甲硝唑相关

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甲硝唑最新研究进展

摘要本文通过查阅中外文期刊,对甲硝唑代谢过程进行概括。对幽门螺旋杆菌中rdx A基因和frx A基因引起甲硝唑耐药机制进行综述,并列举两种最新甲硝唑与双氢青蒿素、雌激素联用效果进行阐释,对后续研究甲硝唑提供帮助。

关键词甲硝唑耐药机制幽门螺旋杆菌药物联用抗生素

正文

甲硝唑又名甲硝哒唑,化学名2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇,白色或类白色结晶性粉末。除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外,近年来,广泛地应用于抗厌氧菌感染。甲硝唑对阴道滴虫病特别有效,口服一个疗程治愈率可达90%左右,是急性阿米巴痢疾及阿米巴肝脓肿的首选药,在体内、体外对革兰阴性和阳性厌氧菌均有抑制作用,应用于敏感厌氧菌引起的多种感染。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用:拟杆菌属菌、梭形杆菌属、梭状芽孢杆菌属、包括破伤风杆菌、部分真杆菌、消化球菌和消化链球菌等。

1甲硝唑代谢过程

甲硝唑在体内分布广泛,可进人唾液、乳汁、肝脓肿的脓液中,也可进入脑脊液(正常人脑脊液中的浓度可达血液的50%)。在体内,经侧链氧化或与葡萄糖醛酸结合而代谢,有20%药物则不经代谢。其代谢物也有一定活性。甲硝唑及其代谢物大量由尿排泄(占总量的60%〜80%),少量由粪排出(6%〜15%)。

2甲硝唑的灭菌作用机制

甲硝唑是一种无抑菌活性的药物前体,需在细胞内激活才能发挥灭菌作用。甲硝唑选择性杀灭厌氧菌和原虫的作用机制主要取决于这些微生物体内电子传递链组成成分的氧还电势。在这些微生物体内,甲硝唑的氧还电势为-415mv,铁氧还蛋白的氧还电势为-430~-460mv。一旦甲硝唑进入厌氧和原虫细胞后,丙酮酸在丙酮酸氧化还原酶复合物(POR)的作用下脱羧基产生的电子传递给铁氧还蛋白或者黄素氧还蛋白,然后这些携带电子的具有较低氧还电势的载体蛋白(铁氧还蛋白或者黄素氧还蛋白)进一步将电子传递给氧还势能较高的终末电子受体-甲硝唑。甲硝唑得到电子后,其硝基团被还原成硝基阴离子和其他复合物,如:亚硝基和羟氨衍生物。这些还原产物可作用于大分子物质,使DNA降解和单链断裂,从而杀灭细菌。进人细胞内的甲硝唑不断被还原,在细胞膜两侧形成了跨膜浓度梯度,有助于甲硝唑向细胞内扩散,进而更有效的杀灭细菌。

3 幽门螺旋杆菌耐药机制研究进展

目前主要认为:通过编码幽门螺旋杆菌硝基还原酶基因突变或基因表达调控,使参与幽门螺旋杆菌对甲硝唑耐药的酶蛋白含量减少,从而阻止或抑制甲硝唑转化为有毒性作用的还原产物,最终导致对甲硝唑耐药。

3.1 rdx A基因

甲硝唑对野生型幽门螺旋杆菌的致死作用主要依赖于rdx A活性。rdx A基因 (硝基还原酶基因 )的移码突变和错义突变与耐药有关。移码突变导致终止密码子出现,从而产生截短蛋白,说明rdxA基因突变失活,导致硝基咪唑不能被还原成亚硝基衍生物和羟胺。使具有直接杀菌活性的代谢产物减少,从而减弱了抗幽门螺旋杆菌的能力。Moore等通过在甲硝唑耐药基因的 25位点插入Ig t基因片段,使rdx A基因位于第 8个 (最后一个),导致其缺少终止基因,成功地阻止了耐药的发生。他们认为:甲硝唑耐药与泵、模板酶无关,仅与rdx A基因独特的位点变异有关。

3.2frx A基因

多项研究表明,frxA基因突变与幽门螺旋杆菌耐药性相关。jeong等将携带有功能性frxA基因的质粒pBS转化E.coliDH15,使通常对甲硝唑耐药的大肠杆菌对甲硝唑敏感。Kwon发现;rdxA无突变而frxA存在突变的幽门螺旋杆菌耐药株。通过将无功能的或有功能frxA基因转化幽门螺旋杆菌敏感株或耐药株,使幽门螺旋杆菌菌株耐药性发生相应转变,将有功能性的frxA转化大肠杆菌,从而使其耐药性状发生改变。

4 甲硝唑与其他药物联用实例

4.1 双氢青蒿素、甲硝唑及两药联合应用

甲硝唑作用于滴虫,虫体内部结构破坏、死亡,但虫体轮廓基本完整,滴虫总死亡率与镜下观察死亡率相同。而双氢青蒿素作用于虫体主要为细胞膜破损,虫体裂解,实验管中的虫体在不断减少直至完全消失。实验证明,双氢青蒿素与甲硝唑合用,很可能成为副作用小,疗效高,既可口服,又可注射的新药物剂型。

4.2 雌激素联合甲硝唑治疗更年期萎缩性阴道炎

雌激素联合甲硝唑治疗更年期萎缩性阴道炎,观察组总有效率为98.9%,可明显改善阴道壁萎缩情况,提高疗效,且无严重不良反应,是一种行之有效、安全的治疗方案,值得临床推广使用。

5 展望

可以肯定的是甲硝唑是一个比较安全易口服的抗生素类药物,但是长期的抗生素滥用导致细菌突变并且耐药的趋势刻不容缓。一方面国家应该加大力度监管抗生素的使用,同时对已经产生耐药性变异的细菌的研究必须加快速度,这是人与自然竞争的结果。对于科研人员应该着手于耐药机制发生的本身,对发生耐药性变异的信号通路的研究必将成为热点。

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