肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗
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抗肿瘤药物不良反应的预防与治疗4.1 消化系统不良反应的预防与治疗恶心呕吐是化疗药物最普遍的不良反应,对人体影响最大,直接影响到化疗的效果。
1)药物预防与治疗:由于大部分抗肿瘤药物常常导致严重的恶心呕吐,因此,预防给药或治疗中给药是肿瘤药物治疗的一个重要环节。
根据调查统计止吐药可分为以下几类:①传统上常用的止吐药如甲氧氯普胺、多潘立酮、VitB6、苯海拉明、盐酸浪米普鲁卡因、654-2、地塞米松、强的松等,这些药物价格低、止吐效果较弱、单用很难预防和控制较明显的恶心和呕吐。
临床上常采用联合用药方法,即中等剂量强度的止吐药与中等剂量作用弱的止吐药并用,如甲氧氯普胺是是多巴胺受体阻断剂、直接作用于CTZ,常与激素药地塞米松合用,止吐效果较好;地西伴、劳拉西洋等直接作用于大脑皮质和脑干网状体,具有抗焦虑、镇静催眠、调节植物神经等作用,常与其他止吐药合用、增强其疗效;抗组胺药苯海拉明等,常与甲氧氯普胺合用以防止多巴胺受体阻断剂引起的锥体外系症状;②5-轻色胺受体拮抗剂的应用越来越广泛,在防治化疗引起的恶心呕吐效果方面具有里程碑意义,此类药物主要有格拉斯琼昂丹斯琼、托烷司琼和雷莫司琼等,目前常被作为恶心呕吐治疗首选药物,这类药物是20世纪90年代上市的疗效十分显著的一类新药,是一类外周神经元及中枢神经系统5-轻色胺受体高效、高选择性竞争拮抗剂。
5-HT3是引起呕吐反应的重要化学递质,其基本结构是叫噪环或类叫噪环,有些化疗药可激发内脏勃膜的类嗜铬细胞释放出5轻色胺,’从而诱发恶心和呕吐反射,5-HT3受体拮抗剂能高度选择性地抑制外周神经原突触和中枢神经系统,阻断呕吐反射过程中的化学传递,从而对化疗和放疗引起的呕吐有较好的治疗作用,特别是对治疗因化疗导致的急性呕吐有疗效好、副作用小、无锥体外系症状、耐受性好等特点。
Sorbe研究显示托烷司琼对急性恶心完全控制率为40%,急性呕吐完全控制率为63.0%,延迟性恶心、呕吐完全控制率23.0%-61.0%}26};雷莫司琼是新一代纯R体组成的5-HT3受体拮抗止吐剂,在其临床前对鼠和血貂的实验中发现它对5-HT3受体结合的抑制率较恩丹西酮强100倍,在与受体结合发挥相同的效力下所需剂量仅为恩丹西酮的1153。
上海市抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会恶性肿瘤患者出现脑转移、并发肠梗阻和水电解质紊乱,或给予手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等抗肿瘤治疗以及癌痛药物控制过程中都可能引发肿瘤患者的恶心呕吐。
其中,化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是最常见的化疗不良反应,易造成代谢紊乱、营养失调及体重减轻,对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响,更是患者畏惧化疗、生活质量下降和依从性下降的重要原因之一。
虽然相关指南已发布多年,但国内外临床实践对于指南的遵循仍然不尽人意。
有研究显示,临床实践中通常单用5-HT3受体拮抗剂(5-HT3 receptor antagonist,5-HT3 RA)预防高度致吐性化疗方案(high emetic chemotherapy,HEC)或中度致吐性化疗方案(moderate emetic chemotherapy,MEC)所致CINV,采用三联疗法者仅为2.8%~20.1%[1]。
在欧美开展的前瞻性、多中心、观察性研究中发现,接受HEC/MEC者,第1个周期急性期、延迟期和全程遵照指南预防用药的比例仅分别为55%、46%和29%,与指南相悖的主要原因是未使用NK-1受体拮抗剂(NK-1 receptor antagonist,NK-1 RA)和糖皮质激素[2],甚至有研究显示,在延迟期未依从指南用药者高达89%[3]。
遵照指南进行CINV预防可以为患者带来明显的临床获益。
美国的一项观察性研究显示,按指南推荐方案进行预防者,呕吐完全控制率达53.4%,明显高于未按照指南进行预防者(53.4% vs 43.8%,P<0.010;OR=1.31,P=0.037),这一现象在接受HEC者中更为明显(49.2% vs 37.8%,P=0.024)。
海军军医大学附属长海医院2016—2017年回顾性研究显示,CINV预防已经深入人心,预防止吐用药率达100%,但单日和多日HEC方案化疗的止吐药物使用指南符合率分别为15.79%和22.29%,仍有提高空间 [4]。
2022化疗所致恶心呕吐的药物防治指南要点1范围本指南给出了化疗所致恶心呕的概述、评估、处理和常用止吐药物的临床合理应用等内容。
本指南适用于医疗机构化疗所致恶心呕吐的药物预防与治疗工作。
2 规范性引用文件3 术语和定义4 缩略语5 概述5.1 CINV的分类按照发生时间及治疗效果,CINV通常可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型。
急性恶心呕吐发生在给予化疗药物24h内,一般为给药后的数分钟至数小时,并在给药后5~6h到达高峰,但多在24h内缓解。
延迟性恶心呕吐发生在给予化疗药物24h之后,用药后48~72h达到最高峰,可持续6~7d。
预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV,在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐。
爆发性恶心呕吐是指即使充分使用了预防恶心呕吐的药物,仍出现的恶心呕吐和(或)需要进行解救性止吐治疗。
可以发生在给予化疗药物后的任何时间段。
难治性恶心呕吐是指以往的化疗周期中使预防性和(或)解救性止吐治疗失败,而在后续化疗周期中仍然出现的恶心呕吐。
5.2 CINV的病理生理机制5.3 临床常用止吐药物目前使用的预防呕吐的药物包括5-HT3RA、NK-1RA、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等。
6 化疗所致恶心呕吐的风险评估推荐意见:(1)止吐药物的选择应基于化疗方案的致吐风险和既往止吐药物的用药经验,并充分考虑患者相关的危险因素。
最佳实践声明(BPS)(2)推荐可以使用DRAnitsAris评分系统来个体化预测患者CINV的发生风险。
(C类推荐,4级证据)(3)注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素,如:部分或完全性肠梗阻;前庭功能障碍;脑转移电解质紊乱:高钙血症、高血糖、低钠血症等;尿毒症;与阿片类药物联合使用;肿瘤、化疗(如长春新碱)或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫;心理因素:焦虑、预期性恶心/吐等。
(BPS)(4)注CINV风险的再评估:在进行下一周期治疗前,应重新评估并调整治疗方案;如果化疗目标是非治愈性的,处理难治性呕吐时可考虑调整化疗方案。
肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗就是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重,已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想、将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。
化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。
对CINV的药物预防与治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。
化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低与极低致吐风险四类。
其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥与环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%,为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷(>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰与慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%,为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10%一30%,为低致吐化疗药物。
长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10%.为极低致吐化疗药物。
口服抗肿瘤药物也有相应的分类。
临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系,将CINV分为急性、延迟性与预期性三类。
急性CINV就是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心与(或)呕吐;延迟性CINV就是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心与(或)呕吐;预期性ClNV就是指发生于化疗前或化疗给药同时,系条件反射所致.常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。
根据预防与治疗CINV的疗效,临床目前有:较高治疗指数药物、较低治疗指数药物与辅助药物三大类药物。
1、较高治疗指数药物1.1地塞米松糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数,就是最常用的止吐药之一。
单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者,与5-HT3受体阻断剂与阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。
地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。
化疗所致恶心呕吐防治指南(2014版)临床上多种抗肿瘤治疗都可以引起恶心呕吐,其中以化疗引起的最为常见和较为严重,其他的药物治疗(分子靶向药物和止痛药物等)、放疗以及手术等都可能引起患者恶心呕吐。
当并发肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等,也可发生不同程度的恶心呕吐。
恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响,降低患者的生活质量和对于治疗的依从性,并可能造成代谢紊乱、营养失调、体重减轻,增加患者对治疗的恐惧感,严重时不得不终止抗肿瘤治疗。
因此,积极、合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐,将为肿瘤治疗的顺利进行提供保障。
本文讨论化疗治疗(化疗)所引起的恶心呕吐的机制、分类、预防和处理原则、常用的预防药物和出现恶心呕吐后的应对办法。
一、化疗所致恶心呕吐(CINV)的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区(CTZ)可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。
除CTZ的传入信号之外,化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜,肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维,将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核,或间接通过CTZ启动呕吐反射。
来自中枢神经系统的直接刺激时,前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。
神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。
与化疗所致恶心呕吐(CINV)关系最密切的神经递质为5?羟色胺(5-HT)、P物质和大麻素,其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。
近年来认为5-HT是在CINV,特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质,在迷走神经传入纤维、CTZ及孤束核中均有多种5-HT受体。
P物质属于激肽家族的调节多肽,能够结合神经激肽(NK)受体,在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。
不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。
例如顺铂化疗后8~12h的CINV主要由5-HT起介导作用,延迟性CINV则以P物质起主导作用。
化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放,在延迟性CINV中也起到重要的作用,故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。
最新:化疗所致恶心呕吐止吐药物的选用化疗所致的恶心呕吐(CINV)临床较常见,根据发生时间和治疗效果可分为急性QNV、延迟性QNV、预期性QNV、暴发性CINV和难治性C1NV。
目前常用止吐药物有5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、NK-1/5-HT3受体拮抗剂复方制剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、吩口塞嗪类药物等。
C1NV常用药物一.延迟性CINV 的预防用药延迟性CINV 多发生于化疗24h 后,48-72h 达最高峰,常见于卡粕、 顺笆和意环类药物化疗时,可持续6-7d ,较急性恶心更常见,且程度更重,危险因素有既往发生C1NV 、晕动症、女性、多周期化疗、多日化疗、发生急性C1NV 等。
二.爆发性CINV的用药暴发性CINV是进行了预防性用药后仍然出现恶心呕吐,需止吐药物〃解救治疗〃,可发生于化疗药物后的任何时间段。
暴发性CINV需加强止吐,如调5-HT3受体拮抗剂的剂量、加用NK-1受体拮抗剂或奥氮平或抗焦虑药物或抑酸剂(如H2受体拮抗剂或PPI,有恶心、烧心等胃食管反流)、联合用药等。
推荐预防止吐中未使用过的不同作用机制药物辅助如奥氮平(5-1Omgqdp。
)、氟哌陡醇(0.5-2.Omgq4-6hpo/iv)、地塞米松(12mgqdpo/iv)、甲氧氯普胺(10-20mgq4-6hpo/iv)、劳拉西泮(0.5-2.Omgq6hpo/iv)、丙氯拉嗪(IOmgq6hpo/iv)、山葭若碱透皮贴剂、异丙嗪(12.5-25.0mgq4-6him/iv)、阿普嘤仑等。
三.难治性CINV的用药难治性CINV是既往化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐药物失败,而后续化疗周期中仍出现的恶心呕吐(需除外预期性呕吐)。
可参照爆发性CINV的用药。
推荐额外加用一种不同机制的止吐药物。
如预防止吐中未使用奥氮平,优先推荐其治疗;如已使用过奥氮平,推荐甲氧氯普胺、糖皮质激素、山苴若碱透皮贴剂、氟哌陡醇、劳拉西泮治疗。
中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南(2023版)恶心是以反胃和(或)急需呕吐为特征的状态。
呕吐是胃内容物经口吐出的一种反射动作。
根据临床上常用的不良事件通用术语标准5.0版标准,恶心分为1级(食欲下降,不伴进食习惯改变)、2级(经口摄食减少不伴有明显体重下降,脱水或营养不良)和3级(经口摄入能量和水分不足,需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗)。
呕吐分为1级(不需要进行干预)、2级(门诊静脉补液,需要医学干预)、3级(需要鼻饲、全肠外营养或住院治疗)、4级(危及生命,需要紧急治疗)和5级(死亡)。
恶心、呕吐是抗肿瘤治疗的常见不良反应之一,70%以上的抗肿瘤患者会出现不同程度的恶心呕吐,严重的恶心呕吐可能导致患者发生脱水、电解质紊乱、营养缺乏等病症,影响患者抗肿瘤治疗的正常开展。
随着抗肿瘤治疗和抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗不断取得新的进展,制定适时、科学、规范、合理的抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南有利于保障抗肿瘤治疗的顺利进行。
因此,由中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会、中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会、中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会的专家遵循现有循证医学证据,参考国内外指南,结合中国临床诊疗实践,共同制定了《中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗指南(2023版)》,从抗肿瘤治疗相关恶心呕吐评估、处理、常用止吐药物及使用注意事项方面进行阐述,以期为中国抗肿瘤治疗相关恶心呕吐预防和治疗提供专业指导意见。
一、指南形成方法(略)二、抗肿瘤治疗相关恶心呕吐的评估(一)抗肿瘤治疗相关恶心呕吐的分类1.化疗相关性恶心呕吐:按照发生时间,通常将CINV 分为急性、延迟性、爆发性、难治性、预期性5种类型。
急性恶心呕吐:给予抗肿瘤药物(化疗药物)后24 h内发生的恶心及呕吐。
延迟性恶心呕吐:给予抗肿瘤药物(化疗药物)24 h之后发生的恶心及呕吐。
用药后48~72 h达到最强,可以持续6~7 d。
化疗相关呕吐(CNIV)及其管理化疗相关呕吐(Chemotherapy related vomiting,CNIV)是肿瘤患者在接受化疗过程中容易出现的并发症之一,加深对CNIV的认识和加强对CNIV的管理有利于提高患者接受治疗的依从性,进而有助于治疗方案的顺利执行。
CNIV是化疗患者常见的并发症,据报道1,CNIV可在70%~80%接受化疗而没有采取镇吐措施的肿瘤患者中出现,而早期CNIV的发生率可能更高。
随着新一代半衰期更长、亲和力更高、靶点特异性更强的药物如Palonosetron(帕洛诺司琼)、Aprepitant与Netupitant等的出现,患者的呕吐发生率已经有了很大的改观。
但尽管如此,肿瘤患者的恶心、呕吐发生率依然很高,对治疗方案的依从性造成了极大地阻碍。
以往的CNIV较多的关注晚期或姑息化疗的患者,忽略了早期肿瘤患者CNIV的预防和治疗。
实际上,对于早期肿瘤患者CNIV的管理可能比中晚期患者的管理更为重要。
临床上存在许多患者在刚接受治疗时由于无法忍受恶心感和呕吐的痛苦而放弃了一线治疗方案,即使经过医师的反复劝阻后仍然不能接受,最终错过最佳治疗方案和治疗时期,导致肿瘤复发、转移和预后不良。
因此加强CNIV的认识和管理,对CNIV充分重视对于患者方案治疗的顺利执行十分重要。
CNIV的机制化疗所致恶心呕吐的病理生理呕吐中枢和化学感受器触发区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)可能是产生恶心和呕吐的中枢机制2。
除CTZ的传入信号之外,化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜,肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维,将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核,或间接通过CTZ启动呕吐反射。
此外,神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。
与CINV关系最密切的神经递质包括5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、P物质和大麻素,其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。
临床抗化疗恶心呕吐药物总结目前临床主要的抗恶心呕吐药物包括5-HT3 受体拮抗剂(5-HT3RA)、糖皮质激素、神经激肽-1 受体拮抗剂(NK-1RA)、多巴胺受体阻滞剂如甲氧氯普胺、精神类药物和吩噻嗪类药物,这些药物分别作用于止吐的不同环节,大部分情况下联合应用疗效更好。
根据美国国立综合癌症网络(NCCN)发布的止吐指南及我国的肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版),不同强度和类型的呕吐有相应的用药指南。
例如:①当静脉使用的抗肿瘤药物有高度催吐风险时,预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+地塞米松(DXM)+NK-1RA±劳拉西泮±组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂,预防延迟性呕吐的药物推荐方案为DXM+NK-1RA±劳拉西泮±组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
②当静脉使用抗肿瘤药物有中度催吐风险时,预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂,预防延迟性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
③当静脉使用抗肿瘤药物为低度催吐风险时,预防急性呕吐的药物推荐方案为单用DXM、单用甲氧氯普胺或丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
④当化疗方案为口服的高中度催吐风险药物时,预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA±劳拉西泮±组胺H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂。
⑤对于预期出现的恶心呕吐反应进行预防,其效果较治疗效果更好,可在给化疗前2~3小时服用地西泮或劳拉西泮,同时采用行为疗法(如放松和音乐疗法等),也可给予针灸或穴位按压。
⑥对于爆发性呕吐治疗,预防比治疗更重要,可添加一种其他种类的止吐药,一般经静脉、肌注,以确保补充适当水分及体液,及时纠正可能的电解质异常。
化疗所致的恶心呕吐的治疗及护理目的:研究通过治疗及护理减轻化疗所致恶心呕吐的效果。
化疗是目前恶性肿瘤治疗的主要手段之一,然而其导致的恶心、呕吐等胃肠道反应是恶性肿瘤患者最为恐惧的不良反应之一,使病人在生理和心理上承受着多重的痛苦。
方法:本文总结了对202例癌症病人化疗引起的恶心呕吐的防治方法及护理体会。
结论:提出只有将有效的预防,适当的治疗和精心细致的护理相结合,才能较好地控制恶心呕吐,保证化疗的顺利进行,提高病人的生活质量。
标签:化疗;恶心呕吐;防治;护理1前言恶心呕吐是化疗过程中最常见及最令患者痛苦的副反应,其发生率约80%~90%。
频繁的恶心呕吐导致患者的舒适状态改变,营养不良甚至水电解质失调,严重者可产生恐惧心理,从而影响化疗的顺利进行。
因此,对化疗所致恶心呕吐的预防及护理是肿瘤患者化疗过程中的重要环节。
本科对各种癌症患者化疗期间,在使用止吐药止吐的同时,注重护理支持和非药物性干预等综合措施,取得了较好的效果。
2对象与方法2.1临床资料:本组202例,均为2008年12月至2009年12月在本科住院化疗的中晚期肿瘤病人,临床诊断明确,化疗指征明显,其中男105例子,女97例,年龄27-78岁,平均45.5岁,202例病人中,包括胃癌29例,食道癌26例,直肠癌21例,肺癌37例,乳腺癌22例,恶性淋巴癌13例,肝癌25例,其它肿瘤29例。
2.2方法:全部病人采用临床常用化疗联合用药方案,主要药物有:环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶、长春新碱、顺铂等,病人化疗后均先后出现不同程度的恶心呕吐,经积极治疗和护理,90%的病人恶心呕吐得到缓解。
2.3药物治疗2.3.1掌握用药时间:在睡眠中给药可预防化疗所致的呕吐。
这是因为胃酸分泌随迷走神经的控制而周期性变化,睡眠时胃肠蠕动慢,肛门括约肌反射改变,吞咽活动弱,唾液分泌近乎于停止,所以睡眠中呕吐反射会减弱。
因此对呕吐频繁者可采取午睡时给药。
静脉化疗于餐后3-4小时用药较适宜,此时胃充盈度小,胃内压力低,发生呕吐症状少。
四药联合防治化疗性恶心、呕吐方案疗效评价摘要】目的评价苯海拉明、地塞米松、胃复安、托烷司琼四药联合防治化疗性恶性、呕吐疗效,毒副反应以及对生活质量的影响。
方法用盐酸托烷司琼2Mg+0.9%NS100Ml化疗前后30分钟静脉滴注;苯海拉明10Mg化疗前后30分肌肉注射;地塞米松5-10Mg+0.9%NS20Ml于化疗前20分钟静脉推注一次;胃复安片15Mg口服一日三次。
防治恶心、呕吐用药物天数与化疗用药物天数相同。
化疗已毕出现的恶性、呕吐反应,可选用胃复安+地塞米松或地塞米松+苯海拉明联合止吐。
结论苯海拉明、地塞米松、胃复安、盐酸托烷司琼四药联合可降低化疗相关性恶心、呕吐发生率,获得了CR为68.1%,CR+PR为89.4%的较好疗效,可明显提高患者的生活质量,并有利于肿瘤患者顺利完成相关治疗。
【关键词】四药联合防治恶心呕吐化疗不良反应随着肿瘤内科的快速发展以及化疗的广泛开展,临床上,约80%的恶性肿瘤患者都参与了化学治疗。
化疗导致恶心、呕吐、厌食等不良消化道反应较为常见。
部分患者往往因为较强烈的恶性、呕吐反应而放弃肿瘤相关性治疗,最终导致肿瘤疗效较差,故防治处理好化疗性恶心、呕吐反应越来越被临床医生重视。
我科采用苯海拉明、地塞米松、胃复安联合托烷司琼防治化疗性恶性、呕吐方案,获得了较好疗效。
现报告如下:1 资料与方法1.1 一般资料我科从2008年1月—2012年4月选取94例恶性肿瘤患者,男53例,女41例,岁数在24~73岁,平均岁数57岁,其中食管癌45例、胃癌13例,肺癌10例,结直肠癌8例,宫颈癌7例,鼻咽癌4例,软组织瘤3例,卵巢癌3例,睾丸精原细胞瘤1例,所有病例均通过病理学或细胞学确诊。
KPS≥60分,WHO评分为0-2分,预计生存时间>3个月,血常规,肝肾功能及心肺储备功能基本正常且无活动性、消化性溃疡,无颅内压升高,肠梗阻和其他理由所致的呕吐。
根据恶性肿瘤的种类选择相应的化疗方案,均含有中高级致恶心、呕吐化疗药物顺铂,奥沙利铂,环磷酰胺,异环磷酰胺,依托泊苷,伊立替康,达卡巴嗪,吉西他滨,阿霉素,多西紫杉,紫衫醇等药物。
肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重,已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。
化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。
对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。
化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。
其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次>90%,为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷(>1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%,为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10%一30%,为低致吐化疗药物。
长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次<10%.为极低致吐化疗药物。
口服抗肿瘤药物也有相应的分类。
临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系,将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。
急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐;延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐;预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时,系条件反射所致.常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。
根据预防和治疗CINV的疗效,临床目前有:较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。
1.较高治疗指数药物1.1地塞米松糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数,是最常用的止吐药之一。
单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者,与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。
地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。
地塞米松给药方便.许多临床研究证实.地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。
MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。
1.2 5-HT3受体阻断剂目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有:昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、阿扎司琼(azasetron)等,上述药物作用机制大致相同。
其差异主要在于与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药动学特征及药物代谢酶。
多项临床研究显示。
各种5-HT。
受体阻断剂在预防化疗后急性CINV和迟发性ClNV方面疗效和安全性相似。
5-HT。
受体阻断剂成为目前预防CINV最有效的药物之一。
尤其是对急性CINV有效率高、耐受性好。
1.2.1昂丹司琼首个上市的司琼类药物.口服吸收迅速,达峰时间约为1.5小时。
口服绝对生物利用度约为60%。
口服和静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢情况大致相同。
药物消除半衰期(f1陀B)约为3小时。
稳态表观分布容积约为140L。
血浆蛋白结合率是70%-80%。
主要由肝脏代谢,由粪尿排出。
从尿中排出的原形药小于5%。
对于高度催吐的化疗药物引起的CINV:化疗前15分钟、化疗后4和8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。
停止化疗后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg,连用5日;对催吐程度不太强的化疗药物引起的CINV:化疗前15分钟静脉注射昂丹司琼8mg,以后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg,连用5日。
1_2.2格拉司琼格拉司琼成人推荐用量通常为3mg,于化疗前30分钟静脉给药。
大多数患者只需给药一次,对CINV的预防作用可超过24小时,必要时可增加给药次数1—2次。
但日最高剂量不超过9mg。
输注时间不少于5分钟。
老年人和肝、肾功能不全者无需调整剂量。
健康受试者静注本品20或40mg/kg后,平均血浆峰浓度为13.7和42.8,血浆f1/2B约3.1—5.9小时。
本品在体内分布广泛,血清蛋白结合率约为65%。
其随粪便和尿液排泄。
1.2.3托烷司琼托烷司琼推荐剂量为一日5mg。
于第1天在化疗前快速静脉滴注.第2—6天可改为口服5mg胶囊,于早展起床时(至少于早餐前1小时)用水送服。
代谢障碍者在为期6天的使用中,无需减少剂量。
一般不推荐用于儿童。
健康志愿者静脉注射托烷司琼,f1,2B约为7.3—30.3小时.表观分布容积(叻约为400—600L,蛋白结合率约为59%一71%。
代谢正常者的f1腔B约7—10小时。
本品的总体清除率约为1升,分种,其中经肾清除的约为10%。
1.2.4 阿扎司琼动物试验表明,盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。
受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍,为恩丹西酮的2倍.与格拉司琼基本相同。
药动学研究显示,健康男性志愿者静注本品10mg后,3分钟时血浆中原形药的浓度为190.5IJg,mL,其药动学是线性的。
本品呈双向消除。
t1/2a和t1/2ß分别为0.13小时和4.3小时。
对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者,静注本品10mg后,终末半衰期为7.3±1.2小时,较健康人长。
原形药24小时随尿液排泄量为剂量的(64.3%±15%)。
1.2.5 帕洛诺司琼新型高选择性5-HT。
受体阻断剂,对5-HT3受体的选择性好、亲和力高。
帕洛诺司琼对表达5-HT。
受体的293EI细胞和NGl08细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的9.5倍和23.2倍;临床研究表明,单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼;同时由于其血浆消除半衰期长达40小时,较同类药物长(格拉司琼8.9小时。
多拉司琼7.5小时,托烷司琼7.3小时,昂丹司琼4小时),控制延迟性CINV的疗效显著。
MASCC最新的预防CINV 的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。
用fCINV的指l柯推荐剂量‘随机研究方案为一日2次.每次8mg”部分首选1mg剂量:在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的2期临床研究中目前5-HT3受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。
所以在所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。
不推荐5-HT3受体阻断剂和地塞米松二药联用。
对于接受中致吐风险药化疗(不包括蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗)的患者,推荐单用地塞米松或5-HT3受体阻断剂。
总的来看,5-HT。
受体阻断剂的耐受性良好,而且最关键的一点是这类药物没有椎体外系反应。
常见不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。
过量可能出现幻视和血压升高。
也有引起一过性心电图改变的报道。
1.3 NK-l受体拈抗剂阿瑞吡坦(aprepitanl)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK.1受体拮抗剂。
阿瑞吡坦2003年在美国上市。
2008年1月美国上市阿瑞吡坦的前体药物静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液。
NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点,位于脑干呕吐中枢和胃肠道。
动物试验证明SP能诱发呕吐.而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。
多项临床研究证明m,包含阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳,而且不加重不良反应。
阿瑞吡坦还是细胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制剂。
理论上由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)为CYP3A4的底物,当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。
因此,当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时前者的剂量应减低。
但这并不适用于接受含糖皮质激素化疗方案者。
目前临床上也未见标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。
新指南建议,目前只按已确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。
对急性CINV的预防,接受高致吐风险药物化疗者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者推荐5-HT3受体阻断剂、地塞米松和阿瑞吡坦(一次125mg)联用。
对所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者,推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦(一次80mg×2日)二联药物预防迟发性CINV,不再推荐5-HT。
受体阻断剂和地塞米松二药联合。
对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者,推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。
目前还有一些新的NK.1受体拮抗剂正在进行临床前或临床研究,如Vofopitanl(GR-205171)、CJ.11974、CP-122721等。
其疗效还有待进一步证实。
上述3类药物对高、中度CINV的治疗中,联合或组合应用、不良反应极少,应用安全。
MASCC最新的CINV预防治疗指南推荐的防治CINV方案见表3。
没有使用过阿瑞吡坦预防急性CINV的患者可以口服地塞米松。
不能使用糖皮质激素时可以选择5-HT3受体阻断剂。
特别说明的是。
接受多天顺铂方案的患者对急性CINV应使用5-HT。
受体阻断剂合并地塞米松,延迟性CINV使用地塞米松,考虑帕洛诺司琼(1,3,5天静脉注射0.25mg)。
2.较低治疗指数药物与辅助药物甲氧氯普胺(metocIopramide)、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯类药物为较低治疗指数药物。
对接受高致吐风险药物化疗的患者,这类止吐药不作为首选。
它们仅用于无法面受5-HT。
受体阻断剂、NK-1受体陲断剂和地塞米松的患者,或上述寥物疗效不佳的患者。
作为替代药物。
辅助药物有苯二氮卓类(劳拉西泮(Iorazepam)。
阿普唑仑(aIprazoIam)和抗组胺药(苯海拄明(diphenhydramine)。
劳拉西泮希苯海拉明作为止吐辅助药物较为希效,但不推荐单独应用。
对低度止吐的化疗方案,可适当使用辅助变物。