康宽合成路线及工艺

甲基吡啶及其衍生物在农药合成中的应用探究作者：程玉龙赵海波肖薇朱祥来源：《名城绘》2018年第03期摘要：从化学的角度分析一种复杂的化学生产过程都是需要采用其他的化学产品作为原料进行一定的化学反应生成的，农药作为实际生产中的一种重要物质就是通过吡啶类化合物合成的化学物质。

在农业中常用的除草剂和杀虫剂多数都是利用吡啶合成的，随着农业生产的需求不断提高，因此对于农药的开发工作也在不断推进，但吡啶始终是农药合成的一种重要原料，其应用前景广阔。

本文主要对甲基吡啶及其衍生物在农药合成中的应用进行探究。

关键词：甲基吡啶；衍生物；农药；合成；应用1、甲基吡啶及其衍生物介绍以甲基吡啶为起始原料，可合成十余种衍生产品，其中包括3-吡啶甲胺，3-吡啶甲醇以及5-氯烟酸等，且这些产品都属于高附加值的精细化工中间体，是农药生产中的重要材料。

此外，甲基吡啶在氧化后可再经氯化途径生成2-氯-5-甲基吡啶、2-氯-5-三氯甲基吡啶、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2-氯-3-三氟甲基吡啶等众多氯化物。

就目前来看，随着近年来国内外市场对于烟酸和烟酰胺需求量的逐渐增加，甲基吡啶及其衍生物已经形成了一套全面的产品体系，且具有十分广阔的市场发展前景。

具体来说，目前甲基吡啶及其衍生物已经在世界吡啶市场中占有了约27% 的消费比例，且这一比例预计在未来几年将持续上升至29%左右。

2、甲基吡啶及其衍生物在不同农药产品合成中的作用2.1毒死蜱产品的合成中吡啶及其衍生物的作用现有的杀虫剂共有三种主要的品种，其中毒死蜱是位于全球杀虫剂市场中的前三位，这种毒死蜱也是我国发布对五种高毒性杀虫剂的禁令后成为市场主要销售的杀虫剂。

这种毒死蜱主要替代了原有的高毒性杀虫剂，需求量急剧增加，2011年当年的产量就达到4.19万吨，这种毒死蜱使用三氯吡啶酚钠和乙基氯化物合成，其中作为主要原料的三氯吡啶酚钠的生产方式有一定的差异性，主要是两种不同的合成工艺，一种工艺是将吡啶氯化，首先合成四氯吡啶，再通过化学反应生成三氯吡啶酚钠。

2023年要说最火的农药产品，非氯虫苯甲酰胺莫属。

随着氯虫苯甲酰胺在国内开始大量生产，氯虫苯甲酰胺的产量和登记都迎来了井喷式发展。

氯虫苯甲酰胺在进入后专利期后，溴氰虫酰胺无疑已经成为富美实最佳的‘补位选手’。

氯虫苯甲酰胺和溴氰虫酰胺分别上市于2007年和2012年。

这也让‘溴氰虫酰胺’成为‘康宽’的师弟，但是否能为富美实延续康宽的神话，犹未可知。

溴氰虫酰胺溴氰虫酰胺，也叫氰虫酰胺(cyantraniliprole），是杜邦公司继氯虫酰胺之后成功开发的第二代鱼尼丁受体抑制剂类杀虫剂，氰虫酰胺是通过改变苯环上的各种极性基团而成，具有更高效，适用作物更广泛，可有效防治鳞翅目、半翅目和鞘翅目害虫。

溴氰虫酰胺国内化合物专利（CN100441576C），将于2024年1月到期。

CAS号：736994-63-1，C19H14BrClN6O2，分子量473.72，化学名称3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-｛4-氰基-2-甲基-6-[（甲基氨基）羰基]苯基｝-1H-吡唑-5-甲酰胺。

溴氰虫酰胺与氯虫苯甲酰胺相比：活性更高，而且内吸性比氯虫苯甲酰胺也要好，整体杀虫活性高于氯虫苯甲酰胺。

可部分用于对于康宽产生抗性的作用环境。

但是由于同为鱼尼丁受体抑制剂，溴氰虫酰胺和氯虫苯甲酰胺仍然存在着潜在交互抗性的风险。

同时对水生生物高毒和对蜂毒性高也是需要在使用中需要关注的点。

溴氰虫酰胺的专利布局秦恩昊老师早前的文章中就有过分析：富美实公司为溴氰虫酰胺打造了贯穿原材料、中间体、原药、制剂应用的专利体系。

虽然溴氰虫酰胺的化合物专利CN200480002991.1（氰基邻氨基苯甲酰胺杀虫剂）将于2024年到期。

但是，除了化合物专利外，富美实还就该化合物的生产工艺和中间体及其制剂产品构建了完整而严密的专利保护体系，比如CN200580025385.6（邻氨基苯甲酰胺无脊椎害虫防治剂混合物的制作方法），此专利作为组合物专利，将大部分与溴氰虫酰胺混配的杀虫剂成分纳入保护范畴。

氯虫苯甲酰胺1 简介1.1概述氯虫苯甲酰胺是杜邦的第一大畅销产品，全球第一大杀虫剂，它成功取代了噻虫嗪的首席地位。

2008年氯虫苯甲酰胺上市，现已在世界上100多个国家销售。

氯虫苯甲酰胺，ISO通用名为Chlorantraniliprole，Rynax ypyr是DuPont公司注册的原药商标名，别名康宽(20%的氯虫苯甲酰胺悬浮剂）。

化学名：3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，试验代号DPX-E2Y45，CAS登记号500008-45-7。

其化学结构式如下：分子式：C18H14BRC l2N5O2。

分子量493.151.2性质[1-3]（1）理化性质理化性质：纯品外观为白色结晶，比重(对液体要求)1.507g/mL，熔点208-210℃，分解温度330℃，蒸气压(20~25℃下)6.3×1012Pa，溶解度(20~25℃下，mg/L)：水1.023、丙酮3.446、甲醇1.714、乙腈0.711、乙酸乙酯1.144。

氯虫苯酰胺原药质量分数95.3%；外观为棕色固体；熔点：200℃-202℃；溶解度(20℃)：水中为1.023mg/L；有机溶剂中(g/L)：二甲基甲酰胺124，丙酮3.446，甲醇1.714，乙酸乙酯1.144，乙腈0.711。

氯虫苯甲酰胺35％水分散粒剂，细度(通过751xm试验筛)>98%；悬浮率≥60%；润湿时间≤1s。

200克／升悬浮剂．pH5-9：细度(通过451xm湿筛)99.9%；悬浮率>90%。

5%悬浮剂，pH5-9；悬浮率>90%。

产品的冷、热贮存和常温2年贮存均稳定。

（2）毒性氯虫苯甲酰胺对哺乳动物的急性、亚慢性和慢性毒性极低；对非靶标生物如鸟、鱼、哺乳类、虹卿、微生物、藻类与其它植物以及许多非靶标节肢动物影响甚微；在动物体内产生生物富集与生物放大的可能性极小。

3-苯甲酰胺基-N-(4-七氟异丙基苯胺-2-甲基)苯基)苯甲酰胺的合成工艺路线可以分为以下几个步骤：
步骤一：合成4-七氟异丙基苯胺-2-甲基
将苯甲酰氯与4-七氟异丙基苯胺反应，生成4-七氟异丙基苯胺-2-甲基。

反应条件和具体操作可根据相关文献或实验室条件进行优化。

步骤二：合成3-苯甲酰胺基-N-(4-七氟异丙基苯胺-2-甲基)苯基)苯甲酰胺
将步骤一中合成的4-七氟异丙基苯胺-2-甲基与苯甲酰氯反应，生成目标产物3-苯甲酰胺基-N-(4-七氟异丙基苯胺-2-甲基)苯基)苯甲酰胺。

反应条件和具体操作可根据相关文献或实验室条件进行优化。

步骤三：纯化和结晶
对合成得到的目标产物进行纯化和结晶处理，以提高产物的纯度和得率。

纯化和结晶的具体方法可根据目标产物的物化性质进行选择和优化。

请注意，上述合成工艺路线仅为一种可能的示例，具体的合成工艺需要根据实验条件和实际需求进行优化和调整。

在进行任何化学合成反应时，应遵守实验室安全操作规程，并确保使用合适的实验室设备和试剂。

此外，建议在进行复杂的化学合成时，寻求专业化学研究人员的指导和支持。

国产“康宽”-四氯虫酰胺简析四氯虫酰胺（tetrachlorantraniliprole），实验代号为SYP9080。

由中国中化集团公司下属沈阳化工研究院研发，于2014年上市。

这是我国首个具有自主知识产权的双酰胺类杀虫剂产品。

IUPAC化学名：3-溴-2´,4´-二氯-1-(3,5-二氯-2-吡啶基)-6´-(甲氨基甲酰基)-1H-吡唑-5-甲酰苯胺CAS登录号：1104384-14-6分子式：C17H10BrCl4N502相对分子质量：538.015结构式为：四氯虫酰胺是我国第一个具有自主知识产权的鱼尼丁受体受体抑制剂，是当之无愧的国产版“康宽”。

其发现具有明显的研发指向性。

沈阳化工研究院有限公司以氯虫苯甲酰胺为先导化合物，通过对其结构中的苯环取代基、吡唑取代基进行结构修饰，于2008 年发现其具有杀虫活性，经过后续的深入研究，于2013 年获得临时登记，并于2014年上市。

其在2018年正式通过ISO批准其英文专用名（tetrachlorantraniliprole）。

目前四氯虫酰胺只在我国登记。

但其四氯虫酰胺项目共获得国内外发明专利15件。

其中，四氯虫酰胺及其系列化合物核心发明专利获得了中国、美国、欧洲、巴西、印度、印度尼西亚、菲律宾和越南授权。

理化性质四氯虫酰胺为白色至灰白色固体，熔点189～191℃，易溶于N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，可溶于二氧六环、四氢呋喃、丙酮，光照下稳定。

作用机理四氯虫酰胺与氯虫苯甲酰胺作用机理一致，以鱼尼丁受体( ry- anodine receptors) 为作用靶标，通过激活受体钙通道而引发胞内Ca2 + 大量释放，导致昆虫肌肉收缩、麻痹进而死亡。

由于作用机理相同，二者具有交互抗性。

靶标害虫四氯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺的靶标害虫也是相同的，常用来防治水稻上的二化螟、稻纵卷叶螟等，以及蔬菜上的小菜蛾、菜青虫等鳞翅目害虫。

国内登记四氯虫酰胺在国内仅有两个登记，均来源于沈阳科创。

一关于康宽－杜邦最新革命性杀虫剂据杜邦公司介绍，康宽研制花时七年多，耗资高达一亿多美元。

杜邦“康宽”的通用名是“20%氯虫苯甲酰胺”，它的杀虫机理是通过激活害虫肌肉中的鱼尼丁受体，导致内部钙离子无限制地释放，阻止肌肉收缩，从而使害虫迅速停止取食，出现肌肉麻痹、活力消失、瘫痪，直至彻底死亡。

据称害虫从取食到瘫痪，停止危害，仅仅需要大约7分钟的时间。

杜邦“康宽”据称还是一种微毒级农药，对人等哺乳动物的毒性比平常吃的盐还要低，对鱼虾等水生生物以及蜜蜂、害虫天敌如捕食螨基本没有伤害，而对鳞翅目害虫的活性则是其他杀虫剂的10至100倍，根据杜邦公司在中国以及全球其他国家的试验，“康宽”可用于防治水稻稻纵卷叶螟和三化螟(二化螟)、小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、豆荚螟、玉米螟等几乎所有鳞翅目害虫。

目前，该产品用于防治水稻稻纵卷叶螟已在我国取得农药登记。

杜邦“康宽”具有非常好的渗透性，又有优异的内吸性，施用到作物上后，可以很快被作物吸收，并通过作物的木质部在作物体内自下往上传导至作物的各个部位及组织，全面保护作物。

由于有优异的内吸性，杀虫活性又极高，使“康宽”的药效期很长。

根据华南农业大学等的试验报告，防治水稻稻纵卷叶螟和三化螟(二化螟)，每亩使用10毫升，可以维持一个月的高药效；而每30斤水使用“康宽”5毫升，防治小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾，则可以维持半个月以上的高药效。

“康宽”还可以有效杀死高龄害虫，农民使用也非常简便。

比如用于防治小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾，只要蔬菜叶子的正面均匀喷到药液，就可以表现高药效，而不像其他农药需要把蔬菜叶子的正反两方面都均匀喷到药液。

二、应用技术1、根据浙江省植保部门应用在水稻田防治稻纵卷叶螟，每亩用10毫升，用背负式手动喷雾器喷二桶，常规喷雾。

七天后杀虫效果达到94.2%，保叶效果达到90.0%；十四天后杀虫效果达到86.0%，保叶效果达到83.9%。

均优于常用5%氟虫腈每亩40毫升的防治效果。

2，3—二氯吡啶的合成新工艺作者：李爱军徐朝洁张志伟来源：《河北科技大学学报》2016年第04期摘要：为满足市场需求，对2，3-二氯吡啶的合成工艺进行了研究。

以2-氯烟酸为起始原料，经酰胺化、霍夫曼（Hofmann）酰胺降解、重氮化和Sandmeyer 4步反应，得到2，3-二氯吡啶，对影响产率的因素（如PCl3用量、NaOH浓度、反应温度、催化剂用量）进行了优化。

结果表明：酰胺化中，n（2-氯烟酸）∶n（PCl3）=1∶0.45；霍夫曼降解反应中，NaOH 质量分数为18%，反应温度为75～80 ℃；Sandmeyer反应中，n（2-氯-3-氨基吡啶）∶n（氧化铜）=1∶0.3。

在此优化条件下，反应总收率为70.33%（以2-氯烟酸计），纯度达98.5%，通过1H-NMR进行了结构表征。

此法产品纯度高，操作简便，原料易得。

关键词：农药工程；2，3-二氯吡啶；2-氯烟酸；Hofmann降解；重氮化；Sandmeyer反应中图分类号：TQ453.2文献标志码：A文章编号：1008-1542（2016）04-0364-04Abstract：In order to meet the market demand， the synthetic process of 2，3-dichloropyridine is studied. 2，3-dichloropyridine is synthesized from 2-chloronicotinic acid via amidation， Hofmann degradation， diazotization and Sandmeyer reaction. The factors influencing the yield （for example the amount of PCl3， the concentration of NaOH， the reaction temperature and the amount of catalyst） are optimized. The results show that the optimum conditions are as following： In amidation reaction， n（2-chloronicotinic acid）∶n（PCl3）=1∶0.45， in Hofmann degradation， the concentration of NaOH is 18%， the reaction temperture is at 75～80 ℃， and in Sandmeyer reaction， n（2-chloro-3-amino pyridine）∶n（CuO）=1∶0.3. Under the optimized conditions， the yield of the products is 70.33%（counted based on 2-chloronicotinic acid）， the purity is 98.5%. The structure is characterized by 1H-NMR， which shows that the synthetic process has the advantages of high purity， simple operation and easily obtained raw material.Keywords：pesticide engineering； 2，3-dichloropyridine； 2-chloronicotinic acid； Hofmann degradation； diazotization； Sand- meyer reaction氯虫苯甲酰胺（商品名“康宽”）是杜邦公司开发的新型高效、低毒、广谱、环境友好型杀虫剂，2008年上市，是第一个产业化的双酰胺类鱼尼丁受体类杀虫剂，对鳞翅目害虫有特效，而且与其他各类杀虫剂没有交互抗性。