
人DC至少有三条来自于不同前体细胞的发育途径：
1）CD34+细胞分化为DC
2）外周血单核细胞分化为DC
3）淋巴样DC前体细胞分化途径
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临床应用—治疗恶性淋巴瘤
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1)、提高机体抗肿瘤能力
将外源基因导入免疫细胞，其表达产物作用于免疫 细胞，促进免疫细胞生长、分化，从而提高机体的抗 肿瘤能力。
目前研究较多的是细胞因子基因的转导，如IL-2、 IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IFN-γ以及GMCSF等。
实验显示，在各种细胞因子中，以GM－CSF基因修饰 的肿瘤细胞疫苗效果最好，这与其诱导DC成熟有关。

号，抑制T细胞的杀伤功能
✓ T细胞增殖 ↓
✓ 细胞因子生成 ↓
✓ 细胞毒性 ↓
1. Anagnostou VK, et al. Clin Cancer Res. 2015;21(5):976-84.
2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
3. McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2(5):662-73.
特异性蛋白 识别
肿瘤治疗中的免疫治疗，通常指的是适应性免疫
巨噬细胞等
B细胞，Th，Tc 细胞等
肿瘤细胞的微环境
肿瘤微环境,即肿瘤细胞 产生和生活的内环境,其 中不仅包括了肿瘤细胞 本身,还有其周围的成纤 维细胞、免疫和炎性细 胞、胶质细胞等各种细 胞,同时也包括附近区域 内的细胞间质、微血管 以及浸润在其中的生物 分子。
抗体生成
• Treg（调节T细胞）： 抑制其他淋巴细胞活性，调控免疫应答
T细胞的功能受多种因素调控
T细胞功能受协同刺激信号和协同抑制信号共同调控1,2：
协同激活分子
协同抑制分子
免 疫 检 查 点
• T细胞活化后需进行负向调控，以控制免疫 应答的程度及持续时间
• T细胞同时表达多种协同刺激分子和协同抑 制分子，共同调控T细胞活性
免疫联合免疫—PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂
树突状细胞
Signal 1
MHC
TCR
Signal 2
CD28 B7
T 细胞
淋巴结
Inhibitor of signal 2
Anti-CTLA-4 Ipilimumab Tremelimumab

Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
主要终点：OS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
OS: 根据基线PD-L1表达量
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
次要终点：PFS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致 CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多 西他赛的III期临床研究
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Pembrolizumab:第二个获准进 入临床应用的PD-1抑制剂
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves PFS compared to Docetaxel in Advanced SquamousCell NSCLC
Nivolumab N Number of events Median PFS， Month（95% Cl） 1-year PFS（95% Cl） 135 105 3.5（2.1,4.0） 21（14-28） Docetaxel 137 122 2.8（2.1,3.5） 6（3-12） 0.62（0.47,0.81） 0.0004 Hazard ratio （95% Cl） P-value
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
PD-L1 expression was neither prognostic nor predictive of efficacy in patients with squamous-cell NSCLC

Comparing CTLA-4 and PD-1
Biological function Expression on Major role
Ligands Mechanism of action
CTLA-4
▪ Inhibitory receptor
▪ T cells at the time of initial response to antigen (activated CD8+ T cells)
Tumor assessment Wks 7, 13, 19, 25
Ipi 10mg/kg Every 12 wks
Placebo Every 12 wks
Tumor assessment Every 12 wks
FollowUP
Every 12 wks For
survival
Exclusion Criteria:
▪ Regulates the early stage of T-cell activation
▪ B7.1 (CD80) ▪ B7.2 (CD86)
After ligand binding: ▪Binding with PI3K, phosphatases SHP-2 and PP2A ▪Blockade of lipid-raft expression ▪Blockade of microcluster formation
○ CTLA-4 attenuates the early activation of naive and memory T cells in the lymph nodes Agents targeting CTLA-4 include ipilimumab and tremelimumab