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哌啶的合成工艺路线
哌啶是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、农药、染料等领域。
哌啶的合成可以采用多种工艺路线，下面将介绍从吡啶为原料合成哌啶的两种工艺路线。
一、醛缩法
醛缩法是一种经典的哌啶合成方法。
其步骤如下：
1. 将吡啶和甲醛在溶剂的存在下进行缩合反应，生成2-甲醛基吡啶。
醛缩法的优点是步骤简单，反应容易操作，但是产率较低，需要大量溶剂，且中间体毒性较大。
二、环合法
2. 将2-丙酰氧吡啶和氨水经过烷化反应，生成2-丙酰氨基吡啶。
3. 将2-丙酰氨基吡啶在氯化氢的催化下，发生内缩反应，生成哌啶。
总之，哌啶的合成工艺路线多种多样，具体选择需要根据生产成本、设备条件、产品质量等方面进行综合考虑。
2-羟基-3-三氟甲基吡啶的合成陈群;朱国彪【摘要】以2-氯烟酸为原料,经氟代、水解制备得到目标化合物,收率66.3％.考察了反应时间、反应温度、投料比分别对氟化反应、水解反应的影响.适宜的反应条件为:氟化反应时间为12 h,氟化反应温度为60℃,n(2-氯烟酸)∶n(SF4)=1∶6;水解反应时间为8h,水解温度为70℃,n(2-氯-3-三氟甲基吡啶)∶n(KOH)=1∶2.5.【期刊名称】《精细石油化工》【年(卷),期】2016(033)005【总页数】4页(P58-61)【关键词】2-羟基-3-三氟甲基吡啶;2-氯烟酸;氟代;水解【作者】陈群;朱国彪【作者单位】常州工程职业技术学院化工与材料学院,江苏常州213164;常州大学精细化工重点实验室,江苏常州213464【正文语种】中文【中图分类】TQ253.22-羟基-3-三氟甲基吡啶是一种应用广泛的有机中间体，不仅可用于烟碱类杀虫剂、拮抗剂TRPV1、抗雄激素A52的合成[1-3]，也可用于多种药物的合成[4-5]。
目前国内尚未见2-羟基-3-三氟甲基吡啶的的合成研究报道。
Yamakawa T等[6-7]以2-羟基吡啶为原料，在氩气保护和二茂络铁催化下，与三氟甲基碘反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶,收率50%。
该工艺路线操作要求较高，所用原料价格昂贵。
Fukui F等[1,8]以3-三氟甲基吡啶为原料，经氧化、氯代、水解反应得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶。
该工艺存在原料不易得、反应时间长及副产物较多的不足。
SF4是一种选择性氟化试剂，可将羟基和羰基氟化。
笔者以2-氯烟酸为原料，以SF4为氟化试剂，经过氟化、水解反应制备得到2-羟基-3-三氟甲基吡啶，收率66.3%。
合成路线如下：1.1 药品与仪器2-氯烟酸、氢氧化钾，江苏永丰化学试剂厂；HF、盐酸，国药集团化学试剂有限公司。
以上试剂均为分析纯。
SF4(w>95%)，按文献[9]方法制备。
3.2.2 其他吡啶合成工艺(1) 汉斯吡啶合成法 两步串联的汉斯吡啶合成法是最普遍流行的吡啶合成策略之一，首先经过伪四组分(两当量1,3-二羰基化合物衍生物，醛和铵盐)的一锅法合成中间体1,4-二氢吡啶(DHP)，再将其氧化生成相应的吡啶衍生物(图83)。
在1998年，Cotterill等人报道了在微波照射的条件下用皂土、链状或环状的1,3-二羰基化合物、醛还有硝酸铵成功合成了多种吡啶衍生物的反应(图84)。
在这个条件下，这些铵盐产生的硝酸作为DHP的氧化剂，无需额外添加氧化剂，但是这个反应没有明显的区域选择性，适合生产一些对称和不对称吡啶，并且后续复杂的分离过程也决定了该反应只能适用于组合化学。
农药中间体产业发展历程（五）吴剑1 李钟华2 1 贵州大学 2 中国农药工业协会图83 汉斯吡啶合成法合成吡啶图84 醛和硝酸铵合成多种吡啶衍生物Wang等人在2012年报道了一种合成无取代嘧啶二酮衍生物的多组分汉斯吡啶合成法，该方法用6-氨基尿嘧啶、1,3-茚二酮、芳香醛和三乙基苄基氯化铵(TEBAC)在水为溶剂的条件下实现，已有报道证实产物是一种新型的阴离子受体。
当反应芳香醛换成甲醛时，就可以得到4-位无取代的多元环吡啶，医学上已经证明，这种结构可以促进拓扑异构酶靶向药物的作用，具有广泛的生物学前景(图85)。
图85 6-氨基尿嘧啶、1,3-茚二酮、芳香醛合成嘧啶二酮衍生物(2)齐齐巴宾反应 在1906年，齐齐巴宾发现了一种新的伪四组分吡啶工艺路线。
通过3当量烯醇化醛和1当量的铵盐为原料反应得到目标吡啶产物(图86)。
该反应条件比较苛刻，需要高压环境，并且伴有许多副产物的出现。
这是此反应的首次提出，后续随着化学家的不断探索，该方法在不断演变完善。
在2012年，Yu等用二苯胺三氟甲磺酸盐(DPAT)作为催化剂完成了齐齐巴宾吡啶合成。
这项工作的独创性在于使用了对环境友好的铵盐。
刚开始，NH 4HCO 3被证明为最好的N源，可以直接生成相应的吡啶衍生物，但是当他们的注意力还在尝试利用烷基胺合成相应的1,4-DHP时，惊奇地发现用一级烷基胺竟然也可以直接得到相应的吡啶衍生物，并且反应产率很高。
-氯雷他定的合成氯雷他定的合成司马利锋，王玥，林艳，李阳*，陈立功(天津大学化工学院，天津300072)摘要：以N-甲基-哌啶酮和8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，经McMurry反应得到8-氯-6,11-二氢-11-(1-甲基4-哌啶)-5H-苯并[5,6]庚环[1,2-b]吡啶，收率为83.9%，最后与氯甲酸乙酯反应得到氯雷他定，总收率为35.7%。
并对McMurry反应过程中产生的副产3,4进行了分离，表征。
关键词：氯雷他定；McMurry反应；抗组胺Synthesis of LoratadineSima Li-feng,Wang Yue,Lin Yan,Li Yang*,Chen Li-gong(School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin300072) Abstract:The McMurry reaction of N-methyl-4-piperidone with8-Chloro-10, 11-dihydro-4-aza-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one afforded 8-Chloro-11-(1-methyl-pipridin-4-yldene)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2b]pyridine in83.9%yield,and subsequently was treated with ethyl chlorocarbonate to give Loratadine in a overall yield of35.7%.The by-products of3and4generated in McMurry reaction were separated and characterized.Key words:Loratadine;McMurry reaction;antihistamine氯雷他定自1988年问世以来就因其确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病（如哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎）的首选药物。
2-甲基-3-羟基吡啶的合成研究
甲基-3-羟基吡啶（3-MOP）是一种重要的有机化学物质，广泛应用于医药、农药、精细化学品等领域。
因此，研究3-MOP的合成方法具有重要的意义。
3-MOP的合成方法主要有两种，即氨基酸反应和烯丙氨
酸反应。
氨基酸反应是3-MOP的最常用合成方法，该反应可以通
过将甲基烷基叔丁基氯化物（TBDMC）与L-烯丙氨酸（L-Val）在乙腈溶剂中反应而得到3-MOP。
该反应的催化剂是乙
酸铵，反应温度为80~90℃，反应时间为2h，反应收率为90%以上。
烯丙氨酸反应也是3-MOP的常用合成方法，该反应可以
通过将L-烯丙氨酸与甲基磺酸钠反应而得到3-MOP。
该反应
的催化剂是乙酸铵，反应温度为80~90℃，反应时间为2h，
反应收率为90%以上。
此外，3-MOP也可以通过氢化反应合成，该反应可以将
1,3-二氯-2-甲基吡啶与乙酸乙酯和氢氧化钠在乙腈溶剂中
反应而得到3-MOP。
该反应的催化剂是氢氧化钠，反应温度
为80~90℃，反应时间为2h，反应收率为90%以上。
总之，3-MOP的合成方法主要有氨基酸反应、烯丙氨酸反应和氢化反应，这些反应的催化剂、反应温度和反应时间不一样，但收率都在90%以上。
研究3-MOP的合成方法对其在医药、农药、精细化学品等领域的应用具有重要意义。
烟酸合成及应用研究进展WANG Jia;WU Li-rui;SHI Yu-long;WANG Jiao;LIU Dian-dian【摘要】主要介绍了近年来烟酸合成方法及应用的研究进展,重点介绍了烟酸在医药合成领域的作用.【期刊名称】《安徽化工》【年(卷),期】2019(045)003【总页数】3页(P13-15)【关键词】烟酸;合成;医药;饲料添加剂【作者】WANG Jia;WU Li-rui;SHI Yu-long;WANG Jiao;LIU Dian-dian【作者单位】;;;;【正文语种】中文【中图分类】TQ253烟酸属于维生素B3，又称为尼克酸、抗癞皮病因子，分子式：C6H5NO2，化学名称3-吡啶甲酸，热稳定性好，能升华，工业上常采用升华法提纯烟酸。
烟酸外观为白色或微黄色晶体，可溶于水，主要存在于动物内脏、肌肉组织，水果、蛋黄中也有微量存在，是人体必需的13种维生素之一，属于维生素B族。
目前，烟酸主要用于饲料添加剂，可提高饲料蛋白的利用率，提高奶牛产奶量及鱼、鸡、鸭、牛、羊等禽畜肉产量和质量。
烟酸还是一种应用广泛的医药中间体，以其为原料，可以合成多种医药，如尼可刹米和烟酸肌醇酯等。
此外，烟酸还在发光材料、染料、电镀行业等领域发挥着不可替代的作用[1-3]。
1 烟酸合成方法1867年第一次在实验室里合成烟酸，但直到二十世纪30年代烟酸才真正实现工业化。
最初工业化通过氧化尼古丁合成烟酸，后大多采用喹啉、2-甲基-5乙基吡啶和3-甲基吡啶等烷基吡啶为原料，经化学或电化学氧化合成烟酸。
从合成方法分类，一般分为以硝酸、高锰酸钾等作为氧化剂的试剂氧化法，以氨气和空气作为氧化剂的氨氧化法，空气直接氧化法，电解氧化法，生物转化法和吡啶羟基化法等。
从主要原料分类，有尼古丁、6-羟基喹啉、萘、吡啶、吡啶-3-甲醛、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶，目前应用较广的是3-甲基吡啶路线。
1.1 烷基吡啶直接氧化方法1.1.1 硝酸氧化法以硝酸为氧化剂，在钛材管式反应器中通入硝酸水溶液和MEP的混合物，在330℃、29 MPa反应8 h再分离、精制得到烟酸纯品。
烟酸的综述一、烟酸的概述和用途：烟酸又称尼可丁酸，属维生素B 系列的药品和重要的医药中间体,是人体不可缺少的营养成分。
烟酸广泛用于医药、食品、饮料及饲料添加剂。
作为食品、饮料和饲料添加剂,从而避免维生素缺乏症。
烟酸可用作植物生长调节剂、头发生长促进剂、染发助剂,感光材料中的抗氧化剂和抗灰雾剂,电镀行业中的光亮添加剂及塑料稳定剂等。
作为化工原料,烟酸可用于合成多种活性染料和偶氮染料。
作为药物,烟酸具有促进新陈代谢和扩张血管的功能,可用于防治糙皮病和类似的维生素缺乏症及治疗末梢神经血管痉挛、动脉硬化等症。
作为医药中间体, 以它为起始原料可合成的药品近20 种,如异烟肼、癸烟酯(灭脂灵) 、烟酸肌醇、烟酸维生素E 等它们可用于治疗中枢呼吸及循环系统衰竭症、高血脂症、冠心病、偏头痛、末梢血管障碍等疾病。
二、烟酸的合成路线：1、电解合成烟酸的新工艺：2、KMnO4 氧化法合成烟酸的工艺路线：3、硝酸氧化法制备烟酸的工艺路线：4、氨氧化法制备烟酸的工艺路线：5、生物酶作用下烟腈转化为烟酸：6、喹啉臭氧化–脱羧合成烟酸：7、空气(氧气)氧化法：空气氧化法是以空气或富氧空气作氧化剂,在催化剂作用下,高温催化氧化3-甲基吡啶制得烟酸。
所用的催化剂多数是五氧化二钒与铬、锡、铅、钛、铝、锆等氧化物的组合物或含氧酸化合物三、合理的合成路线：（1）空气(氧气)氧化法：以空气或富氧空气作氧化剂，用V2O5/TiO2系催化剂,采用气相氧化法一步合成烟酸。
水与3-甲基吡啶分开进料，通入催化剂床层后混合进行反应。
当V2O5负载量为25 %，反应温度320～340 ℃，3-甲基吡啶空速0.15～0.8 h-1，空气、水、3-甲基吡啶的进料物质的量比为110︰100︰1时，烟酸的产率达到90 %以上。
（2）路线分析：高锰酸钾氧化法操作简单，产品纯度高，烟酸产率达86 %，但氧化剂高锰酸钾价昂且消耗量大，生产1 t烟酸需耗4 t高锰酸钾，生产成本高，污染严重。
3-羟基吡啶产能3-羟基吡啶（3-Hydroxypyridine）是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药、农药等领域。
本文将从产能的角度探讨3-羟基吡啶的生产情况，并分析其发展前景和潜在问题。
在过去的几十年里，3-羟基吡啶的需求量不断增长，推动了其产能的相应提升。
目前，3-羟基吡啶的主要生产方法包括化学合成和生物合成两种。
化学合成方法主要是通过对吡啶的氧化反应得到，工艺相对成熟，产能较高。
生物合成方法则是利用微生物发酵过程中产生的代谢产物合成，具有环境友好性和可持续性等优势，但产能相对较低。
目前，我国在3-羟基吡啶的生产方面取得了重要的进展。
通过技术创新和设备升级，一些大型化工企业已经实现了规模化生产，并且产能逐年增长。
与此同时，一些科研机构也在不断探索新的生产方法和工艺，进一步提高了3-羟基吡啶的产能和质量。
然而，尽管3-羟基吡啶的产能在不断提高，但目前仍存在一些潜在问题。
首先，传统的化学合成方法存在原料成本高、废物排放多等问题，对环境造成一定的压力。
因此，在生产过程中需要加强环保意识，采取合理的废物处理和资源回收措施。
其次，生物合成方法虽然具有环境友好性，但产能相对较低，难以满足市场需求。
因此，需要进一步提高生物合成方法的效率和稳定性，以增加其产能。
未来，随着医药和农药行业的不断发展，3-羟基吡啶的需求量有望继续增长，对产能提出了更高的要求。
为此，我们应该加大技术创新力度，探索更加高效、环保的生产方法。
同时，加强产业链合作，提高资源利用效率，降低生产成本。
此外，还需要加强市场监管，防止低质量产品的泛滥，保障消费者的合法权益。
综上所述，3-羟基吡啶是一种具有广泛用途的有机化合物，其产能一直在不断提高。
未来，我们应该继续加大力度，推动3-羟基吡啶的生产技术和产能的进一步提升，以满足市场需求，并在环保和质量方面做到更好。
只有如此，才能推动我国医药和农药行业的健康发展，为社会经济的繁荣做出更大的贡献。
500吨/年6-甲基-4-（3-吡啶亚甲基氨基）-1，2，4-三嗪酮工业化生产工艺总结王一军（亚邦化工集团连云港投资有限公司，连云港，222523）摘要：水合肼和乙酸乙酯肼合生成的乙酰肼光化环合生成甲基噁二唑酮经与氯代丙酮取代生成氧代甲基噁二唑丙酮后和水合肼经开扩环、肼酮缩合生成三嗪酰氨后经酸解、中和生成三嗪胺；3-甲基吡啶氨氧化自制合成烟氰，加氢生成烟醛后在酸性条件下与氨基三嗪酮醛酮缩合制得吡蚜酮。
500吨/年生产装置工艺稳定运行总收率50.8%，产品纯度≥98%。
关键词：吡蚜酮；吡嗪酮；高效稻飞虱拒食型杀虫剂；工业化；生产工艺；经济效益Study on the Production Process of 500t/y PymetrozineWANG Yi-jun(Yabang Chemical Group Co., Ltd(Liangyungang), Liangyungang, 222523, China)Abstract: Ethyl acetate and hydrazine hydrate prepared acetic acid hydrazine．Then used phosgene/liquid/solid phosgene to synthesis oxadiazole ketone, oxadiazone was substituted by monochloroacetone to acetonyloxadiazole ketone, then ring expansion and condensation and hydrazinolysis reaction to acetaminotriazone, then hydrolysis with acid and neutralize to aminotriazone, then reacted with hydrogenation reaction product of 3-pyridinecarboxaldehyde from self-made 3-cyanopyridine by ammoxidation from 3-methylpyridine to produce pymetrozine. The synthesis of the intermediates was important, and the side reactions could be restrained by controlling the reactions conditions, the yield and purity of 500t/y production plant were improved to 50.8% and 98% more.Key words：Pymetrozine；High eficient antifeedant insecticide, Triazinone；Industrialization；Productive technology；Economic benefit；1 概述6-甲基-4-（3-吡啶亚甲基氨基）-1，2，4-三嗪酮又叫吡嗪酮，商品名为：吡蚜酮，英文通用名为：pymetrozine，分子式为C10H11N5O，分子量Mw为217.23，熔点mp为234.4℃，吡蚜酮在各种介质中的溶解度分别为：H2O 中为0.25-0.27g/L、甲醇中为2.25g/L、己烷中为<0.001g/L、C2H5OH中为2.25g/L，吡蚜酮纯品为无色晶体，纯品的熔点为227-228℃，工业品为白色、灰白色到淡黄色结晶，吡蚜酮相对密度ρ为：1.36 (20℃)，吡蚜酮通常稳定性较好，大鼠急性经口LD50为6810mg/kg，经皮LD50>2150mg/kg。
3.1.4 硫酮代膦酰氯的工艺路线硫酮代膦酰氯也常见于有机磷杀虫剂中，对于该中间体的制备，通常情况下，先制备得到膦酰二氯后再与相应的醇或胺反应得到硫酮代的膦酰氯，这是通用方法，也是工业化的路线。
以苯基二氯化膦的制备为例，首先使用苯和三氯化磷在AlCl 3的催化作用下反应，得到苯基二氯化膦，再用三氯硫磷硫化或五氧化二磷硫化即可以生产苯基硫酮代膦酰氯(图46)。
农药中间体产业发展历程（四）吴剑1 李钟华2 1 贵州大学 2 中国农药工业协会图46 二氯化膦的硫化制备硫酮代膦酰氯③ 叔胺法 叔胺法采用三氯化磷与醇反应，需要在缚酸剂的作用下才能进行，否则生成的氯化氢将三烷基亚磷酸酯进一步分解成二烷基亚磷酸酯。
常用的缚酸剂包括吡啶、三丁胺等，也可以采用三丙烯胺为缚酸剂，可生成为液态的三丙烯铵盐，从而简化处理，以得到较高收率的产品。
合成工艺路线如图49所示。
3.1.5 磷酸酯的工艺路线(1)三烷基亚磷酸酯 在有机磷农药中，常用的三烷基亚磷酸酯通常是指亚磷酸三甲酯和亚磷酸三乙酯，这两个中间体经常用于合成乙烯基磷酸酯类杀虫剂，工艺路线主要如下。
① 酯交换法 酯交换法用比较容易制取的三苯基亚磷酸酯为重要原料，与醇发生酯交换反应，即以苯酚为原料与三氯化磷反应，生成三苯基亚磷酸酯，随后与甲醇或者乙醇等烷基醇反应即可以得到目标物(图47)。
图47 酯交换法制备三烷基亚磷酸酯(方法一) ② 亚磷酰三胺醇解 用亚磷酰三胺与醇进行交换也可以制取三烷基亚磷酸酯，但采用该方法时所用的胺必须是沸点较低的胺，以便后期分离提纯，否则不利于制备高纯度的产品。
合成工艺路线如图48所示。
图48 酯交换法制备三烷基亚磷酸酯(方法二) 图49 叔胺法制备三烷基亚磷酸酯(2)二烷基亚磷酸酯 二烷基亚磷酸酯的制备在方法上与醇直接制备三烷基亚磷酸酯有一定的相似之处，但也有一定的区别。
一般情况下，可以使用甲醇作为其中的一个反应原料，其目的是为了先形成二烷基甲基亚磷酸酯，再与氯化氢进行Michaelis-Arbuzov重排，生成副产物氯甲烷，如图50所示。
