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%92%ad散型汗孔角化症致病基因的定位克隆

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硕士学位论文ｓｈａｎｄＯｎ９Ｕｎｊｖｅｒｓｊｔｙ

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论文题目：高衣砖铆：彳址向Ｉ逮ｔ鼬而勘ｉ聊

作者姓名壶２睦盟专业整巫瘟疰４勃盘篮

指导教师姓名孤苇Ｉ专业技术职务叵】赵选

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即乳校学学原创性声明

本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。

论文作者签名：监

Ｅｔ期：堕』．篁、易

关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。

（保密论文在解密后应遵守此规定）

论文作者签名：壶噬盟导师签名：论文作者签名：业监魁导师签名：日期：塑丛：茎：］；山东大学硕士学位论文浅表播散型汗孔角化症致病基因的定位克隆专业：皮肤病与性病学硕士研究生：刘晨帆导师：张莉副教授

中文摘要目的对已定位的浅表播撒型汗孔角化症致病区段的候选基因进行大规模突变筛查及突变分析，以识别该病的致病基因，进一步阐明汗孔角化症的发病机制。方法抽提家系成员的外周血基因组ＤＮＡ和正常人皮肤组织ＲＮＡ。利用已知的网上资源对候选区域内的基因进行搜索，然后利用皮肤组织ＲＮＡ对候选基因进行ＲＴ－ＰＣＲ，确定在皮肤中表达的基因，根据基因组序列设计ＰＣＲ引物，用家系样本的ＤＮＡ做模板，进行ＰＣＲ扩增，然后用ＳＡＰ、ＥｘｏｎＩ纯化ＰＣＲ产物。用ＢｉｇＤｙｅ

Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ测序试剂盒进行测序反应，采用３７００ＤＮＡ自动测序仪测序，再采用生物信息学方法处理测序结果，寻找突变位点，识别致病基因。结果发现了标记物Ｄ１２ｓ１６７１．Ｄ１２ｓ１６０５之间的２４个基因在皮肤中表达。共筛查了这一区段包括ＳＳＨＩ、ＳＡＲＴ３基因在内的６０个基因，一共７３６个外显子，发现了２０３个ＳＮＰｓ，其中有３个与家系４高度连锁，即：ＫＩＡＡ０７０１Ｅ２０外显子１６１ｂｐ处

Ｔ／Ｇ杂合：ＦＬＪｌ０６２０Ｅ８外显子上游１０８ｂｐ处ＧＧ的杂合缺失：ＦＬＪ３４２２１Ｅ２５外显子２２ｂｐ处Ｇ／Ａ杂合。结论发现了与家系４高度连锁的３个ＳＮＰｓ，排除了６０个候选基因是汗孔角化症致病基因的可能性。意义本研究发现了与家系４高度连锁的３个ＳＮＰｓ更加支持了我们将ＤＳＰ致病基因定位于染色体１２ｑ２３．１．２４．２的准确性。同时排除了这一区域中６０个候选基因是汗孔角化症致病基因的可能性，为以后汗孔角化症致病基因的研究节省了大量的人力物力。关键词汗孔角化症定位克隆大规模突变筛查突变分析致病基因单核苷酸多态性山东大学硕士学位论文ＤＩＳＥＡＳＥＧＥＮＥＰＯＳＩＴＩＯＮＡＬＣＬＯＮＩＮＧＯＦ

ＤＩＳＳＥＭＩＮＡＴＥＤ

ＳＵＰＥＲＦＩＣＩＡＬＰＯＲＯＫＥＲＡＴＯＳＩＳ

Ｓｐｅｃｉａｌ：ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄＶｅｎｅｒｏｌｏｇｙＧｒａｄｕａｔｅｓｔｕｄａｎｔ：ＬｉｕＣｈｅｒｔｆａｎ

Ｍｅｎｔｏｒ：ＺｈａｎｇＬｉＡｓｓｏｃｉａｔｅｐｒｏｆｅｓｓｏｒ

ＡｂｓｔｒａｃｔｏｂｊｅｃｔｉｖｅＵｓｉｎｇ

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ＤＳＰ．ｗｅｐｅｒｆｏｒｍａｃｏｓｍｉｃａｌｍｕｔａｔｉｏｎ

ｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏｆｍｄｔｈｅｄｉｓｅａｓｅｇｅｎｅ

ｃａｕｓｉｎｇＤＳＰ，ａｎｄｔｈｅｎｃｌａｄｆｙｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰＫｍｏｒｅｃｌｅａｒｌｙ．ＭｅｔｈｏｄＷｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｔｈｅｐｅｄｉｇｒｅｅｍｅｍｂｅｒｓ’ｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａ，ｂｌｏｏｄｓａｍｐｌｅｓ

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ｓｃｒｅｅｎｉｎｇｗａｓｂｅｇｉｎｎｉｎｇ．Ｆｉｒｓｔｏｆａｌｌ，ｗｅｐｒｏｃｅｓｓｅｄＲＴ－ＰＣＲｗｉｔｈ

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ｎｏｒｍａｌｓｋｉｎｔｉｓｓｕｅｓｂｙｃｌａｓｓｉｃａｌｍｅｔｈｏｄ，ａｎｄｓｅｌｅｃｔｅｄｔｈｅｇｅｎｅｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄ

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ｐｅｆｆｏｒｍｅＰＣＲａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｇｅｎｏｍｉｃＤＮＡｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｏｆｐｅｄｉｇｒｅｅ４．Ａｆｔｅｒｗａｒｄｓ，

ｔｈｅＰＣＲｐｒｏｄｕｃｔｓｗｅｒｅｐｕｒｉｆｉｅｄｗｉｔｈＳｈｒｉｍｐＡｌｋａｌｉｎｅａｎｄ

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Ｗｅｓｃｒｅｅｎｅｄｔｈｅ６０ｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇ７３６ｅｘｏｎｓ．Ｉｎｔｈｅｓｅｇｅｎｅｓ，ｗｅｆｏｕｎｄ２０３

ｓｕｐｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇ３ｌｏｃｕｓｗｈ／ｃｈａｌｅｔｉｇｈｔｌｙｌｉｎｋａｇｅｔｏｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．（１）ＫＩＡＡ０７０１ｅｘｏｎ２０

１６１ｂｐ；ａＧ／Ｔｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｔｅ；（２）ＦＬＪｌ０６２０ｔｈｅｕｐｓｔｒｅａｍｏｆ

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３山东大学硕士学位论文ＭＤＨＧＰＰＫＰＭＤＳＰＬＰＰＰＤＳＡＰＰＰＰＤＰＰＰＰＳＴＲＰＣＲｓＮＰＳＳＣＰＤＧＧＥＤＨＰＬＣＨＡＤＲＦＬＰＣＣＭ

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ＳＡＰＥｘｏｎＩＤＴＴＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔａｓｅＩＩＣＫｌ８

符号说明单基因遗传病人类基因组计划汗孔角化症斑块型汗孔角化症浅表播散型汗孑Ｌ角化症线性汗孔角化症点状汗孔角化症播散浅表性光化性汗孔角化症掌跖合并播散性汗孔角化症掌跖点状汗孔角化症短串联重复序列聚合酶链反应单核苷酸多态性单链构象多态性变性梯度凝胶电泳变性高效液相色谱异源双链核酸分子分析限制性片段长度多态性酶化学裂解法温度梯度凝胶电泳随机扩增多态性突变错配扩增检验虾碱性磷酸酶核酸外切酶二硫苏糖醇ＳＳＨ逆转录酶细胞角蛋白１８

４山东大学硕士学位论文＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝；＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝；＝＝＝；＝＝＝＝＝＝；＝；＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝盘

ＲＴ—ＰｃＲ逆转录聚合酶链反应ＣＭ厘摩尔根

ＨＩＶ人类免疫缺陷病毒ＬＣＨＣＣ肝硬化

肝细胞肝癌山东大学硕士学位论文前言单基因遗传病（ｍｏｎｏｇｅｎｉｃｄｉｓｅａｓｅ，ＭＤ）是由单个基因突变引起的一类遗传性疾病，也是唯一符合孟德尔遗传方式的疾病。ＭＤ具有数量多，散发，危害子代健康的特点。２０世纪９０年代初人类基因组计划（ＨＧＰ）的启动和发展，尤其是人类基因组框架草图的完成，为人类遗传性疾病（尤其是单基因遗传病）致病或易感基因的定位、克隆提供了前所未有的契机。目前全基因组扫描技术、定位候选克隆技术已经成熟。大规模全基因组扫描和分型的连锁分析方法具有快速、准确及高效率的特点，它已在许多单基因遗传病的研究中发挥了巨大的优势。单基因病主要包括常染色体显性、常染色体隐性和Ｘ连锁遗传这三种形式。汗孔角化症（ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＰＫ）是一组少见的、慢性、进行性以常染色体显性方式遗传的单基因遗传性皮肤病。皮损特征为一个或多个离心性环状斑，中央呈轻度萎缩，边缘堤状角质嵴围绕。１８９３年ＭｉｂｅＵｉ首次发现ＭｉｂｅＵｉ斑块型汗孔角化症【１１（ｐｌａｑｕｅｔｙｐｅｏｆＭｉｂｅｌｌｉ，ＰＭ），

同年Ｒｅｓｐｉｇｈｉ发现了浅表播散型汗孔角化症Ⅲ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ

ｆｏｒｍｏｆ

ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＤＳＰ）。汗孔角化症可以简单的划分为两大类：局限型和播散性［３１。局限型包括：ＰＭ、线性汗孔角化症（１ｉｎｅｒｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＬＰ）［４１、掌跖点状汗孔角化症嘲（ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓｐｕｎｃｔａｔａｐａｌｍａｒｉｓｅｔ

ｐｌａｎｍ＿，＇ｉｓ，ＰＰＰＰ），播撒性包括：播散浅表性光化性汗

孔角化症１６１（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄｓｕｐｅｒｔｉｃｉａｌａｃｔｉｎｉｃｆｏｒｍｏｆｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ，ＤＳＡＰ）、掌跖合并播散性汗孔角化症１７１（ｐｏｒｏｋｅｒａｔｏｓｉｓｐａｌｍａｒｉｓｐｌａｎｔａｒｉｓｅｔ

ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ，ＰＰＰＤ）。近年来随着移

植手术广泛地开展，接受器官移植手术、免疫抑制剂治疗及ＨＩＶ感染的患者可伴发ｐＫＩｓ・９’１０１。汗孔角化症的各种变异型有不同的临床表现、病因及发病机制，但各型的病理表现却基本相同。光镜下，皮损中央有一个高出表皮、角化异常、叠瓦状角化不全柱，此为本病最有特征的组织象，其下方颗粒细胞层减少或消失，棘层细胞角化不良或核周出现空泡【ＩｌＪ２】。电镜下，叠瓦状角化不全柱主要由固缩细胞核及由于出现许多部分退化的细胞器而具有高电子致密度的胞质所构成。叠瓦状角化不全柱下的表皮明显水肿，角质形成细胞『日ｊ隙增宽。最显著特点是细胞核周围水肿，出现自噬泡和异型溶酶体累积、外周张力微丝脱位．在表皮的基底细胞层和棘细胞层中见到许多郎格汉斯细胞，

６

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常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展

常染色体遗传型视网膜色素变性相关基因的研究进展

氧调节蛋白１（ｏｘｙｇｅｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｍｔｅｉｎ－１，ＯＲＰｌ或 ＲＰｌ）基因，定位于８ｑ１１．１３，至少有４个外显子。病理 研究表明，ＲＰｌ局限在光感受器的连接纤毛，编码一种 特异性微管相关蛋白（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ吨ｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， ＭＡＰｓ）。这种蛋白表达受视网膜内氧的调节，是感光 细胞外节盘形成正常结构所必需的，在视紫红质转运 至外节中扮演重要的角色，并且对光感受器轴丝的长 度及其稳定性具有调控作用心０’２１｜。大多数ＲＰｌ基因 突变集中于外显子４，尤其是在６６３密码子与７７７密 码子之间。主要由于无义突变或插入缺失产生了截短 的蛋白，这种蛋白则可能是通过显性负相作用机制而 致病。在美国等西方国家ＲＰｌ突变是较常见的，占所 有ＲＰ的７％，其中以错义突变Ｒ６７７ｘ多见。在我国， ＲＰｌ突变相对少见，曾有学者对１０１例无亲缘关系的 ＲＰ患者和１９０例正常中年人进行筛查发现只有ｌ例 患者存在Ｒ６７７ｘ突变，而ｓｈｅｎｇ等¨引的研究发现８个 受累个体ＲＰｌ外显子４上均有错义突变（Ｎ９８５Ｙ）。致 病基因ＲＰｌ既可引起ａｄＲＰ，也可引起ａｒＲＰ。ａｄＲＰ病 情轻，发病也较晚。Ｋｈａｌｉｑ等旧纠通过异源双链分析所 报道的１个新ＲＰｌ突变位点（，Ｉ＇３７３Ｉ）发现，ａｒＲＰ的患 者发病早，且病情严重。 ２．３视网膜变性慢蛋白基因
视网膜变性慢蛋白（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｌｏｗ， ＲＤｓ）基因定位于６ｐ２１．２，含３个外显子和２个内含 子，编码一个３３ ０００的糖蛋白，该蛋白局限在光感蛋白ｌ（ｒｅｔｉｎａｌ ｏｕｔｅｒ ｓｅｇｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｍｔｅｉｎ ｌ，ＲＯＭｌ）相互作用，对维持 外节盘膜的正常形态结构及稳定性有着重要的意义。 Ｆａｒｊｏ等旧４。研究发现，这种跨膜糖蛋白通过富含谷氨 酸的蛋白将盘膜锚定在环核苷酸的门控通道上，若 ＲＤｓ基因缺失，视杆细胞外节盘膜将不能形成，感光 细胞将会出现凋亡；而对视锥细胞来说，ＲＤＳ缺乏后 仍能形成有活性的盘膜，但这种盘膜失去了层状结构， 光转录效应降低。临床上，ＲＤｓ突变可引起很多类型 的视网膜变性。目前已发现超过７０个ＲＤＳ基因突变 与ａｄＲＰ和常染色体显性黄斑变性（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ａｄＭＤ）有关，其巾引起ａｄＲＰ的突 变位点仅占５％。ＲＤＳ突变所致的ａｄＲＰ有地区差异， 在美罔及北欧较多见，在我国等亚洲国家较少见。崔 云等¨副对该基因进行筛选时并未发现其突变，２００３ 年遗传学学术讨论会上曾报道中国人ＲＤＳ基因的２ 个突变（Ｇｌｕ３０４Ｇｌｎ和Ｐｍ２１６Ｌｅｕ）。在日本，也有报道 ＲＤＳ基因的突变位点（Ｐｍ２ｌＯＬｅｕ）。Ｌｅｍｙ等１２钊通过 直接测序法对ＲＤＳ基因进行分析，发现一突变位点 （ｐ．Ｔｒｐ９４Ｘ），但未发现ＲＯＭｌ突变。而之前，有报道 ＲＤＳ基冈的错义突变（Ｌｅｕｌ８５Ｐｒｏ）与ＲＯＭｌ基因突变 存在共分离，引起双基凶遗传型ＲＰ旧“。 ２．４短粗样蛋白一１与三磷酸腺苷结合盒Ａ４
分子生物学问答题

分子生物学问答题

1.什么是转座? 转座因子在一个DNA分子内部或者两个DNA之间不同位置间的移动。

2.病毒基因组有哪些特点?答：不同病毒基因组大小相差较大;不同病毒基因组可以是不同结构的核酸；除逆转录病毒外,为单倍体基因组；病毒基因组有的是连续的，有的分节段；有的基因有内含子;病毒基因组大部分为编码序列;功能相关基因转录为多顺反子mRNA有基因重叠现象。

3.原核生物基因组有哪些特点?答：基因组由一条环状双链DNA组成；只有一个复制起始点；大多数结构基因组成操纵子结构；结构基因无重叠现象；无内含子，转录后不需要剪接；基因组中编码区大于非编码区；重复基因少，结构基因一般为单拷贝；有编码同工酶的等基因;基因组中存在可移动的DNA序列；非编码区主要是调控序列。

4.真核生物基因组有哪些特点？答：每一种真核生物都有一定的染色体数目；远大于原核基因组，结构复杂，基因数庞大；真核生物基因转录为单顺反子；有大量重复序列；真核基因为断裂基因;非编码序列多于编码序列;功能相关基因构成各种基因家族。

5.基因重叠有什么意义？答：利用有限的核酸储存更多的遗传信息，提高自身在进化过程中的适应能力。

6.质粒有哪些特性？答：在宿主细胞内可自主复制；细胞分裂时恒定地传给子代;所携带的遗传信息能赋予宿主特定的遗传性状；质粒可以转移.7.什么是顺式作用元件? 答:基因中能影响基因表达，但不编码RNA和蛋白质的DNA序列.顺式作用元件主要包括启动子、增强子、负调控元件等。

8.简述原核基因表达的特点。

答：（1）只有一种RNA聚合酶。

(2)原核生物的基因表达以操纵子为基本单位。

（3)转录和翻译是偶联进行的。

（4)mRNA：翻译起始部位有特殊的碱基序列-SD序列。

（5）原核生物基因表达的调控主要在转录水平，即对RNA合成的调控.9.简述σ因子在原核基因表达调控中的意义.答：（1)6因子含有识别启动区的结构域调控RNA聚合酶与．DNA结合，确保RNA聚合酶与特异启动区而不是其他位点的稳定结合（2）6因子使得RNA聚合酶选择一套特定启动区起始转录。

腓骨肌萎缩症

腓骨肌萎缩症

腓骨肌萎缩症腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一组最常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分别由Charcot、Marie及Tooth于1886年首先报道。

其临床特征为儿童或青少年期发病，进行性对称性远端肌无力和萎缩、轻到中度远端感觉减退、腱反射减弱或消失和高弓足。

CMT患病率约为 40/10万，遗传方式可为常染色体显性遗传（AD-CMT），常染色体隐性遗传（AR-CMT）和X连锁遗传（CMTX）。

根据临床和电生理特征，CMT分为两型：CMT1型（脱髓鞘型）， NCV减慢（正中神经运动传导速度<38m>38m/s)，神经活检示轴索变性，而极少有脱髓鞘改变。

【入院评估】（一）病史询问要点1．肌无力和肌萎缩发生的时间、受累范围、顺序和进展速度，对生活工作和体育运动的影响。

2．感觉障碍的部位和程度。

3．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。

4．有无复视、视力下降、眼球震颤、耳聋、声音嘶哑、行走不稳等其他症状。

5．家族成员中有无类似患者或高弓足者。

（二）体格检查要点1．肌无力和肌萎缩足部、小腿肌肉和大腿下1/3肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置的酒瓶样畸形。

后期手部出现骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪型手或猿手畸形，萎缩一般不超过肘关节以上。

2．腱反射改变受累肢体腱反射减弱或消失，跟腱反射通常消失，半数患者四肢腱反射均消失。

4．感觉障碍可有手套-袜子型分布区域内痛觉、温觉和振动觉减退。

5．有无自主神经功能障碍和营养障碍体征，部分病例可在皮下触摸到粗大的神经干。

6．有无高弓足、脊柱侧弯等骨骼畸形。

7．其他部分患者可出现视力下降、眼外肌麻痹、眼球震颤、共济失调、肢体震颤等体征。

（三）门诊资料分析1．血液常规、生化、免疫学检查一般无异常发现。

小睑裂综合征的基因定位和突变研究进展

小睑裂综合征的基因定位和突变研究进展

小睑裂综合征的基因定位和突变研究进展作者：孙树栋唐胜建来源：《中国美容医学》2008年第06期小睑裂综合征又称睑裂狭小、倒转型内眦赘皮和上睑下垂综合征(blepharophimosis epicanthus in-versus and ptosis，BPES)，1875年，Galeyowski首先报告本病，1912年，Komoto 有详细描述。

1981年，Bengin等将其正式命名为Komoto氏综合征。

为常染色体显性遗传性疾病，与正常人相比，睑裂水平径及垂直径明显变小，临床特点主要表现为睑裂小、倒转型内眦赘皮、上睑下垂、内眦远距下睑外翻、鼻梁低平、上眶缘发育不良等一系列眼睑和颜面发育异常，部分患者还常伴有智力低下、生长障碍、心房或室间隔缺损及肌张力低下等表现。

它分为两个亚型，I型女性患者因卵巢功能早衰(premature ovarian failure,POF)导致不育，男性生育功能正常；Ⅱ型男女均可生育。

该病在人群中的发病率为1/100 000，近年来，研究者们采用基因连锁分析、定位克隆等方法对其致病基因的定位及突变进行了大量的研究，现对其综述如下。

1BPES的基因定位1.1 3号染色体：早在1993年，Jewett等[1]研究发现BPES患者染色体3q22(3号染色体长臂2区2带)缺失，并推测位于3q22～q23区域的基因位点很可能控制眼睑发育。

1995年，Warburg[2]等发现另外3例患BPES伴有智力低下的男孩同样存在染色体异常：1例为3p25缺失，另1例因为染色体的不平衡异位t(2；3)导致3q23缺失，第3例患者为7q34缺失。

与3号染色体异常有关的两个男孩出现了相似的基因表型，而第3例患者同时伴有Smith-Lemli-Opitz 综合征。

这就进一步提示BPES基因与3q23区域有关。

同年，Small等[3]对两个具有明显显性遗传的BPES家系3q区域的17个多态性位点进行基因连锁分析，证实RH0、ACPP和D3S1238的Lod值最大，为3.23，由此得出结论，与BPES有关的致病基因位于3q22。