子宫内膜异位症肿瘤相关性发病机制研究进展

・１４０・　西南国防医药２００９年第１９卷第１期　

子宫内膜异位症肿瘤相关性发病机制研究进展　

张敏’，曹保利　，李记坤　，焦　丽　

（１．天津中医药大学，天津３００１００；２．天津市南开医院妇产科，天津３００１００）　

关键词子宫内膜异位症；肿瘤；黏附；侵袭；血管生成　

中图分类号Ｒ　７３７．３３　文献标识码Ａ　文章编号　１００４—０１８８（２００９）Ｏ１—０１４０—０２　

子宫内膜异位症（ＥＭ），是生育年龄妇女的多发病、常见　

病，在生育年龄妇女中发病率可达１０％～１５％，且呈明显上升　

趋势，严重地影响妇女的健康和生活质量。２０世纪８０年代后　

期以来，随着分子生物学及免疫学技术的发展，在传统的种　

植、直接扩散、体腔上皮化生与诱导、淋巴与血管转移等学说　

的基础上，关于异位症的基础与临床研究主要围绕免疫、激　

素、环境、遗传等方面进行，但子宫内膜异位症的发病机制仍　

不清楚。大量研究表明，虽然它是个良性疾病，而异位子宫内　

膜的黏附、侵袭和血管生成“三步曲”（即“３Ａ”模式）　及细胞　

无限生长和凋亡数量减少，类似恶性肿瘤的生物学行为才是　

发病的关键　。　

１　子宫内膜细胞的黏附作用　

根据Ｓａｍｐｓｏｎ经典种植学说，经血逆流和脱落子宫内膜　

在盆腔腹膜上的黏附，在ＥＭ的发生发展中是一个很重要的凶　

素。它们必须先和腹膜发生黏附，同时子宫内膜细胞之问也　

需要黏附、积聚成团，才可能成功地种植生长　。　

现研究较多黏附分子是整合素家族。整合素是一类广泛　

分布于细胞表面、连接细胞外基质蛋白及传导细胞与细胞、细　

胞与细胞外基质问信号的黏附分子受体，由ａ、８亚单位通过　

非共价键连接组成的异二聚体。整合素具有多种功能，可促　

使细胞黏附于细胞外基质和细胞迁移，介导细胞．细胞之间　

的联系，还能作为信号传递受体，调节细胞的生长、生存和凋　

亡。有研究者　于ＥＭ腹膜切片及培养的腹膜间皮细胞表面　

检测到整合素　、　３亚单位及　ｐｌ、　３ｐ１，提示ＥＭ早期异　

位内膜与腹膜黏附过程中，黏附分子起着重要作用；Ｐｕｙ等　

用免疫印迹法分析了４Ｏ例ＥＭ在位和异位内膜整合素ｃ￣ｖｌ３５、　

ｃ￣ｖ１３６表达，发现异位内膜的（ｘｖ１３５、ａｕ１３６免疫染色较在位内膜　

更强。因此，认为整合素能介导内膜细胞与腹膜间皮细胞的　

黏附。另外，其它黏附分子，如选择素家族、钙黏附素家族、免　

疫球蛋白超家族及ＣＤ４４分子等经研究证实对于细胞与细胞　

间、细胞与基质问的黏附均有促进作用　。　

２子宫内膜细胞的侵袭作用　

异位内膜通过黏附作用人侵盆腹腔腹膜或其他脏器表　

面，必须降解被黏附细胞外基质（ＥＣＭ）屏障是其种植生长的　

必要条件。ＥＣＭ的降解主要依靠蛋白水解酶的作用，而基质　

金属蛋白酶（ＭＭＰ）是其中最重要的一组蛋白酶，它几乎能降　

解ＥＣＭ的所有成分，是ＥＣＭ和基底膜降解与重建的关键。基　

作者简介：张敏（１９８４～），女，２００６级ｆ｝】医妇科学硕士研究生；Ｅ．ｍａｉｌ　４９２０３５９７＠ｑｑ．ｃｏｒｎ　质金属蛋白酶的组织抑制冈子（ＴＩＭＰ）是ＭＭＰ天然的特异性　

抑制剂。许多研究表明，ＭＭＰ及ＴＩＭＰ与ＥＭ发生有关。　

ＭＭＰ／ＴＩＭＰ比例失调叮导致ＥＣＭ降解、基底膜消失，促使子　

宫内膜在异位部位的侵袭与生长。因此，ＭＭＰ／ＴＩＭＰ平衡失　调在内异症的发病过程中具有重要意义　７１　Ｕｚａｎ等研究表　

明，ＥＭ患者异位内膜ＭＭＰ和ＴＩＭＰ活性发生改变，表现在　

ＭＭＰ一１、一２、一３、一７、一９和一１１表达增加，而ＴＩＭＰ一１、一２　

和一３表达降低，使ＭＭＰ／ＴＩＭＰ平衡失调，促进ＥＣＭ降解，增　

加异位内膜侵袭力　。　

３异位灶的血管形成　

脱落的子宫内膜接触并种植在腹膜上，依赖于足够血液　

供应的建立和维持，异位种植灶子宫内膜的快速生长亦需要　

大量的新生血管，因此，子宫内膜能成功地异位种植、生长，与　

新血管的生成有关　。血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是目前公　

认最关键的促血管形成因子　…，可直接而特异作用于血管内　

皮细胞，通过刺激内皮细胞的增殖、迁移、诱导新生血管形成，　

为异位内膜存活与继续发展提供营养　。王含必等”　报道　

不论在轻度或者重度ＥＭ患者的异位内膜组织都有显著增高　

的ＶＥＧＦ　ｍＲＮＡ的表达，而正常子宫内膜组织只表达少量的　

ＶＥＧＦ　ｍＲＮＡ。郝群等”　经研究报道，ＥＭ患者无论是腹腔　

液，还是异位内膜，其ＶＥＧＦ含量均明显高于正常妇女。此外，　

子宫内膜异位症腹腔液中瘦素、白介素、成纤维细胞生长因　

子、转化生长因子、肝细胞生长因子、血小板源性生长因子、肿　

瘤坏死因子、雌孕激素、核转录因子．．ｃＢ等，均具有直接或间　

接刺激ＥＭ新血管生成的作用。　

４异位内膜细胞增殖　

异位内膜细胞需不断增殖才能进一步种植生长。女性青　

春期后，子宫内膜在月经周期中随着体内激素水平变化呈周　

期性的变化，每月更新一次，具有极强的再生能力　，子宫内膜　

异位症提示内膜干细胞的存在。在某些子宫部分切除或宫腔　镜切除内膜的患者中，即使手术很完美，仍有内膜再生的可能　

性。Ｔａｙｌｏｒ等学者通过对骨髓移植患者的研究发现，间充质干　

细胞能分化生成人类子宫内膜组织，帮助子宫内膜再生　。　

Ｃｈａｎｒｗ等学者利用标记剩余技术（ＬＲＣ）证明了小鼠子宫内膜　

干细胞的存在　１５　３。Ｇａｒｇｅｔｔ推测，子宫内膜异位症发病可能与　

子宫内膜中的干细胞有关　。基于　述认识，说明ＥＭ可能　

是一种与肿瘤相类似的于细胞疾病。其他，异位内膜细胞间　

质细胞可分泌ＩＬ一８、瘦素等因子等刺激异位内膜细胞的ＤＮＡ　

合成与细胞增殖。同时，ＥＭ患者腹腔液中的细胞因子，如血　

小板源性生长因子、转化牛长因子一Ｂ、表皮生长『大］

子等，均能　西南国防医药２００９年第ｌ９卷第ｌ期　・１４Ｉ・　

刺激子宫内膜细胞和基质增生，也为异位内膜细胞增殖提供　

了微环境。　

５异位内膜细胞抗调亡作用　

异位内膜细胞得以在宫腔外种植并持续存活，与其对凋　亡的抵抗力增强有关，此可能是子宫内膜异位症发生的原因　

之一。　

５．１　Ｂｃｌ一２表达增强，而Ｂｘａ和Ｆａｓ表达降低研究发现，　

在ＥＭ患者在位、异位内膜及腹腔液巨噬细胞中，Ｂｃｌ一２的表　

达明显高于非ＥＭ者，而Ｂｘａ和Ｆａｓ的表达又明显低于非ＥＭ　

者；Ｂｃ１．２／Ｂｘａ比值增加，与正常内膜细胞比较差异有显著性　

意义（Ｐ＜０．０５）”　，提示子宫异位内膜细胞中凋亡基因的表　

达与非子宫内膜异位症者不同，其凋亡率下降，细胞周期延　

长，促进了异位内膜组细胞的种植。　

５．２生存素（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）表达上调ｓｕｒｖｉｖｉｎ是新发现的一种凋　

亡抑制蛋白，能抑制细胞凋亡，促进细胞的增殖，参与调节细　

胞的有丝分裂，并可能参与血管生成。詹才芳等　研究表明，　

ＥＭ组在位内膜组织中ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白表达水平显著高于正常对　

照组，但低于异位内膜组，提示ＥＭ患者较正常妇女在位内膜　

细胞凋亡率低，其一旦有机会逆流至腹腔，更不易凋亡因而使　

其在盆腔的生存时间延长，促成其在盆腔种植及存活，且具有　肿瘤细胞样增殖特性，使ＥＭ得以发展。　

５．３　０５３基因表达降低ｐ５３通过停止细胞生长和诱导细胞　

凋亡而发挥其肿瘤抑制的功能。有学者报道，ｐ５３　ｍＲＮＡ在　

ＥＭ组织表达率高于正常子宫内膜组织，内膜异位症的细胞凋　

亡水平明显低于正常对照组，且内膜异位症ｐ５３基因表达的　

降低与细胞凋亡水平的降低是同步的，因而认为ＥＭ内膜中细　胞凋亡抑制可能与ｐ５３基因表达降低有关”　。　

６结语　

综上所述，我们虽然仍不知道ＥＭ的确切病理机制，但子　

宫内膜异位症具有恶性肿瘤的生物学行为已引起了广泛关　

注。明确子宫内膜异位症的发病机制，针对“３Ａ”病理模式，采　

用抗侵袭、抗黏附、抗血管生成是新的治疗策略之一”　。同　

时，加强对ＥＭ凋亡领域的研究，尤其是利用现代分子生物学　

技术可以调控凋亡的基因和蛋白，将内膜细胞从抵制凋亡状　

态中解放出来，不仅对子宫内膜异位症的临床诊断和治疗有　

重要的意义，同时对阐明恶性肿瘤的转移机制也有着重要的　

作用。　

参考文献　

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