新辅助化疗在临床上的应用
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新辅助化疗在临床上的应用
早在20世纪70年代末,就有学者通过动物实验发现,术前给予环磷酰胺等药物能预防残存细胞的增殖、抑制肿瘤生长和延长存活。1982年Frei提出新辅助化疗的概念,应对手术后病人尽早辅助化疗,在肿瘤诊断明确后给予化疗,即术前化疗,又称新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)。新辅助化疗是各种恶性肿瘤治疗的新进展,1989年sKarin等报道了初步的临床治疗效果,认为某些癌症患者在手术之前先给予化疗可以提高治疗效果和预后效果。近年来, 随着前瞻性随机对照研究方法的介入,新辅助化疗显示出良好的应用前景,越来越受到重视,已成为各种恶性肿瘤多学科综合治疗中的重要组成部分。新辅助化疗被看作是肿瘤细胞减量治疗,即通过术前化疗减小肿瘤负荷,从而提高肿瘤的手术完全切除率,延长患者生存期。
一、定义
新辅助化疗(neoadjuvant or primary chemotherapy,NC或PcT)是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性化疗,在局部治疗前先以全身化疗为第一步治疗,局部治疗(手术或加放疗)后继之完成全程化疗而言。
二、发展用途
新辅助化疗最初用于局部晚期乳腺癌手术切除困难者,其目的是通过化疗后肿瘤缩小使手术易于切除,尤其对一些不可切除的患者,经化疗后变为可切除。其显著效果可以临床无远处转移的炎性乳腺癌(IBC) 的疗效为例。
随着临床的广泛应用和研究的深入,新辅助化疗的用途也有了更多的内涵,如对肿块较大的可手术乳腺癌,通过化疗肿瘤缩小,降低临床分期,使更多的患者得到保乳治疗的机会;人们也欲采用新辅助化疗进一步提高乳腺癌的远期疗效。 这样在相当程度上可以提高治愈率。这方面的工作虽然很多年来已有人开展,尤其是骨肉瘤、睾丸肿瘤和卵巢癌几乎已经成为常规方法。骨肉瘤尽管可以通过截肢局部切除,但多数学者均主张先做术前化疗,以后再手术,可使治愈率明显提高。不能手术,甚至已有转移的睾丸和卵巢肿瘤在化疗和(或)放疗后手术业已证明可以提高治愈率。美国学者通过术前化疗治疗非小细胞肺癌,5年治愈率可达44%,引起广泛兴趣。在一定程度上代表了一种新的趋向。目前,在学术界已对新辅助化疗的好处达成共识:
1、 有效的术前化疗在减轻多种恶性肿瘤伴随症状的同时也减轻了患者的精神和心理上的不适反应。
2、 降低临床(TNM)病期缩小原发病灶及转移的淋巴结,为无手术条件的患者提供手术的可能,提高根治性手术的切除率,由于瘤体缩小可使手术范围相对缩小,有利于手术中最大限度的保留正常组织。 3、 新辅助化疗使手术时肿瘤细胞活力降低,不易播散入血,减少手术中转移,术后并发症的发生,有利于患者术后恢复。
4、 及早预防远处转移的发生,提高长期生存率。国内外大量资料证明:一般Ⅲ期患者术前有微小转移灶存在,新辅助化疗可以有效的消灭微小转移灶,减少术后远处转移灶的可能性。
5、新辅助化疗方案与术后化疗一样,但效果优于术后化疗,所以并没有增加患者的医疗负担。
三、临床意义
新辅助化疗在临床上已应用于肿瘤的随机对照研究,但目前还缺乏大样本的检验,从相关文献报道来看,临床上具有以下几点意义:
1、能缩小瘤体减少手术的范围及创伤;
2、能使部分无法根治的肿瘤降期达到可以手术根治;
3、可以减少手术中的微小转移;
4、是体内最好的药物敏感性试验,可以为以后的辅助治疗提供借鉴;
5、此时肿瘤的血管完整具有良好的和高限度的杀伤肿瘤细胞的作用。
四、新辅助化疗作用
1 利于降肿瘤分期,使手术方便顺利。
2 晚期不能手术的可以化疗,控制全身转移,使患者带瘤生存。延长生存期。
3 手术前、中、后用,提高手术这一局部治疗效果。
4 杀死全身的微转移灶,避免远处转移。
5 综合治疗一部分。
五、适合新辅助化疗的肿瘤
1、乳腺癌
乳腺癌对于女性群众而言是极为普遍的恶性肿瘤,近两年患者的患病年龄也在不断变小。在传统的手术治疗中,由于采取全乳切除将给乳房的形体造成较大的损坏,这对于女性的生理、心理都是较大的打击,使得女性的正常生活受到了巨大的影响。医疗研究的深入开展使得乳腺癌生物学得到了进一步发展,在临床治疗过程中逐渐摆脱了以根治性手术为主的传统治疗方式,单纯手术逐渐被综合性的手术治疗所取代,并且获得了较大的成功。
医学上将早期的乳腺癌就判定为属于全身性的疾病,对微小转移的控制情况决定了最终的手术治疗效果,但是非局部处理范围、手术范围的情况并不会影响最终的预后效果。自全身潜在的微小转移灶是造成术后远处转移率提高的主要因素,这是给乳腺癌患者预后带来不利影响的重要因素。在医学观念上的变化使得医生在制定乳腺癌治疗方案时常常将手术治疗的重点转移到了全身治疗上,在这一治疗过程中运用到最多的方式就是新辅助化疗。
新辅助化疗治疗乳腺癌时能够促进保乳手术率的不断提升,这种治疗方式能够使得肿瘤大的局部晚期乳腺癌得到有效的控制,使得肿瘤的分期不断减小,让能够接受保乳手术的患者人数逐渐增多。除了上述作用外,新辅助化疗对于避免手术操作失误也有着重要的作用。并且在参照原发肿瘤在新辅助化疗中出现的症状,可以预测肿瘤在全身化疗中的敏感程度,以帮助医生优化化疗方案。医学资料显示,若患者接受了2~4个周期左右的新辅助化疗后,大部分患者的乳腺癌肿块形状可缩小一半以上。在局部晚期乳腺癌的治疗中,新辅助化疗能够让局部肿瘤更加方便切除,让原本无法切除的病变变为可能,这对于肿瘤局部治疗起到了很好的效果,使得患者的生存率得到显著提升。
对发生癌变的乳房及相关组织一切了之,让患者失去了对药物是否敏感的观察机会。乳腺癌现在最常见的是术后进行化疗,事实上,对于化疗有些患者比较敏感,一用就有明显的效果,但还有一部分患者不怎么敏感,化疗过后癌细胞没有明显减少。在这种情况下,他们盲目做了一个又一个疗程,不仅病情无明显好转,反而身体状况越来越糟。
如何判断患者对化疗是否敏感有效,如何让化疗不敏感的患者避免雪上加霜?
近几年国际医学界已经尝试找到另一个办法,这就是新辅助化疗。一般的化疗都是在术后进行,而新辅助化疗是在术前进行。
采用新辅助化疗,可有效判断患者是否对化疗敏感,从而决定是否术后应该化疗,应如何制定化疗方案。除此之外,术前化疗还可使大部分原发性乳腺癌体积明显缩小,对进展期乳腺癌可以提高其切除率,对早期乳腺癌则可提高保乳机会。
(1)、乳腺癌新辅助化疗方案
虽然迄今尚无有说服力的资料证实新辅助化疗比常规综合治疗疗效更好,但这一领域仍然吸引了许多学者进行研究,以探索新辅助治疗能否提高肿瘤局部控制率,减少转移提高患者的长期生存率。对乳腺癌所有有效的化疗药物和方案都可作为新辅助化疗方案用。 (2)乳腺癌新辅助化疗的价值和意义
通过深入研究,认为理论上新辅助化疗有以下优点:
(1)、消灭微小转移灶;
(2)、有可能防止耐药细胞株的形成;
(3)、缩小肿瘤,降低分期,增加保乳治疗机会;
(4)、可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化,直观地了解到肿瘤对所给的化疗药物、方案是否敏感、有效,并为进一步选择合适的治疗方法及判断患者预后提供依据;
(5)、降低肿瘤细胞的活力,减少远处播散的机会。
新辅助化疗不但使手术易于切除,更因不可切除的变为可切除,显著地提高了对肿瘤局部的治疗效果。且通过全身化疗使已存在有周身亚临床转移灶得以控制的情况下,病人的生存率也有改善;
肿块大的可手术乳腺癌,经新辅助化疗后肿瘤明显缩小,降低临床分期,为原本应行乳房切除的病例能成功地施行保乳手术创造了条件,使更多的病人得到保乳治疗的机会;
与术后辅助化疗相比,采用新辅助化疗可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化。直观地了解到具体肿瘤对所给的化疗药物。方案是否敏感、有效。这是最为可靠,也是难得的体内药敏试验。对某些化疗药物不敏感的,可及时调整。更换有效化疗药物,为制定高效化疗方案提供可信依据,以最大可能地提高化疗效果;
乳腺癌易于发生血行播散。在初诊的病人中有半数以上已存在有周身的微小转移。从理论上讲,对尚无临床征象的微转移(亚临床转移),尽早积极治疗,遏制其发展显然对提高远期疗效具有重要价值。据此,以全身化疗为乳腺癌综合疗法第一步治疗较手术后才开始化疗更为合理;
恶性肿瘤内可产生血管生成抑制因子,在一定程度上能抑制肿瘤的发展。新近研究显示:肿瘤切除后,因血管生成抑制因子减少,从而可促使转移灶的形成。新辅助化疗可防止因血管生成抑制因子减少而加速肿瘤的发展、转移;
新辅助化疗还为化疗药物敏感性与某些相关生物学因子关系的研究提供了良好的试验模型,这为实现个体化的治疗无疑具有重要意义。
(3)、乳腺癌新辅助化疗的适应症 新辅助化疗为局部晚期乳腺期(locally advanced breast cancer, LABC)病人的一常规疗法。LABC可概括为TNM分期中III期病例;
对乳腺癌肿块大或腋淋巴结有转移以及有任何其他复发、转移高危的可手术乳腺癌均应视为新辅助化疗的适应症;
原发肿瘤较大,其他条件均具备保乳者,可通过新辅助化疗。使肿瘤消失或明显缩小后,采用保乳手术的综合治疗;
在无确切病理组织学诊断时,不应盲目实施新辅助化疗,以免误将非浸润性乳腺癌视为浸润性癌,乃至将良性病变误以化疗。也不应对无明确复发。转移高危因素的早期乳腺癌千篇一律地给予新辅助化疗。
(4)、乳腺癌新辅助化疗周期
新辅助化疗以3~4个周期为宜,≤2个周期不能使化疗奏效,某些药物必须有一定的累加剂量才能发挥最佳作用,如诺维本,剂量需累加到120mg/m2后疗效方能达到最佳。 有研究表明新辅助化疗在肿瘤及淋巴结缩小(降期)效果方面,4周期组明显优于2周期组。我们在临床实践中常常观察到,肿瘤明显缩小往往出现在第2周期的后期,从近期疗效和出现病理完全缓解病例上来说采取三周期以上新辅助化疗较为适宜,但其对患者长期生存率的影响方面还有有待进一步研究。
目前新辅助化疗存在一定的局限性,在其理论、方法及规范方面仍有很多问题需要研究与解决。主要问题:由于术前的治疗干扰,使术后病理分期分型造成混乱,肿瘤生物学预后因素分析的难度增加,甚至难以估价病情;局部病灶病理学上缓解带来盲目的乐观,让临床医师忽视了潜在微转移灶的后续治疗;迄今为止,尚无一项试验证实新辅助化疗在局部晚期乳腺癌(LABC)患者远期生存上优于辅助化疗;小部分乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感,对于这部分患者来说,新辅助化疗可能将延误局部治疗的时机。
2、骨肉瘤
在美国每年每十万人发生一例骨关节恶性肿瘤,每百万人发生1.7例成骨肉瘤。假如依照美国的发生率,按12亿人口计算,我国每年将有新的一万二千例恶性骨肿瘤病人,如何治疗这些患有恶性骨肿瘤的病人,使他们活下来,保住病人肢体,并有一个好的关节功能,为此骨科先辈们做了极大的努力。到今天已取得了很大的进步。以成骨肉瘤为例,过去五年生存率低于20%,而今天国际几个有名的化疗中心,五年治愈率已超过80%;百余年前为保肢而行局部切除的医生,由于术后全部复发而遭同行指责。一直被强调的截肢术在70年代仍是骨肉瘤外科治疗的主要方法。而现在大约有50%的恶性骨肿瘤病人不但能活下来,而且保留了肢体,其中的多数人还获得了一定的关节活动功能。80年代骨肿瘤外科的治疗有了根本的转变,这是由于几十年化疗的不断发展,尤