国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析

国际重组蛋白药物的市场和研发趋势分析Market Analysis and the R&D Trend for Recombinant Prote in TherapeuticsWU Wei-xing1,ZHANG Yu2,W ANG Xiao-ning3ZHAN Qi-min1 1、State Key Laboratory of Molecular Oncology Beijing10073 0,China2、Department of Immunology,Peking University Health Science Center Beijing1000833、School of Bioscience and Bioengineering,South China Universi ty ofTechnology Guangzhou510640The first of its kind drug,recombinant human insulin(Humuli n)receivedadministrative approval in America in1982.A quarter of a ce ntury later,recombinant protein drug represents a sector undergoing the faste st growth,accounting for7-8%of today’s market of prescription drugs.A mong the82recombinant proteins therapeutics licensed so far,18are block-bu sters withthe annual sale of27billion dollars in2005,which is66%of the total saleof41billion for the whole sector.Year2006observed severa l landmark eventsin this field,including the approval of the first inhalational ins ulin by USand EU,and the marketing of the first recombinant drug prod uced in transgenicanimals and the first generic recombinant drug in EU.While i t is blooming,how long will the blossom last?In this article,we dissected the market ofthe recombinant protein therapeutics launched in US and EU b y their group sale.In addition,we reviewed the ongoing research and development efforts in thisfield.Such information should be of help for better judgment of the markettrend and for the strategic planning of innovation.Key words:recombinant proteins therapeutic,market,R&D tren d本文中的重组蛋白药物也称rDNA药物，不包括重组疫苗、单克隆抗体药物（抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]）、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白，也不包括仿制药物。

重组蛋白药物尽管仅占全球处方药市场的7-8%左右，然而进展专门迅速，专门到了21世纪其进展更是进入黄金时节，1989年的销售额为47亿美元，2001年为285亿美元，2004年达到347亿美元[2]，2005年约410亿美元，是1989年的9倍。

相对小分子药物，重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵，但关于有些疾病的治疗是不可替代的。

绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体，以补偿某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为要紧作用机理，其安全性明显大于小分子药物，因而具有较高的批准率，同时，重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物，专利爱护相对延长，给制药公司更长的独家销售时刻[3]。

这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。

从重组蛋白药物市场的地理分布角度，美国和欧洲占有全球市场的81%[4]。

重组蛋白药物研发公司6强（Amgen,Biogen IDEC,Johnson&Johnso n，Eli Lily，Novo Nordisk和Roche）全部来自美国或欧洲，占有75%市场份额[2]。

从新药上市的数量和速度看，美国居首位，这与美国拥有较自由的药物价格环境以及大夫同意新药的需求和高速度有明显关系。

欧洲近几年进展也较快，领先批准上市了转基因动物（羊）生产的重组人抗凝血酶（美国GTC生物治疗公司）[5]，以及第一个重组蛋白药物的仿制药物（Biosimilar，通用名生物药，下通称重组药物仿制药）[6，7]，后者终止了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争辩。

鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场，分析其市场和研发趋势，也就能准确把握重组蛋白药物整体进展的脉搏。

专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同，因此，不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。

本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准（以下通称重组药物），计有8 2个，包括15个“重磅炸弹”，后者2005年销售额即达278亿美元（图1）[8-17]，占销售总额的66%。

目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。

尽管重组药物进展面临着种种挑战，然而我们认为该市场会连续进展，并在2020年前后到达峰值，那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。

剩下短短的十几年也许是我们进展重组药物的最后和最佳机会。

一、上市重组药物的销售情形分析本文借用经济学“市场细分”的方法，从重组药物种类的销售入手，比分析习惯症的市场规模能更直观地反映市场进展趋势。

按照功能和性质，重组药物可分8类16种。

促红细胞生成素Procrit最为畅销，近5年销售额近180亿美元；融合蛋白Enbrel销售增长最快，2005年的销售额是2001年的4.3倍，达36.5亿美元。

（注：下文中括号：制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称）1、多肽类激素药：（1）人胰岛素，习惯症是糖尿病。

1982年第一个重组人胰岛素Humulin(Eli Lilly)上市，目前共有12种制剂（Novo Nordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个），包括3个“重磅炸弹”，Humulin（野生型胰岛素）、Humalog(Eli Lilly，胰岛素突变体)、Lantus(Anvents，胰岛素突变体)，2005年重组人胰岛素的销售额至少达7 5亿美元[14,16,18]。

（2）人一辈子长激素，习惯症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS有关耗竭病。

1985年第一个重组人一辈子长激素Protropin(Ge netech)上市,现有8个品种。

重组人一辈子长激素的要紧产品Nutropin/Pr otropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10，18，23]。

（3）卵泡刺激激素（3个）和其他激素（7个），习惯症是是不育症、调剂排卵、更年期骨质酥松等，尚未形成专门大的市场。

2、人造血因子：（1）重组人促红细胞生成素，习惯症是贫血。

1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen)，现有的5个产品中4个是“重磅炸弹”，Aranesp(Amgen，Epoetinα突变体)、Neorecormon(Roche，野生型Epoetinβ)、Procrit(Johnson&Johnson，野生型Epoetinα)和Epogen(野生型Epoetinα)，2005年销售合计为91.5亿美元。

（2）粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF，习惯症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。

仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”，Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF)和Neupogen(Amgen,GM-CSF突变体)，2005年销售总额为3 5亿美元。

（3）其他造血有关因子（5个），习惯症要紧是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。

3、人细胞因子：（1）α干扰素，习惯症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。

1 986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche)上市,现有5个同类产品，其中2个（组）为“重磅炸弹”，一是Pegasys（Roche，PEG化的重组人α干扰素-2a）,另一组是Schering Plough的PEG-Intron A/Intr on A，2005年销售额合计约21.6亿美元。

（2）β干扰素，习惯症为多发性硬化症（MS）。

3个产品差不多上重磅炸弹，Rebif(Serono，野生型β干扰素1a)、Avonex(Biogen,野生型β干扰素1a)和Betaferon/Betaseron(S chering AG,β干扰素1a突变体)，销售额合计40亿美元[19]。

（3）其他细胞因子（4个），包括白细胞介素1、2和11的突变体，习惯症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。

4、人血浆蛋白因子：（1）重组人凝血因子VIII，习惯症是血友病A。

最早上市的为Recombinate(Baxter和Genetics,野生型)，现有5个同类产品，最畅销的是Kogenate（Bayer，野生型）及Advate（Baxter，野生型），200 5年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。

（2）重组人凝血因子VII，仅上市NovoSeven(Novo Nordisk)，习惯症是血友病和止血，2005年的销售额近1 0亿美元，2006年上半年销售增长19%。

（3）重组人凝血因子IX，仅Ren efix(Genetics)1个，习惯症是血友病B。

（4）组织血浆酶原激活物tPA，最早上市的为Activase(Genetech),现有4个品种，习惯症是急性心肌梗死，2005年市场规模为6-8亿美元[23]。

（5）C反应蛋白，习惯症是严峻败血症，仅Xigris(Eli Lilly)1个。