难治性淋巴瘤的诊疗策略

一、复发/难治性淋巴瘤
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
9% 5.5%
53.2%
德国 英国 中国
难治HL
难治NHL
各国复发/难治性淋巴瘤比例
德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例） 英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例） 中国医学科学院肿瘤医院（1125例NHL，5年复发率53.2%）
4年EFS 33%
77%
淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查, 在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。
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c.Moskowitz CH et al等
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其他
经典型HL:
不良预后因素 RS细胞上表达MAL蛋白+ RS细胞缺乏HLAⅡ类分子肿瘤相关巨噬细胞增加+
其他:
欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为
IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,≥3为12% （p<0.001） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。
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二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：




难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊 断标准。 未能把预后因素引入分层治疗中去。 挽救方案的不统一、不规范。 尚无“精确”个体化治疗 需要开发新药、探索造成难治的机理和新的 治疗路径。
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2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会 提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：
PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估
例数 PET(+) HL初治 260例 IIB-IV期HL患者 ABVD化疗2周期 接受R-CHOP方案（47例） 接受R-ACVBP方案 (26例) 2年PFS 12.8% 疗效 PET(-) 95%
DLBCL化疗后
5年OS 53%
85%
HL患者ASCT前c 105例
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
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2.复发患者的风险评估 复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。 方案1:


1.复发时间<12 个月 2.分期为III/IV期 3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
422例 0/1分 2 分 3 分




1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情 进展； 2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发； 3、CR后两次或两次以上复发者； 4、造血干细胞移植后复发者； 具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。 ——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期
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2010年《白血病· 淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见 提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。 3)免疫功能差
① ②
我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。 淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。
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四、风险评估和预后
(一)、HL风险评估和预后
目前还没有形成国际统一的预后评估系统
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NCCN指南 HL不利因素（I-II期）

1.纵膈肿块（X线胸片）： 最大纵膈肿块/最大胸廓内径>1/3

2.大范围疾病：

任何肿块>10cm

3.红细胞沉降率>50


4.淋巴结病灶≥3个
5.B症状
6.出现任何1个结外病灶
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HL 国际预后评分（IPS） （每个因子1分）进展期疾病
1.白蛋白 2.血红蛋白 3.男性 < 4g/dl < 10.5g/dl
Baidu Nhomakorabea
4.年龄
5.分期
≥ 45岁
IV期
6.白细胞增高（白细胞计数≥ 15*109/L） 7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）
GHSG应用评价结果 FF2F（Freedom from second failure） 45% 32% 18%
FF2F:无二次失败生存率
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GHSG: 德国淋巴瘤研究组
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方案2:
Brice报告的评价方法:
1)复发时间<12 个月
214例 0分 1分 2分
2)结外受侵
OS 93% 59% 43%（P值<0.001）
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三、复发和难治的可能原因

临床因素
不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大 肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的 1/3）。 国际预后指数（IPI）高
治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗
1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者 2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发 3、治疗后病理类型发生转化的患者
治疗原则：
1、首先推荐进入临床试验研究 2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案 3、造血干细胞移植（自体或异基因） 4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。

病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
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疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高 ②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
独立良好预后因素
RS细胞上表达CD20+
独立不良预后因素
RS细胞上表达bcl-2+ 肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+ 肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+
这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价
Danielle Canioni,,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases .. July 2009 .4(7) e6341