抑郁症发病机制研究进展_徐永君

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安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Mar； 47（ 3）
可以加速中枢单胺类神经递质的再摄取，降低突触 部位神经递质浓度。提示炎症细胞胞因子可能在与 抑郁症密切相关的脑区如下丘脑、海马和大脑前额 皮质 5-HT 的转化中具有重要作用。5-HT 合成很大 程度上依赖于通过血脑屏障的色氨酸前体（ precursor tryptophan，TRP） ，而炎症细胞因子通过激活代谢 酶吲哚胺 2，3-双加氧酶（ indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO） 使 TRP 利用率下降，IDO 过度激活导致血 浆 TRP 消耗，伴有 5-HT 合成明显下降。细胞因子 激活的 IDO 还可以导致 IDO 介导的犬尿氨酸通路 的代谢物如 3-羟犬尿氨酸（ 3-hydroxy-kynurenine，3OH-KYN） 和喹啉酸产生增加，这两种物质都是在多 种神经退化条件下的神经毒性物质，可在多种精神 紊乱性疾病包括焦虑症和抑郁症中观察到。3-OHKYN 可 能 导 致 氧 自 由 基 （ reactive oxygenspecies， ROS） 过量产生和单胺氧化酶活性增加，导致 5-HT 的快速消耗，进一步加剧了突触前可利用 5-HT 的 降低而导致抑郁症。并且，ROS 过量表达使突触膜 黏附性改变而影响 5-HT 受体的功能和密度。 1． 3． 3 炎症细胞因子与 HPA 轴 Benrick et al［6］发 现，某些细胞因子如 IL-6 水平增加能使下丘脑分泌 促肾上腺皮质激素释放激素 （ corticotropin releasing hormone，CRH） 增多，炎症细胞因子能够通过调节外 周循环的糖皮质激素对 HPA 轴的负反馈抑制进而 导致 HPA 轴过度激活。研究［7］发现，细胞因子激活 IDO 后生成大量喹啉酸，后者可以特异性激活 N-甲 基 D-天冬氨酸受体，导致细胞兴奋性毒性，引起糖 皮质激素受体丧失从而削弱其对 HPA 轴的负反馈 作用。IL-1 是导致抑郁行为的重要细胞因子之一， 中枢 IL-1 及其受体在与 HPA 相关的多个脑区都有 表达，如 海 马、杏 仁 核、下 丘 脑 等。 动 物 实 验 发 现［8］，地塞米松可引起 GR 易位造成 GR 上调，IL-1α 可以抑制这一作用。细胞因子如 IL-1 可能通过降 低糖皮质激素受体 GR 的易位和功能而激活 HPA 轴。这种中枢 GR 功能改变可能导致下丘脑和垂体 对高水平的糖皮质激素的敏感性降低，因此导致负 反馈功能缺失。因此，也有人认为前炎性细胞因子 可能是 HPA 轴的潜在激动剂。以上研究说明炎症 细胞因子导致抑郁症的机制在 HPA 轴的激活和糖 皮质激素增高方面是相似的，进一步从机制上说明 了细胞因子与抑郁症状的关系。
2011 － 08 － 04 接收 基金项目： 国家自然科学基金（ 编号： 309400434） 作者单位： 第二军医大学基础医学部生理学教研室，上海 200433 作者简介： 徐永君，男，硕士研究生；
倪 鑫，女，教 授，博 士 生 导 师，责 任 作 者，E-mail： nxljq2003@ yahoo． com． cn
安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Mar； 47（ 3）
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抑郁症发病机制研究进展
徐永君，盛 慧 综述 倪 鑫 审校
摘要 抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病，其发病 机制目前尚未完全阐明。现从炎症反应学说、单胺类神经递 质及其受体学说、下丘脑-垂体-肾上腺（ HPA） 轴功能失调学 说、神经营养因子学说以及多因素综合作用共 5 个方面总结 其发病机制。 关键词 抑郁症； 单胺类神经递质； HPA 轴； 神经营养因子； 炎症反应 中图分类号 R749． 4； R749． 99 文献标识码 A 文章编号 1000 － 1492（ 2012） 03 － 0323 － 04
NF-κB 是一类早期转录因子，包括 5 个亚单位： Rel、RelB、p50（ NF-κB1） 、p52（ NF-κB2） 和 p65，不同 亚单位可以形成同源或异源二聚体与靶基因上特定 的序列结合调节基因转录。Kassed et al［4］研究发现 NF-κB 可引起焦虑，而缺乏 NF-κB 的 p50 亚基的小 鼠则表现出焦虑减轻。而给予 NF-κB 阻断剂后，动 物糖水消耗量明显增加，动物的抑郁症状能明显减 轻。NF-κB 通常被内在抑制剂 IκB 抑制处于非活性 状态，对感染和外伤的炎症因子和外周免疫细胞反 应代谢起着基本调节作用，NF-κB 阻断剂能够抑制 IκB 的作用进而抑制抑郁症的发生。当机体发生炎 症时，炎症因子使 IκB 磷酸化失活，导致 IκB 对 NFκB 抑制减弱使 NF-κB 进入细胞核与特异性 κB 序 列结合，诱导相关基因转录进而促进基因的表达，引 起焦虑等抑郁行为的增加。此外，NF-κB 在中枢神 经系 统 细 胞 存 活 中 起 重 要 作 用。 特 别 是 在 海 马， NF-κB 可能激活 NO 合成酶导致 NO 的合成增加，而 过多的 NO 抑制海马神经元发生。同时，NF-κB 也 能导致炎性细胞因子、活性氧化物和导致神经退行 性病变的兴奋性毒素的合成增加，影响中枢神经系 统进程的变化，这也被认为与抑郁症发生密切相关。 1． 3． 2 炎症细胞因子与大脑 5-HT 系统 动物研 究发现［5］，IL-6 可以使大鼠海马和前额叶内的 5-羟 色胺 （ 5-hydroxytryptamine，5-HT ） 和 多 巴 胺 （ dopamine，DA） 神经元活动增强。这些神经元活动增强
3 HPA 轴功能失调学说
HPA 是一个重要的内分泌轴，其神经内分泌功 能异常在抑郁症的发病中起着非常重要的作用。研 究［15］发现抑郁症患者 HPA 轴功能亢进，CRH 和糖 皮质激素（ glucocorticoid，GC） 分泌增多。Catalan et al［16］发现，长期给予外源性的 GC 可以使大鼠抑郁 性行为增加，其免疫组化结果显示这类大鼠下丘脑 室旁核小细胞区 CRH 阳性神经元、正中隆起 CRH 阳性神经纤维和垂体前叶促肾上腺皮质激素（ adrenocorticotropic hormone，ACTH） 阳性神经元数目均明 显减少。脑区特异性敲除糖皮质激素受体（ GR） 的 实验显示，其小鼠成年后 HPA 轴活动增强并表现出 抑郁样行为，抗抑郁药可以逆转这些变化。以上结 果提示抑郁症的发生可能与 CRH、ACTH 等水平升 高有关。
2 单胺类神经递质及其受体学说
2． 1 单胺类神经递质 中枢单胺类神经递质系统
功能紊乱是抑郁症发病机制中最重要的假说之一， 其认为抑郁症是由于大脑中单胺类神经递质如去甲 肾上腺素（ norepinephrine，NE） 、5-HT 等水平低下引 起的，而多数抗抑郁药是通过抑制突触前膜单胺类 递质再摄取，升高突触间隙单胺递质的水平起抗抑 郁作用的。如三环类抗抑郁药（ tricyclic antidepressants，TCAs） 丙咪嗪能够提高突触间隙 5-HT 含量水 平，发挥抗抑郁疗效。机体合成 NE 的前体物质酪 氨酸不足或酪氨酸代谢酶活性下降使 NE 合成不足 以及 NE 再摄取减少和降解增多，均可降低中枢神 经突触间隙 NE 水平，进而可能导致抑郁症的发生。 色氨酸是机体合成 5-HT 的前体物质，其浓度降低 可导致 5-HT 合成不足。IDO 与 5-HT 合成密切相 关，在哺乳动物的组织与细胞中广泛表达，是肝脏以 外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解使其代 谢的限速酶。临床研究［9］发现，抑郁症患者细胞介 导的免疫激活引起血清 IDO 的活性升高，IDO 活性 的升高可以加速色氨酸循犬尿氨酸途径分解进而降 低其向 5-HT 途径代谢，降低突触间 5-HT 的水平， 这与抑郁症的发病密切相关。研究［10］显示，其它一 些单胺类神经递质，如 DA 的不足也与抑郁症发病 密切相关。多巴胺能神经元突触前膜跨膜转运蛋白 多巴胺转运体（ dopamine transporter，DAT） 可以回收 突触末梢的 DA，维持突触间隙 DA 生理浓度。抑郁 症患者纹状体上 DAT 的密度显著高于正常人，过高 的 DAT 可以增加突触末梢 DA 的回收从而降低突 触间隙 DA 的水平引起抑郁症的发生。 2． 2 单胺类神经递质受体 临床研究［11］发现，通 常抗抑郁药如舒必利、丙咪嗪等能在给药数小时后 即增加 5-HT、DA 等神经递质在突触间隙的浓度，但 抗抑郁的疗效却在连续治疗 2 ～ 4 周后才开始出现， 这一结果提示抑郁症的发病机制可能不仅仅与单胺 类神经递质水平低下有关。近年来还提出抑郁症单 胺类神经递质受体学说，认为单胺类神经递质受体 如 NE 受体、5-HT 受体等数量和敏感性发生改变， 进而导致神经传递功能下降和抑郁症的发生。有研 究显示［12］，5-羟色胺受体（ 5-HTR） 在抑郁症的发病 和抗抑郁药治疗机制中起重要作用。5-HTR 具有多 种亚型，其 中 与 抑 郁 症 发 病 最 密 切 相 关 的 是 5HT1AR。5-HT1AR 属于 G 蛋白偶联受体家族，主要 位于脑干中缝背核、海马、杏仁核和额叶皮层等。研 究［13］发现，5-HTlAR 在海马齿状回颗粒细胞层的表 达下降、结合力降低，与抑郁症发病密切相关。还有 报道称［14］，去甲肾上腺素能神经元突触前 β2 受体
安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Mar； 47（ 3）
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下调与抑郁症之间关系密切。突触前 β2 受体的作 用是对 NE 释放形成负反馈调节，阻断 β2 受体可以 减弱其对 NE 的负反馈调节，提高突触间隙 NE 浓 度，产生抗抑郁作用。而在 5-羟色胺能神经元上也 发现突触前 β2 受体存在，因而阻断突触前 β2 受体 的抗抑郁药物实际时通过提高 NE 和 5-HT 两种神 经递质浓度发挥疗效的。
子是由活化免疫细胞分泌的具有生物学特性的亲水 性异质性多肽或小分子蛋白，主要有白介素（ interleukin，IL） 、集落刺激因子（ colony stimulating factor， CSF） 、干 扰 素 （ interferon，IFN ） 、肿 瘤 坏 死 因 子 （ tumor necrosis factor，TNF） 等。根据其在炎症反应 中的不同作用又分为致炎性细胞因子，如 IL-1、IL2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β 等和抗炎 性细胞因子，如 IL-4、IL-10、IL-13 等。 1． 3 炎症因子导致抑郁症发生的可能机制 临床 研究［2］发现抑郁症患者 IL-1、TNF-α 等细胞因子水 平较正常人明显升高，中枢一些促炎因子 IL-1β、IL6、IFN-γ、TNF-α 等表达上升，而抗炎因子 IL-4、IL-8 和 IL-10 在应用抗抑郁药物后表达上升［3］。 1． 3． 1 炎症细胞因子与核转录因子 κB （ NF-κB）
1 炎症反应学说
1． 1 炎症反应学说的提出 1995 年，Maes et al［1］ 报道重症抑郁症患者血浆阳性急性期蛋白浓度升高， 阴性急性期蛋白浓度降低。而阳性急性期蛋白升高 和阴性急性期蛋白降低被认为是机体处于炎症状态 的标志，Maes et al［1］进而推测抑郁症可能与机体的 炎症反应有关，并于 1999 年提出了抑郁症的炎症反 应学说，认为抑郁症可看作是一种精神神经免疫性失 调，其发病与炎症反应系统激活有关。机体通过释放 炎性细胞因子导致外周免疫激活，进而引起神经内分 泌以及免疫系统功能紊乱，导致了抑郁症的发生。 1． 2 炎症因子及其分类 炎症因子是炎症细胞因 子简称，指参与炎症反应的各种细胞因子。细胞因
抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病， 其具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点。根 据不同的分类标准，有内源性、外源性、原发性、继发 性抑郁症等众多亚型，其发病机制复杂，涉及遗传、 人格和社会环境等众多因素，但无论哪种抑郁症亚 型其发病 都 伴 随 单 胺 类 神 经 递 质、下 丘 脑-垂 体-肾 上腺（ hypoth轴功能失 调、神经营养因子和炎症反应等生物学机制，因此本 文主要从生物学角度探讨抑郁症发病机制的研究进 展。