银杏内酯B剂型研究进展_蔡晓蕾

·综 述·

银杏内酯Ｂ剂型研究进展

蔡晓蕾，陈卫东

（安徽中医学院药学院，安徽合肥　２３００３１）

［关键词］银杏内酯Ｂ；药理活性；剂型［中图分类号］Ｒ２８５．５　［文献标志码］Ａ　［ＤＯＩ］１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－２２１９．２０１３．０１．０２９

银杏萜内酯类化合物是银杏叶提取物的主要活

性成分，具有广泛的药理活性，主要用于神经和心脑

血管系统疾病的治疗［１－２］。银杏内酯（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅｓ，

ＧＧ）是银杏（Ｇｉｎｋｇｏ　ｂｉｌｏｂａ　Ｌ．）中的脂溶性生理活

性成分，是具有高度专属性的血小板活化因子（ｐｌａｔｅｌｅｔ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＰＡＦ）受体拮抗剂，具有

扩张冠状血管、改善脑循环、抑制血小板聚集、防止

动脉粥样硬化、拮抗血管通透性增加等药理作用，临

床已广泛用于治疗心脑血管等疾病［３］。ＧＧ包括银

杏内酯Ａ（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ　Ａ，ＧＡ）、银杏内酯Ｂ（ｇｉｎｋｇｏｌ－ｉｄｅ　Ｂ，ＧＢ）、银杏内酯Ｃ（ｇｉｎｋｇｏｌｉｄｅ　Ｃ，ＧＣ）及白果内酯（ｂｉｌｏｂａｌｉｄｅ，ＢＢ）等，４种成分的溶解度均较小［４］，分别

为（２５９．２１±３．３９）、（６９．２６±２．６３）、（５１２．５１±３．８３）、

（１　２４７．５０±４．０９）ｍｇ／Ｌ。ＧＢ作为银杏叶提取物中

的主要药效成分，具有神经细胞保护和抗细胞凋亡

的作用，其在中枢神经系统变性性疾病和

作者简介：蔡晓蕾（１９８９－），女，硕士研究生缺血低氧病变中的作用已经得到公认［５］，其ＰＡＦ拮

抗药理活性最强［６］，水溶性在上述４种内酯中也

最差。

１　ＧＢ

１．１　化学结构　ＧＧ具有独特的二十碳“笼”分子

结构，含３个内酯环，一个螺［４］壬环，属于二萜类，是

一类罕见的天然化合物。ＧＡ、ＧＢ、ＧＣ结构差异仅

在于所含的羟基数目及其连接位置不同（见图１）。

ＧＢ的化学名称为１－羟基－（１β）－银杏内酯Ａ，别名为

银杏萜内酯Ｂ或银杏苦内酯Ｂ，ＣＡＳ编号为［１５２９１－７７－７］，分子式为Ｃ２０Ｈ２４Ｏ１０，相对分子质量为

４２４．４０。

１．２　理化性质　ＧＢ相对稳定，具有较高的熔点（约３００℃）；能溶于丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四

氢呋喃及二氧六环等有机溶剂；在乙醚和水中几乎

不溶解（在水中溶解度为２．５×１０－４　ｍｏｌ／Ｌ）；不溶

于环己烷、苯、氯仿和四氯化碳。ＧＢ对矿物酸稳

定，溶于稀碱溶液，并可在酸化条件下定量还原。其

Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｓｔｒａｉｎｓ　Ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　Ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　Ａｃｉｄ

ＭＡ　Ｙｉ－ｗｅｎ１，２，ＹＵ　Ｎｉａｎ－ｊｕｎ１，ＳＵＮ　Ｄｉ－ａｎ２，ＧＡＯ　Ｚｈａｏ－ｈｕｉ２

（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｎｈｕｉ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｎｈｕｉ　Ｈｅｆｅｉ　２３００３１，Ｃｈｉｎａ；

２．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｐｌａｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　＆Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｏｎ

Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００１９３，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｅｌｅｃｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｓｔｒａｉｎｓ　ａｎｄ　ｓｃｒｅｅｎ　ｏｕｔ　ｔｈｏｓｅ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ　ｗｅｒｅ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ，ａｎｄ　ｔｈｏｓｅ

ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｗｅｒｅ　ｓｃｒｅｅｎｅｄ　ｏｕｔ．Ｔｈｉｎ　ｌａｙｅｒ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＴＬＣ）ａｎｄ　ｈｉｇｈ－

ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）ｗｅｒｅ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｏｕｔ

ｏｆ　１２ｓｔｒａｉｎｓ　ｔｅｓｔｅｄ，４ｗｅｒｅ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ．ＴＬＣ　ａｎｄ　ＨＰＬＣ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅｓｅ

ｓｔｒａｉｎｓ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｗａｙｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｆｏｕｒ　ｓｔｒａｉｎｓ　ｃａｐａｂｌｅ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｏｒ－ｍｉｎｇ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａｒｅ　Ｐｅｓｔａｌｏｔｉｏｐｓｉｓｍｉｃｒｏｓｐｏｒａ，Ｈｅｌｉｃｏｓｔｙｌｕｍ　ｐｉｒｉｆｏｒｍｅ，Ｍｕｃｏｒ　ｒａｃｅｍｏｓｕｓ，ａｎｄ

Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ　ｓｉｎｅｎｓｉｓ．Ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｏｆ　ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｃａｎ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｍｏｒｅ　ｖａｌｕａｂｌｅ　ｌｅａｄ　ｃｏｍ－

ｐｏｕｎｄｓ　ｆｏｒ　ｎｅｗ　ｄｒｕｇ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］ｓｔｒａｉｎ；ｅｃｈｉｎｏｃｙｓｔｉｃ　ａｃｉｄ；ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ６８Ｗｅｂｓｉｔｅ　ｈｔｔｐ：／／ｘｕｅｂａｏ．ａｈｔｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ Ｅ－ｍａｉｌ　ａｈｘｂｂｊｂ＠１６３．ｃｏｍ安徽中医学院学报第３２卷第１期２０１３年２月ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＮＨＵＩ　ＴＣＭ　ＣＯＬＬＥＧＥ　Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．１Ｆｅｂ．２０１３

注：ＧＡ，Ｒ１＝ＯＨ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ；ＧＢ，Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ，Ｒ３＝Ｈ；ＧＣ，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＨ。图１　ＧＧ的化学结构油水分布系数（ｌｏｇＰ）为１．７２；离子积常数为

ｐＫａ１＝７．１４，ｐＫａ２＝８．６０，ｐＫａ３＝１１．８８９［７］；在生

理条件下，ＧＢ极易水解，其达到平衡时的原药形式

只占约３４％。

２　ＧＢ的剂型

２．１　注射剂

２．１．１　注射液：ＧＢ注射液为银杏叶提取的单体化

合物制剂，ＧＢ注射液（含ＧＢ　２０ｍｇ／ｍｌ）为中国人

民解放军总医院研制开发的一类新药。ＧＢ注射液

可以通过抑制ＰＡＦ的功能而抑制缺血所致的各类

异常炎性反应及栓塞的形成，抑制自由基的释出，降

低脑钙含量，抑制前列腺素Ｅ２的升高，并可明显抑

制脑组织中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性的降

低［８］，从而保护脑组织免受损伤［９］。因为ＧＢ难溶

于水，故其溶剂为聚乙二醇及乙醇（配制有专利）。

张国清［１０］发明了ＧＢ静脉给药针剂。其特征在于

由治疗有效量的ＧＢ加溶剂制成小容量注射剂。

一般注射剂使用助溶剂的毒性过大，从而限制

了药物的正常给药量，因此寻找研制既安全又有效

ＧＢ注射剂的新方法为当务之急。李玉梅［１１］发明了

一种不含表面活性剂的ＧＢ注射剂。该注射剂选用

助溶剂仅含丙二醇（或丙三醇）和乙醇，不含有吐温、

聚乙二醇和其他表面活性剂。弥补了现有技术的不

足之处，大幅降低了助溶剂的毒性。

根据２０１０年版《中华人民共和国药典》［１２］附录

ⅨＲ不溶性微粒检查法项下的规定，ＧＢ注射剂属

于注射用浓溶液，应检测不溶性微粒。张玉芝等［１３］

运用高效液相色谱法建立了ＧＢ注射液质量控制的

指纹图谱标准，为ＧＢ注射液的制备和质量控制提

供了可靠的方法。

２．１．２　注射型乳剂：脂肪乳剂是一种微粒药物传递

系统，乳剂中的乳滴可以转运到淋巴系统或被网状

内皮细胞吞噬而在淋巴液及富含单核吞噬细胞系统

的脏器组织浓集。由于其对药物具有缓释、控释、靶

向定位作用，降低药物毒性等优点越来越受到研究者的关注。刘晓东等［１４］发明了一种ＧＢ脂肪乳剂。

实验发现将难溶的ＧＢ制备成脂肪乳剂，注入体内

后可明显增大药物在脏器及淋巴等部位的浓度，因

而提高了疗效。欧苏等［１５］发明了一种用于心脑血

管疾病的ＧＢ（混合物或银杏提取物）注射乳剂，ＧＢ以不开环的形式溶解，不使用加碱成盐方法和有机

溶媒，保留了其结构完整和生物活性。该发明是以

乳剂作为载体，其乳粒对炎症组织具有特殊的亲和

力，使ＧＢ浓集于该组织，抑制其分泌ＰＡＦ，拮抗疾

病的产生和发展。该制剂在用于治疗的同时，还能

达到供给患者能量的作用，对心脑血管疾病有明显

的治疗作用。

２．２　自微乳化制剂　自微乳化释药系统作为一种

提高难溶性药物溶出度和生物利用度的新剂型，显

示出广阔的应用前景。郭梦翔等［１６］通过高效液相－电喷雾－质谱方法测定ＧＢ在不同油相、表面活性

剂、助表面活性剂中的溶解度，结合伪三元相图，筛

选ＧＢ自微乳化制剂的处方。考察药物含量和分散

介质对制剂稳定性的影响，以及经０．１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ稀

释后形成微乳的形态、粒径和成乳稳定性。结果表明

自微乳化介质处方为油酸乙酯－（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ－大豆

磷脂－无水乙醇）（４０∶６０），其中ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　ＥＬ－大豆磷

脂－无水乙醇质量比为４∶１∶２，ＧＢ的载药量为２．５％。

乳化介质（Ｈ２Ｏ和０．１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ）对制剂自微乳化效

率影响不大。ＧＢ自微乳制剂经０．１ｍｏｌ／Ｌ　ＨＣｌ稀释

１００倍后透射电镜下呈圆球形，分布均匀，粒径（４１．６０±１．１１）ｎｍ，自微乳化时间大约在２ｍｉｎ。８ｈ内制剂稳定，粒径变化不大，无药物析出。

２．３　粉针剂　粉针剂是将药物与试剂混合后，经无

菌操作、干燥形成的粉状物品便于运输保存。夏中

宁［１７］发明了一种由ＧＢ和助溶剂及赋形剂支撑的

粉针剂。助溶剂为碳酸钠、丙二醇，按质量含量计算

其质量比：ＧＢ∶碳酸钠∶丙二醇为１∶（１～２）∶（１～１０）。本发明的ＧＢ粉针剂，药效稳定、成本低。实验

过程中发现ＧＢ开环成盐后溶解性增加，有利于支

撑水溶性制剂。张国清［１８］发明了一种静脉给药的

ＧＢ粉针及其制备方法。其特征在于由治疗有效量

的ＧＢ加药品制备允许的容积溶解后，加赋形剂，经

冷冻干燥后制成粉针，其中ＧＢ与赋形剂质量配比

为１∶（０～５５）。夏中宁等［１９］以ＧＢ为主药，葡甲胺为

助溶剂，甘露醇或右旋糖苷４０为赋形剂，乙二胺四乙

酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ，ＥＤＴＡ）－Ｎａ２或

ＥＤＴＡ－ＣａＮａ为稳定剂，按主药、助溶剂、赋形剂、稳

定剂质量计算其质量比：１∶（０．５～３）∶（０．０１～２）∶７８Ｗｅｂｓｉｔｅ　ｈｔｔｐ：／／ｘｕｅｂａｏ．ａｈｔｃｍ．ｅｄｕ．ｃｎ Ｅ－ｍａｉｌ　ａｈｘｂｂｊｂ＠１６３．ｃｏｍ安徽中医学院学报第３２卷第１期２０１３年２月ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＡＮＨＵＩ　ＴＣＭ　ＣＯＬＬＥＧＥ　Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．１Ｆｅｂ．２０１３