当前位置：文档之家 › 晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展

晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展

  • 格式：pdf
  • 大小：749.91 KB
  • 文档页数：6

乳腺癌专题晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展

张　剑,　陶中华,　贾振亚,　胡夕春作者单位:200032　上海,复旦大学附属肿瘤医院　肿瘤内科第一作者:张　剑,男,博士,主治医师,研究方向:乳腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤的规范治疗和临床研究通讯作者:胡夕春,男,博士,主任医师,教授,擅长乳腺癌和恶性淋巴瘤的临床和试验研究,E-mail:xchu2009@hotmail.com

【摘要】　目前,晚期三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcarcinoma,TNBC)的药物治疗已取得了一

些进展,相应的临床研究即有阳性的结果,也有阴性的结果,都为我们的临床实践带来帮助。其中,靶向治疗尚没有突破,化疗方案的优化方兴未艾,免疫治疗则初现端倪。作者就晚期TNBC的药物治疗进展进行了综述。【关键词】　三阴性乳腺癌/晚期;　化疗;　靶向治疗doi:10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.005

文章编号:1674-4136(2015)03-0154-05

三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcarcinoma,TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子2(HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌。TNBC在西方人中发病率约占所有乳腺癌的12%~17%。此类型乳腺癌好发于40岁以下的妇女,细胞分化差、具有高度侵袭性。TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段。近来,含蒽环和(或)紫杉类药物方案越来越多应用于早期乳腺癌的(新)辅助治疗,但疾病在发生复发或转移后往往缺乏有效的药物。本文就目前对晚期TNBC的药物治疗进展情况做一综述。1　尚未突破的靶向治疗1.1　多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂PARP是DNA损伤修复中关键酶之一,因此PARP的抑制可能会增加DNA损伤药物的效果[1]。多个研究证实TNBC中富集了胚系BRCA的突变[2]。虽然2009年ASCO年会上公布的BSI-201(Iniparib)治疗晚期TNBCⅡ期临床研究的结果令人振奋,但其联合吉西他滨/卡铂的Ⅲ期验证性临床并未得到PFS和OS显著获益的结果[3]。除Iniparib外,目前晚期TNBC或BRCA相关乳腺癌领域在研的PARP抑制剂还有Olaparib和Veliparib(ABT-888),分别有一个Ⅲ期研究在开展:NCT02000622

研究用于Olaparib单药对比医生决定的化疗在携带胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中的安全性和有效性;而NCT02163694研究正在对比紫杉醇/卡铂联合或不联合Veliparib治疗HER2阴性的转移性或不可切除局部晚期BRCA相关乳腺癌的疗效。这两项研究将为靶点富集人群的疗效提供更多的证据。1.2　抗血管生成治疗

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,针对晚期TNBC抗血管生成治疗的探索一直在进行中。2010

年ASCO年会上,O’Shaughnessy报告了E2100、AVADO、RIBBON-1三项研究的荟萃分析结果,其中

621例TNBC结果显示贝伐珠单抗联合化疗可显著

延长PFS,但OS无获益;结合毒副反应和成本效益的考量,贝伐珠单抗尚不能确立在晚期TNBC中的地位。此外,还有一些抗血管生成的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼等在TNBC中进行的研究显示出了部分疗效[4],但尚需大规模临床试验进一步验证。帕唑帕

尼仍在Ⅰ期研究中。

·451·中国肿瘤外科杂志2015年6月第7卷第3期　ChinJSurgOnco,June.2015,Vol.7,No.31.3　EGFR靶点药物TNBC中EGFR表达率高达60%~70%,其过

度表达成为TNBC的特征之一,因而可能成为潜在的治疗靶点。BALI-1Ⅱ期试验显示对于经治转移性TNBC,在顺铂方案中加入西妥昔单抗可增加客观有效率和2倍左右的PFS[5]。TBCRC001Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC患者,与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较,明显提高客观有效率(18%vs.6%)[6]。2007年SABCS公布的一项USOncologyⅡ期临床研究中,转移性乳腺癌患者被随机分为伊立替康+卡铂治疗组或伊立替康+卡铂+西妥昔单抗治疗组,在TNBC亚组分析中,两组的客观有效率分别为30%和49%。但是最近发表的伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗晚期TNBC之间在ORR和PFS上均无明显差异[7]。西妥昔单抗在晚期TNBC中的作用尚需随机Ⅲ期临床研究的证实。针对EGFR靶点TKI治疗的小样本研究则显示疗效不确切。1.4　其他通路药物针对PI3K-AKT-mTOR通路的GDC-0941、GSK2141795、Temsirolimus等药物正在Ⅰ/Ⅱ期开展,尚无明确的结果。针对SRC的一项Ⅱ期临床试验中达沙替尼单药对TNBC的有效率仅为4.7%[8]。针对Chk1的一项Ⅱ期临床试验中UCN-01(Chk1抑制剂)联合伊立替康治疗蒽环紫杉经治的晚期TNBC有效率仅为4%[9]。针对糖蛋白NMB(gpNMB)过度表达的转移性TNBC,多中心前瞻Ⅱ期METRIC试验(NCT01997333)将既往使用过蒽环/紫杉类药物的转移性TNBC患者(招募约300例)按2∶1随机接受靶向gpNMB抗体-药物偶联物Glembatumumabvedotin(CDX-011)或卡培他滨的治疗,并比较疗效。gpNMB是在乳腺癌中的特异性表达的蛋白质,它促进癌细胞的迁移、侵袭和转移,在TNBC中多高表达。2010年5月,美国FDA授予Glembatumumabvedotin快速通道资格,用于晚期难治性/耐药的gpNMB高表达乳腺癌的治疗。2　化疗药物和方案的探索301研究共纳入1102例女性患者,均为接受过包括蒽环类和紫杉类三线以内化疗方案的乳腺癌患者,1∶1随机接受艾日布林或卡培他滨,结果显示艾日布林同卡培他滨相比,PFS在统计学上无显著优势,但艾日布林表现出了不太明显的改善OS的优势。在284例预设的三阴性乳腺癌亚组中,中位总生存为14.4个月vs.9.4个月,差异有统计学意义[10]。

伊沙匹隆一项纳入2个Ⅲ期临床的回顾性研究数据显示,蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC患者中,卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR、PFS有显著差异,分别为15%vs.31%、1.7个月vs.4.2个月,联合组OS有延长趋势[11]。而081研究中,蒽环

类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC患者中,伊沙匹隆单药治疗的ORR和中位PFS分别为17%和2.7个月(95%CI为1.5~5.9个月)。上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类耐药的转移性TNBC的疗效优于卡培他滨单药治疗。而从中位PFS来看,单药伊沙匹隆用于蒽环类、紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC似乎也能使患者获益,但这仍有待进一步研究。TNBC常伴有BRCA通路失活在内的同源重组

修复缺陷(HRD),导致可能对铂类药物更为敏感。铂类药物在晚期TNBC中的研究正逐步展开,以下进行详细说明。2.1　铂类单药

2014年SABCS上报道的TNT研究显示,在未

经选择的晚期TNBC或BRCA1/2突变乳腺癌中,卡铂和多西他赛的主要终点ORR和次要终点PFS均相似,无显著差异;而在43例存在BRCA突变的患者中发现卡铂ORR显著高于多西他赛。该研究提示在未选择的非亚裔晚期TNBC中,卡铂并不优于多西他赛,但在BRCA1/2突变患者中卡铂治疗存在显著的优势[12]。

TBCRC009研究,是一项铂类单药治疗86例转

移性TNBC患者(其中一线治疗69例)的多中心单组Ⅱ期临床研究,整体的ORR为25.6%,顺铂治疗组(32.6%)较卡铂治疗组(18.7%)高[13]。这提示

晚期TNBC治疗中,顺铂可能是比卡铂更为合适的选择。2.2　含铂联合方案

基于多项关于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的大型Ⅲ期随机临床研究的疗效和安全性,多个国家逐渐

将吉西他滨联合化疗方案(主要为吉西他滨+紫杉

·551·中国肿瘤外科杂志2015年6月第7卷第3期　ChinJSurgOnco,June.2015,Vol.7,No.3醇或多西他赛)作为转移性乳腺癌包括TNBC的一线治疗选择。而目前国际上关于含铂联合方案的探索,也多以吉西他滨为基础。多个临床研究的结果提示,铂类联合吉西他滨方案可成为转移性TNBC的重要选择。2.2.1　卡铂联合吉西他滨　Maisano等[14]开展的Ⅱ期试验中对31例蒽环和紫杉类治疗后发生转移的TNBC患者,给予吉西他滨及卡铂(GC)一线治疗,缓解率达32%,中位TTP和OS分别为5.5个月和11.0个月。O’Shaughnessy等[3]进行的一项Ⅲ期临床研究比较入组了包括一、二、三线的转移性TNBC患者,比较GC+Iniparib与单纯GC的疗效。尽管该研究未能证实Iniparib在转移性TNBC中的地位,但单纯GC组的中位PFS和OS分别达到了4.1个月和11.1个月。此项试验是到目前为止在晚期TNBC中进行的最大一项Ⅲ期试验,其结果至少证明吉西他滨与GC双药联合方案是一个安全有效的治疗TNBC的方案,此方案被2015年NCCN指南推荐。2.2.2　顺铂联合吉西他滨　铂类治疗晚期TNBC中到底选择顺铂还是卡铂?如前所述,TBCRC009研究提示顺铂可能比卡铂更高效,此外,有研究显示顺铂和吉西他滨联合具有协同效应,可增强细胞毒作用,并克服顺铂耐药性[15-16]。因此顺铂联合吉西他滨的方案值得进一步探索。由我院开展的单中心Ⅱ期一线吉西他滨联合顺铂(GP)治疗晚期TNBC的结果显示,入组的64例中GP治疗后的中位PFS可达7.2个月,OS为19.1个月,ORR为62.5%[17]。随后,由中心牵头的随机、对照、Ⅲ期CBCSG006试验对比了GP方案与紫杉醇+吉西他滨(GT)方案一线治疗转移性TNBC的疗效,共纳入240例初治转移TNBC患者,mITT分析显示,主要终点PFS在GP和GT组分别达到了7.73个月和6.47个月,非劣效检验和优效性检验均显示有统计学的差异,这种差异在PPS(符合方案集)人群中也得到了验证;次要终点提示GP对比GT提高了将近15%的有效率,同时毒性可控。这提示至少在亚裔人群中,GP是GT方案的合理替代或更优选择。考虑到大部分患者在(新)辅助治疗阶段进行过蒽环类药物(>80%)和(或)紫杉类药物(>60%)的治疗和目前的临床实践现况,特别是对于负荷较大、进展较为迅速或亟需控制症状的转移性TNBC患者,与目前标准辅助化疗无交叉的含铂GP方案值得在临床上作为一线推荐。CBC-SG006研究部分解决了含铂方案一线治疗mTNBC

合集下载

复旦大学附属肿瘤医院发布三阴性乳腺癌精准治疗方案

复旦大学附属肿瘤医院发布三阴性乳腺癌精准治疗方案

·药物研发·患者的快速起效方案，以弥补首次注射Aristada后不能尽快达到有效治疗浓度的缺陷。

目前，Aristada Initio只有675 mg（相当于阿立哌唑459 mg）这1种规格，是预填充注射器的形式。

在首次注射Aristada后，同时联合使用Aristada Initio，可在4 d 内就达到阿立哌唑的有效治疗浓度。

Aristada Initio的上市不仅为医生提供了用药的替代方案，也极大地改善了患者的用药依从性。

4 数字化的阿立哌唑片剂数字化的阿立哌唑片剂（Abilify MyCite）是由大冢制药研发并于2017年上市，其活性成分为阿立哌唑无水物。

Abilify Mycite是智能传感技术与药物制剂技术相互结合的创新产品，其由以下部分组成：阿立哌唑口服片剂、用来接收信息的智能贴片、供患者/医生等使用的功能性软件和基于Web的数据分析处理系统。

Abilify Mycite有6个规格，分别为2、5、10、15、20、30 mg。

Abilify Mycite的药代动力学与阿立哌唑的普通片剂相似，两种活性成分阿立哌唑和去氢阿立哌唑的消除半衰期分别为75 h和94 h，在给药后14 d内达到稳态浓度。

在治疗期间，患者需要每日服用Abilify Mycite，在患者服用药片后，药片中的芯片会和胃酸发生反应，然后发出信号，贴于患者身上的贴片在接收到信号后将信息传输到手机APP及数据分析处理系统，实现跟踪记录患者服用药品的剂量，帮助患者对自身治疗的管理、协助医护人员对患者用药情况的监督，保障治疗效果。

Abilify MyCite作为首个数字化的药物制剂，将智能传感技术与药物制剂技术相互融合在仪器上，开创了一个崭新的领域，是药物制剂智能化进程中的一个里程碑，未来，很可能会涌现出越来越多的智能药物。

5 结语通过对阿立哌唑剂型的改进与创新升级过程的简要分析，可以发现，通过剂型的改进和创新，不仅可以增加患者的依从性，也延长了阿立哌唑的生命周期。

培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期三阴乳腺癌的效果

培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期三阴乳腺癌的效果

同通路，完全阻断血小板聚集，并抑制血小板释放的各种炎症因子以及缩血管物质，进一步改善梗死相关血管的血流，有效降低心血管事件情况的发生，这与李世权等〔６〕研究结果一致。

其次，在实际治疗的过程中替罗非班能够有起到抑制血小板聚集、保护血管内皮细胞功能、改善心肌缺血和再灌注等作用。

但是在实际治疗的过程中不同剂量的替罗非班有着不同疗效，需要根据患者实际情况适当调整药物剂量，保证治疗的有效性与科学性。

肝素在实际治疗过程中具有抗凝作用，有较强的抗血栓效果，而且对凝血酶的影响较小，能够最大程度上提高治疗安全性。

不过肝素在实际治疗的过程中比低分子肝素钙分子量要高，对凝血酶产生抑制作用的同时容易诱导血小板产生聚集作用。

凝血活酶是一个敏感的代表内源凝血系统的实验指标，通常情况下，临床使用国际标准化比值（ＩＮＲ）评估患者的凝血状态，ＩＲＮ升高代表患者凝血因子的活性降低，所以在实际治疗的过程中，可以根据凝血活酶的水平有效调整肝素剂量，最大程度上保证治疗的有效性〔７〕。

在对该疾病患者展开治疗的过程中，实施半剂量替罗非班联合肝素治疗可最大程度改善患者临床症状，提高治疗效果。

不过在实际治疗过程中，需要向患者详细讲解疾病基础知识以及治疗内容、需要注意事项，并了解患者文化水平，根据不同水平进行不同层次讲解，使患者能够充分理解相关知识，积极配合医护人员展开工作〔８〕。

而且在实际治疗中，需要密切监测患者各项生命体征，并及时了解患者身体状况，对存在问题的患者需要及时调整药物剂量，最大程度上保证治疗的安全性和有效性。

在本次研究结果中显示，两组中观察组的血小板减少发生率要比对照组低，且观察组的心血管事件发生率要低于对照组，充分证实对该疾病患者实施半剂量替罗非班联合肝素治疗要优于全剂量替罗非班联合肝素治疗，安全性更高。

综上所述，对急性心肌梗死患者治疗中，半剂量替罗非班联合肝素治疗要优于全剂量替罗非班联合肝素治疗，可进一步降低心血管事件发生率，值得推广。

三阴性乳腺癌治疗进展

三阴性乳腺癌治疗进展

三阴性乳腺癌治疗进展发表时间：2019-06-06T15:52:05.893Z 来源：《健康世界》2019年4期作者：邓小玲1 程晓明2△曾峰2 吕俊远2[导读] 三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于其无人表皮生长因子、孕激素和雌激素三者受体的表达，所以在内分泌治疗和HER2靶向治疗中无法获益[1]。

1.遵义医学院；2.遵义医学院附属医院贵州遵义 563000摘要：乳腺癌是一种女性恶性肿瘤，十分常见。

三阴性乳腺癌指的是人表皮生长因子（HER2）、孕激素（PR）和雌激素（ER）三者受体均表达为阴性的一种乳腺癌，在乳腺癌中所占的比例为15至20%。

三阴性乳腺癌具有易复发、易转移、预后差等特点，具有较高的死亡率，近几年逐渐成为乳腺癌研究的重点。

现阶段临床治疗乳腺癌的方法主要为外科治疗（手术）、内科治疗（化疗、内分泌、靶向）。

关键词：三阴性乳腺癌；外科治疗；内科治疗；研究进展三阴性乳腺癌（TNBC）患者由于其无人表皮生长因子、孕激素和雌激素三者受体的表达，所以在内分泌治疗和HER2靶向治疗中无法获益[1]。

目前临床上推荐三阴性乳腺癌患者接受化疗治疗，而化疗药物和治疗方案也在不断地探索和完善中[2]。

本文从外科治疗和内科治疗两个大方向综述三阴性乳腺癌的治疗进展。

1外科治疗对于三阴性乳腺癌患者来说，手术治疗是对疾病进行局部控制的第一治疗方案。

有大型临床试验显示，早期TNBC患者行以保乳手术或乳房切除术后给予放射治疗，结局基本无差异[3]。

但也有学者认为其局部复发率较高，经研究发现保乳手术和切除手术复发率基本相同，因此对于早期患者更提倡创伤小的保乳手术。

在李放、刘东的研究中[4]，TNBC患者接受保乳手术治疗后的局部复发率为8.6%、转移率为9.9%、5年总生存率为92.6%，结果令人满意，也说明了手术治疗的有效性和安全性。

但由于TNBC的高侵袭特性，在后期有很高的转移风险，针对转移性的患者，应县考虑缓解症状、控制并发症，防止疾病进展。

三阴型乳腺癌治疗方案

三阴型乳腺癌治疗方案

一、引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国呈逐年上升趋势。

根据肿瘤细胞雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为多种亚型。

其中，三阴型乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌亚型。

由于其特殊的生物学特性，三阴型乳腺癌的预后较差，治疗难度较大。

本文将针对三阴型乳腺癌的治疗方案进行探讨。

二、三阴型乳腺癌的治疗原则1. 个体化治疗：根据患者的年龄、身体状况、肿瘤分期、基因突变等情况，制定个体化的治疗方案。

2. 综合治疗：综合运用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗等手段，提高治疗效果。

3. 早期诊断、早期治疗：三阴型乳腺癌的预后较差，应尽早诊断、尽早治疗。

4. 持续治疗：乳腺癌治疗是一个长期过程，患者需坚持治疗，定期复查。

三、三阴型乳腺癌的治疗方案1. 手术治疗（1）乳腺切除术：适用于早期、单侧乳腺癌患者。

（2）乳腺癌改良根治术：适用于局部晚期、双侧乳腺癌患者。

（3）乳腺癌保乳手术：适用于早期、肿瘤较小、切缘阴性、无远处转移的患者。

2. 放疗治疗（1）术前放疗：对于局部晚期、肿瘤较大、切缘阳性或存在高危复发风险的患者，术前放疗可降低肿瘤负荷，提高手术切除率。

（2）术后放疗：对于局部晚期、切缘阳性、肿瘤侵犯周围组织或存在高危复发风险的患者，术后放疗可降低局部复发风险。

3. 化学治疗（1）新辅助化疗：对于局部晚期、肿瘤较大、切缘阳性或存在高危复发风险的患者，新辅助化疗可降低肿瘤负荷，提高手术切除率。

（2）辅助化疗：对于早期、切缘阴性、肿瘤较小、无远处转移的患者，辅助化疗可降低远处转移风险。

（3）解救化疗：对于复发或转移性三阴型乳腺癌患者，解救化疗可缓解症状，延长生存期。

4. 内分泌治疗由于三阴型乳腺癌缺乏ER、PR等内分泌受体，内分泌治疗对三阴型乳腺癌的效果有限。