氯氮平的撤药反应
作者：汪志良， Wang Zhiliang
作者单位：浙江省宁波市公安局安康医院,315500
刊名：
上海精神医学
英文刊名：SHANGHAI ARCHIVES OF PSYCHIATRY
年，卷(期)：2009,21(1)
被引用次数：1次
参考文献(20条)
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本文读者也读过(10条)
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5.陈立成氯氮平致躯体依赖1例[期刊论文]-上海精神医学2004,16(1)
6.于相芬简述氯氮平的不良反应[期刊论文]-四川精神卫生2005,18(4)
7.陈汉华氯氮平所致Pisa综合征1例[期刊论文]-临床精神医学杂志2007,17(3)
8.陈松氯氮平撤药综合征二例[期刊论文]-精神医学杂志2007,20(6)
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引证文献(1条)
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本文链接：https://www.doczj.com/doc/f213553920.html,/Periodical_shjsyx200901019.aspx
影响地高辛血药浓度的药物 近期发表于《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal)的一篇meta 分析指出，地高辛治疗与患者死亡风险增加有关，这种风险增高作用在房颤患者中尤为明显。研究者还指出，临床医生必须严格控制患者地高辛血药浓度才能控制地高辛的这种不良影响。那么都有哪些药物影响地高辛的血药浓度呢? 提高地高辛血药浓度的药物 钙离子拮抗剂如尼卡地平、硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米，两药合用应减少地高辛的用量。 保钾类利尿剂如螺内酯均可增加地高辛血药浓度，可能与降低地高辛的肾及肾外清除率有关。 肝药酶抑制剂如保泰松、西咪替丁等则可抑制地高辛代谢，使其血药浓度升高。而肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、异烟肼等可促进地高辛代谢，降低血药浓度。 抗心律失常药如奎尼丁可增加地高辛的吸收率，降低地高辛分布容积、肾清除率、肝脏代谢及胆汁排泄率，使地高辛血药浓度提高一倍，合用时宜减少地高辛用量，一般为正常剂量2/3～1/2 左右。胺碘酮可降低地高辛肾清除率，使其血药浓度升高。普罗帕酮对地高辛血药浓度的影响存在很大个体差异，主要与地高辛肾外清除率减少有关。 另外，一些广谱抗生素如红霉素、四环素、青霉素、氯霉素等因能抑制肠道菌群，减少地高辛肠内氢化与水解，故可提高其血药浓度。还有抗胆碱药阿托品、普鲁本辛以及降压药卡托普利、哌唑嗪等均可使地高辛血药浓度升高。 与地高辛合用可加重病情的有普萘洛尔、利血平、两性霉素B、皮质激素、排钾利尿剂、胍乙啶、依酚氯胺、硫酸镁、去甲肾上腺素、琥珀胆碱、钙剂和Ⅰa 类抗心律失常药等。 与地高辛合用协同作用加强的如双嘧达莫、肼屈嗪和非强心苷类强心剂，以及一些酚妥拉明等。 降低地高辛血药浓度的药物 使地高辛血药浓度提高的药物有药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠等。还有对氨基水杨酸、硝普钠、白陶土、果胶、考来烯胺、三硅酸镁、柳氮磺砒啶、新霉素、甲氧氯普胺和硝酸甘油等均可降低地高辛血药浓度。
常见药物不良反应 精神科常用药物作用、不良反应 抗精神病药：是治疗精神病性症状的药物，临床上主要用于治疗精神分裂症或其它重性精神病，也称为强安定剂、神经阻滞剂。 不良反应及相应处理 1、常见副作用：口干、舌燥、鼻堵、乏力、思睡、心动过速、锥体外系反应。罕见副作用：阻塞性黄疸、粒细胞缺乏、视网膜色素沉着。其中以急性黄疸、粒细胞缺乏症、癫痫样发作、剥脱性皮炎、肝损害及低血压性休克最为严重，应高度重视！ 2、原则上凡是在治疗过程中出现的各种不适和躯体改变，均应考虑是否与药物有关，通过减药或停药对此有鉴别和治疗意义。一般而言，抗精神病药无成瘾性，但可能产生躯体依赖。 不良反应具体划为几个方面 1、精神方面的不良反应 （1）过度镇静：无力、思睡，尤以氯丙嗪、氯氮平常见。 （2）药源性精神副作用：如意识障碍、消极忧郁、幻觉、躯体性妄想、缄默、紧张样状态、兴奋躁动等。 药源性精神副作用：精神运动性兴奋表现为焦虑不安、激动、凶狠、敌意、极度兴奋和冲动、攻击行为，常为一过性，多见于治疗初期。不需特殊处理。 药源性精神副作用：意识障碍 意识障碍出现的程度不同，由意识模糊或梦幻样状态到谵妄状态。表现：定向力障碍、言语散漫、错觉、幻觉、兴奋躁动、刻板动作或冲动行为、生活不能自理。可伴脉速、出汗、震颤、构音不清、扩瞳等躯体症状。多见于：用药早期；大剂量用药或在剧增、骤停或更换药物时；联合用药；老年人、有脑器质性病变或躯体疾病者。处理主要为减药或停药。 药源性精神副作用：药源性抑郁状态 发生率依次为利血平、氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪。处理：及时减药、停药或加服抗抑郁药，严密观察以防意外。 药源性精神副作用：紧张综合征 症状：缄默、木僵、违拗、蜡样屈曲，重者吞咽困难、生活不能自理，可出现神经系统体征，如腱反射亢进、膝踝痉挛、震颤等。处理：酌情减药、停药或加用抗帕金森药。 （3）惊厥：任一种酚噻嗪衍生物都可能诱发癫痫发作，以高剂量、低效价的氯丙嗪、氯氮平为多。处理方法：加药宜慢，可加用抗癫痫药如苯妥英钠，必要时减药、停药或换药，排除器质性疾患。 10 / 1 常见药物不良反应 （4）锥体外系反应（EPS）：有五种表现形式1）药源性帕金森氏综合征：四个特征：运动不能、肌肉强劲、震颤、植物神经功能紊乱。2）静坐不能。3）急性肌张力障碍。以上三种锥体外系反应均可减药、停药、合用对抗药。4）迟障（TD）：处理：减、停、换药。停抗胆碱能药；对症治疗选用多巴胺耗竭剂,多巴胺阻滞剂；抗组胺药非那根；促大脑代谢药；抗焦虑药安定。说明：TD重在预防。5）兔唇综合征：停药可消失，抗震颤麻痹药可能有效。 （5）植物神经系统：轻的不必处理，如症状持续发展并渐趋严重，则可能出现抗胆碱能中毒综合征或抗胆碱能危象。此时应停药，可用毒扁豆碱1-2mg肌注。恶性综合征：临床表现为显著的帕金森氏综合征，植物神经功能紊乱，可伴高热、意识障碍，可能与药物锥体外系反应和体
氯氮平的撤药症状的调查 [摘要] 目的了解氯氮平的撤药症状。方法对68例服用氯氮平治疗的精神分裂症患者停药一周内分别于停药前后予简明精神 病评定量表（bprs）、副反应量表（tess）、汉密尔顿抑郁量表（hamd）、汉密尔顿焦虑量表（hama）评定疗效和不良反应。结果停药后bprs、tess、hamd、hama总分均明显高于停药前。结论氯氮平撤药症状发生频率高，停用氯氮平需缓慢。 [关键词] 氯氮平；撤药症状；停药缓慢 [中图分类号] r971+.41[文献标识码] b[文章编号] 1005-0515（2011）-07-003-01 [abstract] objective to investigate withdrawal symptoms of clozapine. methods 68 patients with schizophrenia who had been treatedwith clozapine were withdrewclozapine for one week. the brief psychiatic rating scale （bprs）,treatment emergent sympotoms scales（tess）,hamilton anxiety scale （hamd） andhamilton depression scale （hama）wereusedto measure symptoms and side effects before and after withdrawal.results the scores of bprs, hama and hamd increased after stopping drug. conclusion it is suggested that the withdrawal sympotoms of clozapine occur frequently and slow stops clozapine. [keywords] clozapine; withdrawal symptoms; stopping drug
氯氮平中毒死亡案例性质分析1例 摘要：氯氮平属二苯并二氮卓类，是非典型抗精神病药，对难治性精神分裂症有独特的疗效。实际检案中，利用氯氮平投毒杀人也多有报道。本案是一例隐匿性很高的利用氯氮平投毒杀人的案件，单纯地从刑事技术方面极难判断案件性质，如果将案件中某些已知条件去掉，甚至会误判案件性质。 关键词：氯氮平中毒；案件性质；反思 1案件基本情况 1.1简要案情及现场勘验 某年3月4日8时左右，某圩坝上发现一堆新土，一只人腿外露。该圩坝呈东北至西南走向，坝坡上有一处2.0m×1.5m的土堆，土层松软新鲜，1只人腿裸露土层之外，东南侧有燃放未尽的鞭炮。土堆内有1具完整女性尸体，裹于淡红色较旧绣花被套中。距离尸体西北方向6m处发现1只“同福核桃花生”字样饮料罐。距离尸体西北侧200m处的灌木丛中发现3个易拉罐拉环、2只有“同福核桃花生”字样的饮料罐、1只“氯氮平”塑料药瓶及2只一次性塑料杯，杯内可见乳状液体。余未发现异常痕迹。 1.2尸体及病理、理化检验 尸体衣着完整，下身穿有两件内裤，均内外反穿；脚穿两双袜子，亦反穿。上唇粘膜片状淤血，下唇系膜周围粘膜局限性片状瘀血。脑组织水肿，心腔充满血液及凝血块，双肺萎缩，气管、支气管内检见大量泡沫，胃组织充血、出血，胃内检见少量淡红色液体，有白色颗粒样物，未闻及特殊异味。余无异常。在检材（肝、胃及胃内容、心血）中均检出氯氮平成分，其中心血中氯氮平含量为7.29μg/mL。病理检验见脑组织水肿，肺泡腔内见水肿液、间质淤血，肝窦、脾窦淤血，肾间质淤血。全脑、心、肺、肝、肾、肾上腺、胰腺、脾、喉、子宫及双侧附件形态学上未见可致死性原发性疾病。 2死亡原因分析 本案经现场勘验和尸体检验后可以排除机械性损伤、机械性窒息、常规毒物中毒死亡；根据病理检验可以排除病死。 根据文献资料，氯氮平是二苯并二氮卓类，属非典型抗精神病药，对难治性精神分裂症有独特的疗效[1，2]。常规治疗的血药浓度0.1～0.3?g/ml，达到0.6?g/ml可引起药物中毒，半衰期为9h[3]。 死者心血中氯氮平含量为治疗浓度的26-45倍，中毒浓度的13倍，结合尸体解剖及病理检验所见分析认为，死者符合氯氮平中毒引起的心、肺等器官功能衰竭死亡。 3案件性质分析 3.1临场分析 从现场所见的被单、饮料、一次性茶杯、氯氮平药瓶等物证，应是有意携带，不符合意外中毒。现场勘查未发现争斗痕迹，尸检未发现威逼性、控制性、制服性损伤，自杀的可能性不能完全排除。从现场尸体用被单包裹、燃放鞭炮及掩埋尸体等痕迹，结合现场未发现掩埋工具，推断有他人参与。尸检见死者心腔充满血液及凝血块，与机械性窒息死亡尸体征象不符，活埋可排除。“他”是杀人者还是埋尸人？因此，本案性质有两种可能性：一是自杀后尸体被埋；二是杀人后埋尸。
地高辛合理使用与注意事项 地高辛为强心类药物，主要用于治疗各类急、慢性心功能不全及室上性心动过速、心房颤动或扑动等，由于其治疗指数低、安全范围小、毒副作用大、药动学及药效学个体差异大，常规剂量亦可导致中毒或达不到疗效，治疗浓度与中毒浓度问又存在重叠现象，使其有效治疗剂量难以掌握。进行地高辛血药浓度监测是临床上调整给药方案、维持有效血药浓度、预防药物中毒的主要方法，下面对地高辛的主要特点及注意事项做一简要介绍。 [地高辛血药浓度范围] 地高辛的治疗药物浓度参考范围为0.8-2.0ng/ml，当浓度超过2.0ng/ml后，病人易出现心律紊乱等毒性反应，取血时间一般在达到稳态后取血，成人为7-11天，儿童为2-10天，于服药后8-24hr取血。由于老年人对本品耐受低，血药浓度最好调至正常范围的下限，但波动不宜太大，故以少量多次的用药方案为安全且有效。 [地高辛的适应症] 1．用于高血压、瓣膜性心脏病、先天性心脏病等急性和慢性心功能不全。尤其适用于伴有快速心室率的心房颤动的心功能不全；对于肺源性心脏病、心肌严重缺血、活动性心肌炎及心外因素如严重贫血、甲状腺功能低下及维生素B1缺乏症的心功能不全疗效差； 2．用于控制伴有快速心室率的心房纤颤、心房扑动患者的心室率及阵发性室上性心动过速。 [地高辛的用法用量] 成人常用量。常用0.125～0.5㎎，每日一次，7天可达稳态血药浓度；若达快速负荷量，可每6～8小时给药0.25㎎，总剂量0.75～1.25㎎/日；维持量，每日一次0.125～0.5㎎。[地高辛的不良反应] 1. 常见的不良反应包括：促心律失常作用、胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、异常的无力、软弱。 2. 少见的反应包括：视力模糊或"色视"，如黄视、绿视、腹泻、中枢神经系统反应如精神抑郁或错乱。 3. 罕见的反应包括：嗜睡、头痛及皮疹、寻麻疹(过敏反应)。 [地高辛药动学过程] 本品吸收不完全，也不规则，片剂生物利用度为60%～80%，口服起效时间0.5～2小时，血浆浓度达峰时间2～5小时，获最大效应时间为4～6小时。地高辛消除半衰期平均为40小时。血浆蛋白结合率低，为20%～25%，表观分布容积为6～10L/㎏。地高辛在体内转化代谢很少，主要以原形由肾排除，尿中排出量为用量的50%～70%。 [影响地高辛血药浓度的生理因素] 1.年龄：70岁左右半衰期延长为75h，新生儿肾清除↓。 2. 体重：地高辛主要分布在心肌、肾、肝、胰、血液及骨骼各肌中，几乎不分布于脂肪组织中，若按体重计算剂量，需按照标准体重计算。 3. 疾病：本品主要经肾排泄，肾功能不全时，消除项半衰期可延长，若肾、肝功能均不全时，消除项半衰期可明显延长。 4. 电解质及酸碱平衡失调：血钾↓、血镁↓易中毒，血钙↑毒性增加。 5. 甲状腺功能低下或亢进。甲亢患者对地高辛有一定耐受性。 [地高辛的药物相互作用] 1. 抗心律失常药胺碘酮、奎尼丁、普罗帕酮、钙拮抗剂维拉帕米、尼群地平、地尔硫卓、硝本地平、降血压药卡托普利、哌唑嗪、利血平，利尿剂安体舒通、氨苯喋啶等均有不同程度的减少地高辛排泄或增加地高辛血药浓度的作用。 2. 抗生素：四环素、红霉素、两性霉素B均可改变肠道菌群种类，导致地高辛肠道细菌降解减少。吲哚美辛、心得安、阿托品、普鲁本辛、胃疡平、甲氰咪呱、阿普唑仑、琥珀胆
氯氮平片 【适用症】 氯氮平片不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用氯氮平片可能有效。氯氮平片也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。 【注意事项】 1、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。 2、中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。 3、治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 4、定期检查肝功能与心电图。 5、定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。 6、用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。 7、用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。 【用法与用量】 口服从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日100~200mg。 【禁忌症】 严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对氯氮平片过敏者禁用。 【儿童用药注意事项】 12岁以下儿童不宜使用。 【孕妇、哺乳期妇女用药注意事项】 孕妇禁用。哺乳期妇女使用氯氮平片期间应停止哺乳。 【老年人用药注意事项】 慎用或使用低剂量。 【不良反应】 1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。 2、常见食欲增加和体重增加。
3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。 4、也可引起血糖增高。 5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。 【药物相互作用】 1、氯氮平片与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。 2、氯氮平片与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。 3、氯氮平片与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。 4、氯氮平片与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。 5、氯氮平片与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。 6、氯氮平片与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。 7、氯氮平片与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。 【药理】 氯氮平片系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1），抗组胺（H1）及抗?-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。 能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。 【药物代谢动力学】 口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50%~60%，有肝脏首过效应。 服药后3.2小时(1~4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2?）平均9小时（3.6~14.3小时），表观分布容积（Vd）4.04~13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80%以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显高于男性病人，吸烟可加速氯氮平片的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。 氯氮平片可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。 【用药过量】 中毒症状：最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。 处理：建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical 2016 年第 3 卷第 29 期2016 Vol.3 No.29 5782 精神分裂症患者持续使用氯氮平10年后的不良反应调查 吴为民 (黄山市第二人民医院，安徽黄山 245000) 【摘要】目的 回顾性对比探讨服用氯氮平持续性治疗精神分裂症10年后的一系列不良反应，探讨氯氮平长期用药治疗精神分裂症的安全有效性。方法 回顾性跟踪调查2014年1月～2016年6月我院收治的精神分裂症患者120例10年后得白细胞计数、体重指数、空腹血糖值、转氨酶水平、血尿素氮以及心电图。分为实验组和对照组，各60例。实验组患者10年来接受单一氯氮平维持治疗；对照组患者10年来接受氯氮平联合齐拉西酮进行综合治疗，根据统计结果探讨氯氮平长期用药治疗精神分裂症的安全有效性。结果 统计结果显示实验组患者10年后总不良反应发生率与对照组相比，差异有统计学意义(P＜0.05)，且主要不良反为心血管系统并发症。结论 单一应用氯氮平对精神分裂症进行维持治疗长期不良反应发生率较高，而选择其他精神类药物辅助治疗能够显著提高精神分裂症临床治疗效率及安全性，具有很好的临床推广应用价值。 【关键词】精神分裂症；氯氮平；不良反应 【中图分类号】R749 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-8242.2016.29.5782.02 精神分裂症是一种以基本个性改变为主要特征的精神类疾病[1]，临床体征表现为思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调，严重降低了患者的日常生活质量。精神分裂症是精神病中最常见的一种疾病，相关文献报道[2]，精神分裂症年发病率为较高，主要集中在中青年，患者意识障碍，失去劳动能力，部分患者甚至有暴力倾向，严重威胁社会的和谐稳定，阻碍了我国国民经济的发展。临床有许多治疗精神类疾病药物，氯氮平即这些药物中的一种，作为非典型抗精神疾病类药物，氯氮平治疗精神分裂症具有一定的临床疗效，但是该药临床应用价值评价有待继续完善，而且长期临床应用经验表明氯氮平具有较为严重的血液系统不良反应。本次研究通过设计对照试验回顾性探讨氯氮平治疗精神分裂症的长期临床毒性，具体研究内容如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取我院2014年1月～2016年6月收治的精神分裂症患者120例为研究对象，分为实验组和对照组，各60例。对照组男42例，女18例；年龄32～56岁，平均年龄为（41.6±8.35）岁；病程10～11年，平均病程为10.34年。实验组男44例，女16例；年龄33～58岁，平均年龄为（42.8±8.07）岁；病程10～11年，平均病程为10.41年。 1.2 入选标准 本次试验经我院伦理委员会批准，所有患者均为临床确诊病例，患者病情稳定后自愿签署知情同意书配合本次调查。 1.3 方法 1.3.1 对照组 对照组患者单纯接受氯氮平（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字：H43020571）口服维持治疗，50 mg/次，2次/d。 1.3.2 实验组 实验组患者接受氯氮平（湖南洞庭药业股份有限公司，国药准字H43020571）口服，25 mg/次，2次/d；联合盐酸齐拉西酮（江苏恩华药业集团有限公司，国药准字H20061141）口服，20 mg/次，2次/d综合治疗。对比统计用药十年后两组患者不良反应发生率间差异。 1.4 统计学方法[3] 采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以百分数（%）表示，采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结 果 用药十年后实验组患者总不良反应发生率与对照组组间对比，差异有统计学意义（X2-8.261，P＜0.05）。两组患者用药10年后白细胞计数、空腹血糖值、转氨酶水平、血尿素氮水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05），而两组患者体重指数、心电图对比，差异有统计学意义（P＜0.05），部分患者并发多种不良反应症状.见表1。 表1 两组患者服药10年后不良反应发生率对比[n（%）] 组别n白细胞减少空腹血糖值转氨酶水平转氨酶水平体重指数≧23心电图异常总不良反应实验组602（3.33）5（8.33）7（11.67）8（13.33）29（48.33）23（38.33）46（76.67）对照组601（1.67）6（10.00）7（11.67）7（11.67）20（33.33）16（26.67）29（48.33）x2--0.382-5.925-0.041-0.638 5.913 6.2449.016 P-＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05 3 讨 论 精神分裂症是一种慢性迁延性疾病，该病具有复发率高，致残率高等特点[4]，抗精神类药物一般在控制患者精神症状方面具有显著临床疗效，但药物治疗虽然能够有效控制疾病的发展，并不能彻底治愈疾病。精神分裂症患者在社会生活中普遍存在悲观、抑郁、自卑等负面情绪，严重影响了患者疾病预后生活质量[5]，精神分裂症一般很难痊愈，最好的状态是依靠药物维持治疗，帮助患者过上正常人的生活。氯氮平、氯丙嗪、阿立哌唑、齐拉西酮等[6]是临床常用的精神分裂症治疗药物，氯氮平是临床常用的精神 DOI:10.16281/https://www.doczj.com/doc/f213553920.html,ki.jocml.2016.29.044
地高辛血药浓度监测方法新进展 [摘要] 目的调查分析地高辛血药浓度测定的方法，为开展血药浓度监测提供依据。方法通过cnki、pubmed数据库中检索近年来地高辛相关文献并整理分析。结果地高辛的血药浓度监测方法很多，主要有放射免疫测定法，酶免疫测定法，荧光免疫测定法，化学发光免疫测定法，干化学测定法等。结论新监测方法的应用使地高辛的检测技术日益成熟、规范。 [关键词] 地高辛；血药浓度监测；合理用药 [中图分类号] r917???[文献标识码] a???[文章编号] 2095-0616（2012）21-48-03 new progress of blood drug concentration monitoring method for digoxin ren?hongxin1??han?lei2??zhao?ningmin2??qin?yuhua2??lv? pin2??chai?dongyan2??feng?jing2 1.the drug control institute of zhoukou city， zhoukou 466000，china； 2.henan provincial people’s hospital，zhengzhou 450002，china [abstract] objective to investigate and analysis the methods of digoxin plasma concentration determination for the development of blood concentration monitoring. methods retrievaled the related articles of digoxin by cnki， pubmed，
治疗药物血药浓度监测 一、需要进行监测的药效学和药动学原因 1.安全范围窄，治疗指数低一些药物治疗浓度和最小中毒浓度接近甚至重叠， 极易中毒，只有通过TDM调整剂量，才能既保证疗效又不致产生毒性； 2.以控制疾病发作或复发为目的的用药此类用药多需数月或数年的长期用药， 如果不进行TDM，临床只能根据病症是否出现或复发、毒性反应是否发生为调整剂量的依据。而一旦发生上述情况再调整剂量，将导致不必要的经济损失或延误病情，甚至不可逆的后果； 3.不同治疗目的需不同的血药浓度； 4.药物过量中毒； 5.药物治疗无效原因查找； 6.已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物； 7.首过消除强及生物利用度差异大的药物； 8.存在影响药物体内过程的病理情况； 9.长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药。 二、需要进行TDM的药物特点 1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物； 2.药代动力学的个体差异大的药物； 3.具有非线性动力学特性的药物； 4.患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物； 5.为预防慢性病发作需长期使用的药物； 6.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物；
7.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药； 8.常规剂量下出现毒性反应的药物。 具有以下特点的药物不需要进行检测 1.有客观而简便的观察其作用指标的药物； 2.有效血药浓度范围大、毒性小的药物； 3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物。 三、TDM的临床应用和意义 1.监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，保证个体化给药， 提高疗效和减少不良反应。 2.研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 3.确定患者是否按照医嘱服药。 表1 临床常需要进行血药浓度监测的药物 分类临床使用的代表药物 强心甙地高辛、洋地黄毒甙、毒毛花苷K、西地兰 抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因、胺碘酮 抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸钠 、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、 氨己烯酸、唑泥沙胺、奥卡西平、泰加平、左乙拉西 等 抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等 抗精神病药氯氮平
氯氮平clozapine —1，结构与命名 —2，发现 —3，合成 —4，理化性质 —5，作用和代谢 —6，同类药物 —7，构效关系 (1)结构：命名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓; (2)发现： 1960年于瑞=L Wander药厂合成之后·Bente等发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。这一发现打破了传统的化学结构与精神药物相关的假说．为寻找新的抗精神病药物开辟了新的领域。为此，氯氮平抗精神病作用的发现，被称为是精神病治疗学中具有划时代的意义。自1962年试用于临床后，由于其独特的疗效吸引了众多精神科医师的兴趣·当时认为该药有两大特点：明显的抗精神病作用f没有锥体外系作用。由于传统观念认为抗精神病药必定要有锥体外系反应．由此认为氯氮平是一种“非真正”的抗精神病药。1971年在墨西哥召开第5届世界精神病会议上．Hippius和Still提出该药应归入抗精神病药，可惜当时支持这一观点的人甚徽。直到七十年代中期，Kline和Shopsin
与Augst等在慕尼黑召集精神病学家进行正式讨论，才改变了精神药物结构与锥体外系反应之间存在必然联系的传统观念。从此，氯氮平渐被人们接受；正当人们接受这一新的药物的时候．芬兰1974年报道氯氮平治疗引起粒细胞缺乏症8人死亡的消息。这一报道使许多国家临床应用受到严格限制。在美国直到1990年才批准氯氮平上市。1976年，我国上海精神病防治院试用瑞士SAMDOZ药厂生产的氯氮平(商品名Leponex)．系统观察并随访了精神病患者的治疗效果，发现对控制兴奋紊乱、睡眠障碍、各种妄想幻觉及思维障碍等症状有明显疗效。1978年上海第19药厂正式生产氯氮平，并在上海、南京等地临床试用，效果令人满意，此后，国内对氯氮平的需求与日俱增。 （3）合成：氯氮平的合成可以有两种方法；路线1是以4氯-2-硝基苯胺为原料，铜催化用2-氯苯甲酸甲酯进行N-烷基化后，再与1-甲基哌嗪反应，催化氢化还原硝基，生成的4-氯-2-氨基-2‘-[1-(4-甲基)-哌嗪基甲酰胺基]二苯胺用三氯氧磷加热环合。另一条路线是从8-氯-11-硫代-10，11-二氢-5H-二苯并[6，e]-1，4-二氮杂卓出发，得到目的物。
地高辛服用的注意事项 1 禁忌症 任何强心苷制剂中毒者。 室性心动过速、心室颤动。 梗阻型肥厚性心肌病。 预激综合征伴心房颤动或扑动。 2 慎用 低钾血症。 不全性房室传导阻滞。 高钙血症。 甲状腺功能低下。 缺血性心脏病、急性心肌梗死、心肌炎患者。 3 有关事项 药物对老人的影响：老年人对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 药物对哺乳的影响：地高辛可分泌入乳汁，哺乳期妇女用药须权衡利弊。 用药前后或用药期间应当检查或监测的项目： 心电图、血压、心率及心律、心功能等。 电解质(尤其钾、钙和镁)。 肾功能。 疑有洋地黄中毒时应作地高辛血药浓度测定。 肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 4 不良反应 心血管系统：可导致新的心律失常(可能中毒)、异常的心动过速或心动过缓(可能房室传导阻滞)。心房颤动用地高辛可转变为窦性心律，但若出现交界性心动过速或完全性房室传导阻滞，则为地高辛药物中毒。 胃肠道：可引起胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、腹泻(电解质平衡失调)。 其它不良反应：可引起异常的无力软弱(电解质失调)、视力模糊或“黄视”(中毒症状)、精神抑郁或错乱。罕见嗜睡、头痛、皮疹、荨麻疹(过敏反应)。 警惕地高辛中毒 地高辛是临床常用的强心药，该药有效治疗的安全范围狭窄，治疗量与中毒量非常接近，个体差异亦较大，若服用不当，极易发生中毒反应。常见的有消化道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等；视觉障碍，如黄视、绿视、视力模糊、畏光等；神经系统症状，如眩晕、头痛、失眠、谵妄、精神错乱等；心脏反应，表现为各种心律失常，如室性早搏、阵发性室上性和室性心动过速、心房颤动及不同程度的房室传导阻滞等。 特别是老年心衰病人，更易发生中毒症状。因此，
简介 1960年于瑞典Wander药厂合成之后，Bente等人发现氯氮平既没有抗抑郁作用，也没有锥体外系作用，而具有抗精神病作用。这一发现打破了传统的化学结构与精神药物相关的假说．为寻找新的抗精神病药物开辟了新的领域。 传统（或典型）抗精神病药多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂，而它特异性地作用于中脑皮质的多巴胺神经元 优点 ①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多 ②对阴性症状有效 ③可改善患者的认知功能缺陷。 非典型抗精神病药具有独特的认知功能改善作用。V elligan等进行了一项研究，显示思瑞康300mg/天、600mg/天和氟哌啶醇12mg/天相比，思瑞康对语词流利性、注意力和语词记忆的改善明显优于氟哌啶醇，尤其是思瑞康600mg/天的改善作用更加显著。思瑞康对总体认知功能的改善亦优于氟哌啶醇。 非典型抗精神病药物对阳性和阴性症状的改善 大量随机研究证实非典型药物的疗效基本相近。Tandon等人对发表的非典型抗精神病药物短期试验进行荟萃分析，显示思瑞康、奥氮平和利培酮均能有效缓解总体症状、阳性症状和阴性症状，改善程度相似。Zhong等比较了思瑞康平均剂量574mg/天和利培酮平均剂量5．6mg/天的有效率，以PANSS减分率≥40%为有效，发现思瑞康与利培酮的有效率相似。作用机制 非典型抗精神病药物的药理特征是拮抗5－羟色胺（5－HT2A）受体和多巴胺（D2）受体，但是与D2受体快速解离。有研究者提出假说，认为非典型药物的非典型性就在于能否在与D2受体结合后快速解离。与其他抗精神病药相比，思瑞康之所以较少引起EPS，不升高催乳素水平，原因就在于与D2受体结合后解离速度较快。 氯氮平clozapine —1，结构与命名 —2，发现 —3，合成 —4，理化性质 —5，作用和代谢 —6，同类药物 —7，构效关系
中文名称 商品名称 英文名称 治疗浓度范围 (ug/ml) 中毒浓度 (ug/ml) 致死浓 度 (ug/ml) 半减 期（h ） 乙酸 醋酸 Acetic acid 20～60 苯 Benzene >0 >0.9 9-24 氨 Ammonia 0.5-1.7 艾氏剂 氯甲桥萘 aldrin 0.0015 >0.0035 50～ 170 阿普唑仑 佳静安定 0.05～0.06 6～22
苯唑卡因 烯丙异丙 巴比妥 异戊巴比 Amobarbital1-55-10108-42妥 戊巴比妥Pentobarbitone1-51015-2515-50 咖啡因Caffeine2-1515-60802-10 氨基比林Aminophenazone10-203-10 卡马西平痛痉宁Carbamazepine4-9102012-16 可卡因古柯碱Cocaine0.1-0.50.25-51-200.5-1.5
苯巴比妥Phenobarbital10-2530-10060-10050-140 丙咪嗪米帕明Imipramine0.04-0.15>0.36-18 苯海索Trihexphenidyl0.05-0.20.54-5 SKF525 可待因甲基吗啡Codeine0.025-0.150.2-0.5 1.83-4 太尔登氯丙硫蒽Chlorprothixene0.03-0.30.4-0.70.810-30 氯丙嗪冬眠灵Chlorpromazine0.03-0.150.5-13-6>150 蒂巴因 三氟拉嗪Trifluoperazine 罂粟碱怕怕非林Papaverine0.2-0.620.5-2
氯氮平中毒 抗精神药多为片剂，进入胃后可形成块状，难以溶解和吸收，且精神病药对胃肠蠕动有抑制作用而使胃排空时间延长，故不论服药长短均应及时洗胃； 洗胃之前注意呼吸情况，部分患者需先气管插管，然后进行洗胃； 早期正压通气大剂量氯氮平中毒出现呼吸中枢抑制作用，使得患者呼吸深慢； 外周组织学表现为多脏器淤血，尤以肺脏最为明显； 重度氯氮平中毒患者表现为急性肺水肿，急性呼吸衰竭较常见，早期机械通气较为重要；早期灌流，可缩短病人昏迷时间； 纳洛酮的使用静推后迅速通过血脑屏障，首先与阿片类受体结合，拮抗内啡肽类物质，兴奋呼吸、循环中枢，抑制迷走神经，减少分泌物，使得血压升高，兴奋大脑皮质，促使患者意识清醒； 纳洛酮在血中半衰期1-2小时，应重复使用纳洛酮直至完全清醒； 氯氮平首先经肝脏代谢，代谢物的活性很低或无活性，50%由尿排泄，30%随便排出； 中毒临床表现三大症状：即发热、意识障碍及左心衰，突出表现为左心衰，一般在服药数小时后出现，且心衰发生及严重程度与神志状态相一致，随患者渐趋昏迷而出现左心衰，昏迷深者心衰程度也较重； 抢救关键在于及时发现和纠正心衰（我所见患者在当地用了强心针）； 目前尚无特效解毒药； 有心率快，心动过速； 氯氮平中毒往往引起多器官功能障碍； 氯氮平能直接抑制脑干网状结构上行系统，中毒后均出现意识障碍，主要表现为昏迷； 中毒后容易抽搐，儿童更明显，多呈癫痫样大发作，而成人多表现为肢体或口角反复抽动；气道分泌物增多是氯氮平中毒特征性之一； 由于氯氮平阻断肾上腺素能alpha受体，故有40%患者血压明显下降，心率增快与缺氧； 重度中毒者（出现昏迷、抽搐或急性左心衰）心肌损伤较明显，主要表现为血CK、CK-MB、LDH水平明显升高； 40%患者出现发热，中毒数小时后体温即可升高，多在39°以上； 因中毒后昏迷的发生率非常高，也易误诊为安定类药物中毒； 纳洛酮0.8mg/支； 纳洛酮一般首剂0.8mg，据意识情况可每2小时重复0.8mg； 临床较倾向于血液灌流，因氯氮平血浆蛋白结合率95%，理论上，血浆置换是最好的排毒措施；
分类药物 甲氨蝶呤 有效浓度范围 24h < 5*10-6mol/L 48h < 5*10-7mol/L 采样时间 大剂量化疗需按 24h、48h、 72h 时间 抗肿瘤药 72h < 5*10-8mol/L 点采样。 氟尿嘧啶 滴注结束后约30 分 钟，采血测定峰浓 峰浓度25-40ug/ml 抗生素万古霉素度；再次给药前30 谷浓度5-10ug/ml 分钟内取血测定谷 浓度。 伏立康唑 抗真菌药 氟康唑 连续给药 4 天后，再 次给药前采血测定 丙戊酸50-100ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 奥卡西平 口服给药，再次给药 卡马西平4-12ug/ml 前取血测定谷浓度 抗癫痫药连续给药 4 周后，再 次给药前采血测定 苯巴比妥15-40ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。 连续给药 3 周后，再 次给药前采血测定 苯妥英钠10-20ug/ml 谷浓度（固定某一时 间，以便比较）。
拉莫三嗪ml 静脉滴注给药结束 30 分钟时取血测定 峰浓度；口服溶液给 药后 1 小时、普通片 成人： 8-20ug/ml 口服给药后 2 小时，平喘药茶碱 新生儿： 5-10ug/ml 缓释片口服给药后 4 小时取血测定峰浓 度；再次给药前取血 测定谷浓度。 髓移植： 100--200ng/ml 再次给药前采血测 环孢素肝移植： 200--300ng/ml 定谷浓度。 肾移植： 100--200ng/ml 移植后第 1 月内： 8-15ng/ml ；第 2-3 月： 免疫抑制剂 他克莫司6-12ng/ml ； 第 4-6 月： 5-10ng/ml ； 6 个月以后： 3-8ng/ml 西罗莫司（雷帕霉素） 霉酚酸 氯氮平300-600ng/ml 奥氮平 利培酮 抗精神类药 帕利哌酮 喹硫平 丙咪嗪150 - 300ng/ml
服用地高辛的注意事项 1.禁忌症 任何强心苷制剂中毒者。 室性心动过速、心室颤动。 梗阻型肥厚性心肌病。 预激综合征伴心房颤动或扑动。 2.慎用 低钾血症。 不全性房室传导阻滞。 高钙血症。 甲状腺功能低下。 缺血性心脏病、急性心肌梗死、心肌炎患者。 3.有关事项 药物对老人的影响：老年人对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 药物对哺乳的影响：地高辛可分泌入乳汁，哺乳期妇女用药须权衡利弊。 用药前后或用药期间应当检查或监测的项目： 心电图、血压、心率及心律、心功能等。 电解质(尤其钾、钙和镁)。 肾功能。 疑有洋地黄中毒时应作地高辛血药浓度测定。 肝肾功能不全、表观分布容积减小或电解质平衡失调者，对地高辛耐受性低，须用较小剂量。 4.不良反应 心血管系统：可导致新的心律失常(可能中毒)、异常的心动过速或心动过缓(可能房室传导阻滞)。心房颤动用地高辛可转变为窦性心律，但若出现交界性心动过速或完全性房室传导阻滞，则为地高辛药物中毒。 胃肠道：可引起胃纳不佳或恶心、呕吐(刺激延髓中枢)、下腹痛、腹泻(电解质平衡失调)。 其它不良反应：可引起异常的无力软弱(电解质失调)、视力模糊或“黄视”(中毒症状)、精神抑郁或错乱。罕见嗜睡、头痛、皮疹、荨麻疹(过敏反应)。
5.警惕地高辛中毒 地高辛是临床常用的强心药，该药有效治疗的安全范围狭窄，治疗量与中毒量非常接近，个体差异亦较大，若服用不当，极易发生中毒反应。常见的有消化道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等；视觉障碍，如黄视、绿视、视力模糊、畏光等；神经系统症状，如眩晕、头痛、失眠、谵妄、精神错乱等；心脏反应，表现为各种心律失常，如室性早搏、阵发性室上性和室性心动过速、心房颤动及不同程度的房室传导阻滞等。 特别是老年心衰病人，更易发生中毒症状。因此，在使用地高辛时必须注意。医生开处方要做到用法、用量准确无误；药房调剂人员在发药时，要强调使用方法和剂量；病人要绝对遵照医嘱，按时按量应用，不得随意更改用药次数和剂量。 长期应用地高辛者必须警惕中毒信号，一般先会出现食欲不振、恶心、呕吐、头痛、眩晕、幻视等。由于心功能不全加重时，也会出现上述反应，因此应准确鉴别是否为地高辛中毒所致。一旦确定是中毒所致，特别是心脏毒性反应一经出现，必须立即停药，并根据具体情况采取相应的抢救措施。轻者可口服氯化钾，每次1克，每日3次。若病情紧急，发生快速型心律失常，可酌情缓慢静滴钾盐和镁盐。对于强心甙引起房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦性停搏时，可静注阿托品1～5毫克，2～3小时重复1次。对于洋地黄引起的室性心律失常，可静注苯妥英钠或利多卡因，症状控制后可改为口服或静滴维持。 在同等剂量的情况下，少量、多次、等间隔用药可增加安全性及有效性，降低中毒发生率。因此，服用地高辛时，可先不服饱和量，只要每日按一定剂量使用，经过一段时间也能在血中达到稳定浓度。此法特别适合于病情不急而又易中毒者及老年心衰患者。 心脏病患者大多为老年人，因病情复杂，常需与其他药物联合应用，故有可能引起地高辛的血药浓度升高或降低。如心痛定、胺碘酮、利血平、肾上腺素、麻黄碱、钙制剂等会使之升高；阿司匹林、巴比妥等会使之降低。因此，需联合用药时，应在血药浓度监测下经常调整主药和配伍用药的剂量，制订出合理的给药方案。 阵发性室上性心动过速、房室传导阻滞、主动脉瘤及小儿急性风湿热引起的心力衰竭患者，忌用或慎用该药。另外，心肌炎、肺心病、近期用过其他洋地黄类强心药者及严重肾功能不全者也须慎用。 在用药期间，应密切观察病情变化及有无不良反应，定期检查心电图，监测血液地高辛浓度，注意中毒迹象，及时调整剂量。
表1 戒断反应量表评分 组别 例数 治疗前分数 治疗后3天 治疗后5天 治疗后7天 分数 减分率(%)分数 减分率 (%) 分数 减分率 (%) 对照组 30 18.75±3.58 12.20±1.2733.33 7.23±125 59.97 2.63±0.93 85.16 研究组 30 19.60±3.09 11.10±1.5642.67 6.77±104 64.86 2.27±0.78 88.27 2.2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA) HAMA评分治疗后7天比治疗前有明显降低，差异有统计学意义（P<0.001）,两组间评分差异无统计学意义（P>0.05）,见表2。 表2 汉密尔顿焦虑量表(HAMA) 组别 例数 治疗前 治疗后7天 分数 分数 减分率(%) 对照组 30 17.93±3.77 8.17±2.10 53.78 研究组 30 18.50±3.85 8.03±2.33 56.54 2.3 不良反应 研究组：头晕4例，走路不稳2例，嗜睡2例；对照组：头晕8例，走路不稳4例，嗜睡4例。研究组药物不良反应发生率为2.4%与对照组4.8%比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组均在减少药物剂量后不良反应缓解。 3 讨论 苯二氮?类药物是目前治疗酒精戒断综合征的首选药物，所有种类的苯二氮?类药物的疗效相当[3]。半衰期长的苯二氮?类药物对老年人或有肝功能损害的患者，可能会有过度镇静的风险[4],而且显著增加跌倒骨折,甚至是死亡的风险[5],许多酒依赖的患者有肝 功能损害，酒精性肝病是滥用酒精的主要并发症之一[6],而震颤谵妄又多发生于合并躯体疾病、进食情况差、年龄较大的患者，因此使用短半衰期苯二氮?类药物相对安全[3]。 奥沙西泮是多种苯二氮?类药物的活性代谢产物,半衰期短，具有抗焦虑、抗惊厥、镇静、催眠、缓解酒精戒断症状的作用，临床上主要用于焦虑症、失眠症、酒精戒断的治疗[7]。奥沙西泮在人体内的药代动力学受年龄及肝功能的影响较小。奥沙西泮用于酒精戒断治疗的优势主要体现在代谢过程简单，半衰期短，不易在体内蓄积，成瘾性和副作用较其他苯二氮类药物小，尤其适用于肝功能损害和年老的患者[8]。 本研究表明，奥沙西泮较地西泮起效更快，但两者的总体疗效相当。奥沙西泮较地西泮的不良反应发生率低。因此，奥沙西泮治疗酒精所致震颤谵妄较地西泮等长效苯二氮?类药物更具优势。 浅谈精神药物的撤药反应、依赖综合征和戒断综合征 宁波市安康医院 汪志良 天津市安定医院 寻知元 在精神科的临床实践中，当撤药过快或骤停抗精神病药、抗抑郁药、苯海索等精神药物（不包括抗焦虑药和中枢兴奋药）时可出现相应症状的反跳，即撤药反应。但国内外有许多学者认为，这是药物的依赖或/和戒断症状，甚至还有学者认为其临床表现符合《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》（CCMD-3）和《ICD-10精神与行为障碍分类》（ICD-10）精神活性物质所致精神障碍“依赖综合征”和“戒断综合征”的诊断标准。对此，笔者不敢苟同。下面就精神药物撤药后所出现的症状，是撤药反应还是依赖综合征或/和戒断综合征进行讨论，并发表浅见。