鸡肠道免疫的研究进展
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细胞都含有免疫球蛋白阳性细胞, 且 L PL S 中的 比 例 ( 29. 5% ) 要 高 于 IEL S ( 7. 9% ) 或 脾 脏 (19. 4% )。类似于人和鼠 CD 3、CD 4 和 CD 8 的分 子复合物都已在鸡 IEL S 上找到。 同哺乳动物一 样, 鸡 IEL T 细胞也分为 CD 4+ 和 CD 8+ 亚群。 T 细胞受体主为 ΑΒTCR , 另一亚型为 Χ ∆TCR。 2. 3 Χ ∆TCR + IEL S 在肠道粘膜免疫中的作用 Α ΒTCR + 和 Χ ∆TCR + 细胞在免疫中的作用不同。 用缺乏 ΑΒ或 Χ ∆TCR + 细胞的鼠进行试验结果表 明, 这两类细胞清除传染性病原的方式是完全不 同的 (Kagnoff M F 等, 1998)。Χ ∆TCR + 被激活并 释 放 细 胞 因 子 且 主 要 出 现 在 病 变 区 域, 而 ΑΒTCR + 细胞不被激活。 ΑΒTCR + 细胞在胸腺内 发育而普遍认为 Χ ∆TCR + 细胞在胸腺外发育, 也 有些报道证明胸腺对 Χ ∆TCR + 细胞的发育有一 定程度的影响。
和其他淋巴细胞相比, IEL S 的一个突出特点 是 Χ ∆TCR + 细胞的比例较高。 和外周血和 L P 相 比, 75%～ 80% 的 IEL S 表 达 CD 8 分 子, 而 只 有 5%～ 15% 的表达 CD 4。 约 50% 的 CD 8+ 细胞是 Χ ∆TCR + , 并 缺 乏 CD 5 抗 原 (J a rry A 等, 1990) (一种作为 T 细胞成熟的标志分子, 90 Kda)。 胸 腺切除后再经致死剂量照射后的小鼠 Χ ∆TCR +
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A n im a l Science A b road O ct. 2001 V o l. 28 N o. 5
IEL S 几乎完全消失, 用 CD 3- 的胎儿肝细胞重新 构建后可使 Χ ∆TCR + IEL S 的数量恢复到接近正 常的水平这些细胞大部分是 CD 8+ , 而 Χ∆TCR + CD 4+ IEL S 几乎没有。
许多研究结果表明, IEL S 可以在体外和体内处理 可溶性抗原 (Ca stano A R 等, 1995)。和传统A PCS 相比, IEL S 摄取抗原的速度较慢, 但抗原在细胞 内的处理路径相似。 由于 IEL S 并非持续性表达 M HC2 类分子, 或共刺激分子而且并不通过传 统方式活化 T 细胞, 因此 IEL S 被列为非专职性 A PCS。 IEL S 和 CD 4+ T 细胞相互作用, 甚至有经 适当处理的抗原肽存在的情况下, 可以导致 T 细
人们习惯地将 IECS 认为是一种能够维持肠 道屏障完整性的被动性细胞。 然而, 现在研究发 现, IECS 也是调节天然和获得性免疫的重要因 子。消化道粘膜屏障是一种选择性屏障, 允许营养 性离子和大分子通过, 而不允许病原物质和正常 菌 群通过。 除作为一种生理性天然屏障以外, IECS 还可分泌对细菌、病毒和寄生虫有害的化学 物 质 (Ch rist AD 等, 1997)。 上 皮 细 胞 分 泌 的 trefo ils 多肽, 在肠腔表面和杯状细胞分泌的糖蛋 白一起促进细胞的修复过程, 也可促进上皮层受 损后的愈合过程, K indon 发现 trefo il 多肽和糖蛋 白可协同作战, 阻止大量有害病原物质的入侵 (K indon H 等, 1995)。
2. 4 IEL S 中 T 细 胞 的 发 育 一 般 采 用 抗 鸡 TCR 和其他 T 细胞特异抗原的多克隆和单克隆 抗体来研究 T 细胞的分化。 研究结果表明, 禽类 T 细胞的分化和功能与哺乳动物非常相似。 鸡 Χ∆TCR + 细胞最早出现于胚胎发育后 (PED ) 11 d 的胸腺, 而在 PED 14 d、15 d 达到峰值 (约 30% 的 胸腺细胞表达 Χ∆TCR )。首次在胚胎肠道中出现 的时间是 PED 16 d 和 17 d。孵化时将胸腺切除可 以引起外周血中 Χ ∆TCR + 细胞急剧减少, 证明孵 化后外周血中 Χ ∆TCR + 细胞的发育需要胸腺的 存在。 和哺乳动物一样, 刚孵化出的鸡的 IEL S 数 量很少, 暴露于外界抗原后数量增加。6 周龄时多 数 IEL S 表达 Χ ∆TCR , CD 3 和 CD 8。 而日龄小的 鸡 只的大多数 IEL S 为 Χ ∆TCR + 。 鸡 GAL T 中 IEL T 细胞的数量随日龄、不同肠段和遗传背景 而变化。鼠 GAL T 中 IEL T 细胞也存在着同样的 变化。 遗传 背 景 相 差 甚 远 的 2 个 近 交 品 系 SC (B 2B 2) 和 T K (B 15B 21) 鸡对球虫的抵抗力很不一 样, SC 鸡对球虫抵抗力强而 T K 鸡较易感。 T K 和 SC 鸡孵化后空肠中 Χ ∆TCR + 细胞同 ΑΒTCR + 细胞的比例逐渐增加, 12 周龄时分别达到 3. 40 和 4. 28。8 周龄 SC 对 IEL 和L PL 中 Χ∆TCR + 和 ΑΒTCR + 细胞的比例分别为 0. 96 和 1. 23。空肠中 IEL S 中 CD 8+ 细胞在 PED 426 周前逐渐增加, 此 后随日龄增加而逐渐减少。 肠道中 CD 4+ 细胞只 占很小的比例。
关键词: 肠道相关淋巴组织; 肠道免疫; 鸡 中图分类号: S853. 1 文献标识码: A 文章编号: 100226746 (2001) 0520048204
肠道粘膜免疫在抵抗肠道病原的过程中起重 要作用, 因此, 近年来倍受关注。 1 肠道上皮细胞 ( IECS) 在肠道粘膜免疫中的 作用
IECS 可提供肠道表面受病毒、细菌、寄生虫 入侵后启动和调节炎性反应的早期信号 (Kagnoff M F 等, 1996)。 IECS 表达M HC2 类分子 (B land
收稿日期: 2001204209
P 等, 1998) , 可将可溶性抗原提呈给 T 细胞。 但 一般说来, IECS 是较弱的抗原提呈细胞 (A PC ) , 经常不能摄取肠道中的抗原, 或者是不能表达激 活 CD 4+ T 细胞所需要的共刺激分子。 虽然不能 表达共刺激分子, 但 IECS 可将可溶性多肽提呈给 CD 8+ T 细胞。 上皮细胞上高度糖基化的 gp 180, 是免疫球蛋白超家族的一个成员, 是 CD 8+ 细胞 的一个关键性配体。
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为次要 A PCS 在球虫感染过程中的作用。 该问题 一旦解决, 将对疫苗的研制起着至关重要的作 用。
2 肠道上皮间淋巴细胞 ( IEL S) 在肠道粘膜免疫 中的作用
除其生理性作用外, 肠道还含有免疫系统的 各种成分, 主要是小肠、大肠粘膜层中的 T、B 淋 巴细胞和浆细胞。 淋巴细胞中主要是 T 细胞, T 细胞又以 CD 4+ 记忆性 效应 T 细胞为主, B 细胞 和浆细胞主要是 IgA 型的。肠道中的淋巴细胞分 布于上皮间和粘膜固有层, 分别称为上皮间淋巴 细胞 ( IEL ) 和粘膜固有层淋巴细胞 (L PL )。 IEL S 位于肠道上皮基底膜的附近, IEL IEC 约为 1 6。 尽管抗原刺激并不是 IEL S 发育的先决条件, 但是 肠道中食物和其他抗原确实能影响 IEL S 的绝对 细胞数量。 一部分 IEL S 在上皮区进行有丝分裂。 和上皮细胞向绒毛端移行的方式不同, IEL S 可能 通过细胞凋亡来完成群系选择。 无菌鼠肠道中以
IECS 可产生一些重要的细胞因子如 IL 21、 IL 26、IL 28、TN F 2Α和 GM 2CSF (M c Gee DW 等, 1993)。还可产生其他一些免疫调节因子如补体成 分和前列腺素。IECS 产生的细胞因子既有激活作 用也有抑制作用。 在有可溶性蛋白抗原存在的条 件下将 IECS 和 T 细胞共培养可以引起 T 细胞增 殖和细胞因子的产生。 另有研究发现, IECS 可抑 制 T 细胞的功能, 粗制肠粘膜的上清液在体外可 以抑制 CD 3 介导的 T 细胞增殖。而且 2 种肠上皮 细胞系 H T 29 和 T 84 都可产生抑制因子 (Ebert EC 等, 1990) , 而非上皮性细胞系 HL 260 不产生 该抑制因子。鼠 IECS 和 IEL S 都表达 Fa s 抗原 (即 CD 95, CD 95 是介导细胞凋亡的一种重要膜受体 蛋 白) , 而 Fa s 的配体只在肠道 IEL S 表达, IECS 不表达。
IEL Χ ∆TCR + 细胞对上皮细胞的生长和分化 具有复杂的调节作用。无 Χ∆TCR + IEL S 鼠肠上皮 的发育严重受阻。和 ΑΒTCR + 细胞不同, Χ∆TCR + 细胞可识别非肽类配基, 因此 Χ ∆TCR + 细胞的活 化方式和 ΑΒTCR + 细胞不同, 可以天需要抗原处 理过程而介导特异的细胞免疫反应, 可直接识别 入侵的病原或受损的细胞 (Sch ild H 等, 1994)。 Χ ∆TCR + 细胞可产生影响上皮细胞发育和修复的 细胞因子以及介导炎症反应的细胞因子。
胞失能。
粘膜淋巴细胞的迁移是由淋巴细胞表面的一
系列受体和高内皮静脉上的配体介导的。 在肠道
淋巴细胞迁移中, IEL S 起着关键的作用。 除处理 抗原的功能外, IEL S 可分泌细胞因子, 如 IL 21、 IL 22、IL 23、IL 24、IL 25、IL 26、IL 215、T GF 2Β、TN F 2 Α、GM 2CSF 和 IFN 2Χ。 而且, IEL S 可诱导其他肠 细胞表达M HC2 类分子, 典型的 类分子和非 典型的 CD ld 分子, 以及 IL 21、IL 22、IL 24、IL 26 和 IFN 2Χ的受体。 通过这些分子, IEL S 通过自分泌 和旁分泌的方式影响 IECS 的活性及肠道免疫的 其他方面。
和其他淋巴细胞相比, IEL S 的一个突出特点 是 Χ ∆TCR + 细胞的比例较高。 和外周血和 L P 相 比, 75%～ 80% 的 IEL S 表 达 CD 8 分 子, 而 只 有 5%～ 15% 的表达 CD 4。 约 50% 的 CD 8+ 细胞是 Χ ∆TCR + , 并 缺 乏 CD 5 抗 原 (J a rry A 等, 1990) (一种作为 T 细胞成熟的标志分子, 90 Kda)。 胸 腺切除后再经致死剂量照射后的小鼠 Χ ∆TCR +
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A n im a l Science A b road O ct. 2001 V o l. 28 N o. 5
IEL S 几乎完全消失, 用 CD 3- 的胎儿肝细胞重新 构建后可使 Χ ∆TCR + IEL S 的数量恢复到接近正 常的水平这些细胞大部分是 CD 8+ , 而 Χ∆TCR + CD 4+ IEL S 几乎没有。
许多研究结果表明, IEL S 可以在体外和体内处理 可溶性抗原 (Ca stano A R 等, 1995)。和传统A PCS 相比, IEL S 摄取抗原的速度较慢, 但抗原在细胞 内的处理路径相似。 由于 IEL S 并非持续性表达 M HC2 类分子, 或共刺激分子而且并不通过传 统方式活化 T 细胞, 因此 IEL S 被列为非专职性 A PCS。 IEL S 和 CD 4+ T 细胞相互作用, 甚至有经 适当处理的抗原肽存在的情况下, 可以导致 T 细
人们习惯地将 IECS 认为是一种能够维持肠 道屏障完整性的被动性细胞。 然而, 现在研究发 现, IECS 也是调节天然和获得性免疫的重要因 子。消化道粘膜屏障是一种选择性屏障, 允许营养 性离子和大分子通过, 而不允许病原物质和正常 菌 群通过。 除作为一种生理性天然屏障以外, IECS 还可分泌对细菌、病毒和寄生虫有害的化学 物 质 (Ch rist AD 等, 1997)。 上 皮 细 胞 分 泌 的 trefo ils 多肽, 在肠腔表面和杯状细胞分泌的糖蛋 白一起促进细胞的修复过程, 也可促进上皮层受 损后的愈合过程, K indon 发现 trefo il 多肽和糖蛋 白可协同作战, 阻止大量有害病原物质的入侵 (K indon H 等, 1995)。
2. 4 IEL S 中 T 细 胞 的 发 育 一 般 采 用 抗 鸡 TCR 和其他 T 细胞特异抗原的多克隆和单克隆 抗体来研究 T 细胞的分化。 研究结果表明, 禽类 T 细胞的分化和功能与哺乳动物非常相似。 鸡 Χ∆TCR + 细胞最早出现于胚胎发育后 (PED ) 11 d 的胸腺, 而在 PED 14 d、15 d 达到峰值 (约 30% 的 胸腺细胞表达 Χ∆TCR )。首次在胚胎肠道中出现 的时间是 PED 16 d 和 17 d。孵化时将胸腺切除可 以引起外周血中 Χ ∆TCR + 细胞急剧减少, 证明孵 化后外周血中 Χ ∆TCR + 细胞的发育需要胸腺的 存在。 和哺乳动物一样, 刚孵化出的鸡的 IEL S 数 量很少, 暴露于外界抗原后数量增加。6 周龄时多 数 IEL S 表达 Χ ∆TCR , CD 3 和 CD 8。 而日龄小的 鸡 只的大多数 IEL S 为 Χ ∆TCR + 。 鸡 GAL T 中 IEL T 细胞的数量随日龄、不同肠段和遗传背景 而变化。鼠 GAL T 中 IEL T 细胞也存在着同样的 变化。 遗传 背 景 相 差 甚 远 的 2 个 近 交 品 系 SC (B 2B 2) 和 T K (B 15B 21) 鸡对球虫的抵抗力很不一 样, SC 鸡对球虫抵抗力强而 T K 鸡较易感。 T K 和 SC 鸡孵化后空肠中 Χ ∆TCR + 细胞同 ΑΒTCR + 细胞的比例逐渐增加, 12 周龄时分别达到 3. 40 和 4. 28。8 周龄 SC 对 IEL 和L PL 中 Χ∆TCR + 和 ΑΒTCR + 细胞的比例分别为 0. 96 和 1. 23。空肠中 IEL S 中 CD 8+ 细胞在 PED 426 周前逐渐增加, 此 后随日龄增加而逐渐减少。 肠道中 CD 4+ 细胞只 占很小的比例。
关键词: 肠道相关淋巴组织; 肠道免疫; 鸡 中图分类号: S853. 1 文献标识码: A 文章编号: 100226746 (2001) 0520048204
肠道粘膜免疫在抵抗肠道病原的过程中起重 要作用, 因此, 近年来倍受关注。 1 肠道上皮细胞 ( IECS) 在肠道粘膜免疫中的 作用
IECS 可提供肠道表面受病毒、细菌、寄生虫 入侵后启动和调节炎性反应的早期信号 (Kagnoff M F 等, 1996)。 IECS 表达M HC2 类分子 (B land
收稿日期: 2001204209
P 等, 1998) , 可将可溶性抗原提呈给 T 细胞。 但 一般说来, IECS 是较弱的抗原提呈细胞 (A PC ) , 经常不能摄取肠道中的抗原, 或者是不能表达激 活 CD 4+ T 细胞所需要的共刺激分子。 虽然不能 表达共刺激分子, 但 IECS 可将可溶性多肽提呈给 CD 8+ T 细胞。 上皮细胞上高度糖基化的 gp 180, 是免疫球蛋白超家族的一个成员, 是 CD 8+ 细胞 的一个关键性配体。
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为次要 A PCS 在球虫感染过程中的作用。 该问题 一旦解决, 将对疫苗的研制起着至关重要的作 用。
2 肠道上皮间淋巴细胞 ( IEL S) 在肠道粘膜免疫 中的作用
除其生理性作用外, 肠道还含有免疫系统的 各种成分, 主要是小肠、大肠粘膜层中的 T、B 淋 巴细胞和浆细胞。 淋巴细胞中主要是 T 细胞, T 细胞又以 CD 4+ 记忆性 效应 T 细胞为主, B 细胞 和浆细胞主要是 IgA 型的。肠道中的淋巴细胞分 布于上皮间和粘膜固有层, 分别称为上皮间淋巴 细胞 ( IEL ) 和粘膜固有层淋巴细胞 (L PL )。 IEL S 位于肠道上皮基底膜的附近, IEL IEC 约为 1 6。 尽管抗原刺激并不是 IEL S 发育的先决条件, 但是 肠道中食物和其他抗原确实能影响 IEL S 的绝对 细胞数量。 一部分 IEL S 在上皮区进行有丝分裂。 和上皮细胞向绒毛端移行的方式不同, IEL S 可能 通过细胞凋亡来完成群系选择。 无菌鼠肠道中以
IECS 可产生一些重要的细胞因子如 IL 21、 IL 26、IL 28、TN F 2Α和 GM 2CSF (M c Gee DW 等, 1993)。还可产生其他一些免疫调节因子如补体成 分和前列腺素。IECS 产生的细胞因子既有激活作 用也有抑制作用。 在有可溶性蛋白抗原存在的条 件下将 IECS 和 T 细胞共培养可以引起 T 细胞增 殖和细胞因子的产生。 另有研究发现, IECS 可抑 制 T 细胞的功能, 粗制肠粘膜的上清液在体外可 以抑制 CD 3 介导的 T 细胞增殖。而且 2 种肠上皮 细胞系 H T 29 和 T 84 都可产生抑制因子 (Ebert EC 等, 1990) , 而非上皮性细胞系 HL 260 不产生 该抑制因子。鼠 IECS 和 IEL S 都表达 Fa s 抗原 (即 CD 95, CD 95 是介导细胞凋亡的一种重要膜受体 蛋 白) , 而 Fa s 的配体只在肠道 IEL S 表达, IECS 不表达。
IEL Χ ∆TCR + 细胞对上皮细胞的生长和分化 具有复杂的调节作用。无 Χ∆TCR + IEL S 鼠肠上皮 的发育严重受阻。和 ΑΒTCR + 细胞不同, Χ∆TCR + 细胞可识别非肽类配基, 因此 Χ ∆TCR + 细胞的活 化方式和 ΑΒTCR + 细胞不同, 可以天需要抗原处 理过程而介导特异的细胞免疫反应, 可直接识别 入侵的病原或受损的细胞 (Sch ild H 等, 1994)。 Χ ∆TCR + 细胞可产生影响上皮细胞发育和修复的 细胞因子以及介导炎症反应的细胞因子。
胞失能。
粘膜淋巴细胞的迁移是由淋巴细胞表面的一
系列受体和高内皮静脉上的配体介导的。 在肠道
淋巴细胞迁移中, IEL S 起着关键的作用。 除处理 抗原的功能外, IEL S 可分泌细胞因子, 如 IL 21、 IL 22、IL 23、IL 24、IL 25、IL 26、IL 215、T GF 2Β、TN F 2 Α、GM 2CSF 和 IFN 2Χ。 而且, IEL S 可诱导其他肠 细胞表达M HC2 类分子, 典型的 类分子和非 典型的 CD ld 分子, 以及 IL 21、IL 22、IL 24、IL 26 和 IFN 2Χ的受体。 通过这些分子, IEL S 通过自分泌 和旁分泌的方式影响 IECS 的活性及肠道免疫的 其他方面。
