㊃综述㊃伏立康唑在马尔尼菲篮状菌感染中的应用进展何睿张才江孔维金范晶华(昆明医科大学第一附属医院感染性疾病科,昆明650100)ʌ关键词ɔ马尔尼菲篮状菌感染;伏立康唑;治疗;不良反应ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0273-03马尔尼菲篮状菌感染是最常见的艾滋病相关机会性感染之一,是东南亚国家及我国南部省份艾滋病相关死亡的主要原因,若不及时诊治,其死亡率高达100%[1]㊂目前对于马尔尼菲篮状菌感染的治疗首选为两性霉素B[2],但其副作用大㊁不良反应多,导致许多患者都难以耐受,伏立康唑已成为其替代治疗的首选㊂本文对伏立康唑在马尔尼菲篮状菌感染中的应用进行综述㊂1背景马尔尼菲篮状菌,曾称为马尔尼菲青霉菌(P e n i c i l l i u m m a r n e f f e i,P M),是一种热双相型真菌,其生长具有温度依赖性的双相性:在25ħ的温度下以菌丝形式生长,在37ħ的温度下呈酵母形式生长[3]㊂1956年,首次在越南的竹鼠中分离出马尔尼菲篮状菌,1959年被证实该菌对人类存在致病性[4]㊂竹鼠是马尔尼菲篮状菌目前已知的唯一自然宿主,人类在接触到穴居的竹鼠及带菌的土壤时都可能被感染[5]㊂环境中马尔尼菲篮状菌的分生孢子通过空气被人类吸入,进入人体后在巨噬细胞中以酵母形式复制生长[6]㊂巨噬细胞被激活为M1和M2两种表型,M2表型巨噬细胞对马尔尼菲篮状菌杀伤活性最弱,而马尔尼菲篮状菌通过诱导巨噬细胞M2表型极化来抵抗巨噬细胞的直接基金项目:云南省科技厅-昆明医科大学应用基础联合专项资金项[2019F E001(-195)];云南省高层次人才培养支持计划 名医专项 (R L MY20200004)作者简介:何睿,女(彝族),硕士,住院医师.E-m a i l:2290084995@ q q.c o m通信作者:范晶华,E-m a i l:429596667@q q.c o m 杀菌作用[7]㊂马尔尼菲篮状菌的局部感染常位于侵入部位,如皮肤黏膜㊁呼吸系统;全身播散感染则累及多个器官,病死率高㊂及时有效的治疗不仅可以避免局部感染进一步播散至全身,也可以降低全身播散性感染的致死率㊂2伏立康唑的特点伏立康唑是一种新型的广谱三唑类抗真菌药物,临床上常用于治疗侵袭性真菌病[8],其药用形式包括口服片剂和含有磺丁醚β-环糊精钠的注射制剂[9]㊂伏立康唑对于马尔尼菲篮状菌也有很强的抗菌作用,2021年瞿青林等[10]通过对25株不同交配型的马尔尼菲篮状菌进行体外药物敏感试验时发现:两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑这3种抗真菌药的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n,M I C)值均小于1.0μg/m L,其中伏立康唑的最低抑菌浓度范围最低㊂伏立康唑的治疗浓度范围为1.0~5.5μg/m L,当谷浓度(t r o u g h c o n c e n t r a t i o n)<1.0μg/m L时会导致临床治疗失败,而谷浓度>5.5μg/m L又会使药物毒性增加[11]㊂伏立康唑的药动学特点呈非线性,个体差异较大且受多种因素影响,因此治疗期间为同时确保治疗效果及安全性,需要进行药物浓度监测㊂成人使用伏立康唑进行药物监测谷浓度的采集时间应选择在第5次给药及以后,目标浓度范围在2.0 ~4.0μg/m L最合适[12]㊂3使用伏立康唑治疗马尔尼菲篮状菌感染的优点黄小红等[13]通过回顾性分析发现:艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的患者,其机体外周血白细胞㊁血小板和红细胞数目减少,采用伏立康唑治疗㊃372㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.后,患者白细胞㊁血小板和血红蛋白计数相较于采用两性霉素B治疗得到了明显的改善㊂魏金瑛等[14]研究发现,马尔尼菲篮状菌感染的患儿在口服伏立康唑治疗期间,全过程未出现不良反应㊂当马尔尼菲篮状菌侵袭消化道时,可引起消化道糜烂㊁非连续性溃疡㊁炎性肉芽肿等改变,进而导致消化道出血[15]㊂张馨予等[16]研究指出,小檗碱在体外对马尔尼菲篮状菌具有一定的抑制作用,特别是联合伏立康唑使用时表现出了最高的协同作用,因此在马尔尼菲篮状菌感染胃肠道时,小檗碱联合伏立康唑治疗效果更好㊂H u a n g等[17]提出,晚期艾滋病患者一般情况较差,常伴有低血钾和胃肠道反应,而两性霉素B本身就有引起低血钾㊁胃肠道反应的不良反应,因此对于两性霉素B耐受性差的患者,诱导治疗持续时间更短的伏立康唑成为了更好的选择㊂4伏立康唑的不良反应及处置伏立康唑的不良反应包括视觉障碍㊁过敏㊁红皮病㊁光敏性以及心血管事件等,且伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450酶C Y P2C9㊁C Y P2C19和C Y P3A4代谢,导致伏立康唑与多种药物产生相互作用;C Y P2C19还具有遗传多态性,导致患者之间伏立康唑的药代动力学存在巨大差异[18]㊂张春燕等[19]进行回顾性分析时发现:伏立康唑的严重不良反应中以消化系统不良反应最多,主要表现为肝脏毒性;而男性患者严重不良反应的发生率高于女性患者㊂伏立康唑注射液中使用环糊精作为辅料是其引起肾功能不全的原因之一,当患者的肾功能损害达到中重度时,应选择口服制剂替代注射制剂;伏立康唑发生氧化应激而导致能量代谢㊁尿素循环㊁核苷代谢发生改变产生肝毒性,因此用药期间应密切监测肝功能情况;患者年龄过大㊁电解质紊乱㊁患有心脏病等使用伏立康唑可导致Q T间期延长,治疗期间必须监测心律,避免与已知可缩短Q T间期的药物共用;伏立康唑作用于视杆和视锥通路后可导致视觉异常,甚至产生幻视,停药后症状可消失;伏立康唑N-氧化物及其紫外线B光产物可产生活性氧并导致氧化性D N A损伤,用药期间应严格防晒㊁避免光照;伏立康唑可诱导成骨细胞增殖㊁增强体外成骨活性,且伏立康唑中含有氟化物,长期接受伏立康唑治疗会使血浆和骨中氟化物含量升高导致骨膜炎,停药后骨膜炎的疼痛可以得到缓解[20]㊂5应用伏立康唑的注意事项除‘新编药物学“(第18版)中明确提及的伏立康唑注意事项外,以下情况也需要在治疗过程中引起注意:患者出现顽固性呼吸㊁心力衰竭,可使用体外膜肺氧合(E C MO)来延长患者心肺功能时间,而马尔尼菲篮状菌感染的患者本身免疫系统已经受到损害,应用E C MO会进一步加重免疫系统损伤,对抗真菌药物药动学(P K)产生影响,且伏立康唑易被E C MO装置隔离,治疗期间需要增加伏立康唑剂量[21]㊂儿童口服伏立康唑的生物利用度低于成人,与食物同服时生物利用又会进一步降低,因此儿科患者需要更高的伏立康唑负荷量和维持剂量[22]㊂在接受伏立康唑治疗的患者中,炎症与老年患者的伏立康唑谷浓度有关,当降钙素原浓度ȡ1.31n g/m L时,伏立康唑谷浓度>5.0μg/m L的几率升高;因此,在严重炎症期间和严重炎症后,必须根据降钙素原浓度调整伏立康唑的剂量[23]㊂肝功能不全的患者伏立康唑的稳定时间明显延长,其口服或静脉注射负荷量需200m g,1次/12h,才能迅速达到伏立康唑的治疗浓度范围[24]㊂6结论近年来,不仅艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的病例增多,同时随着广谱抗生素㊁糖皮质激素㊁免疫抑制剂的广泛使用,马尔尼菲篮状菌的感染率在H I V阴性的人群中也明显升高㊂马尔尼菲篮状菌感染后病情重㊁治疗用药选择范围小㊁复发率及死亡率高,在进行治疗时需要充分考虑到疗效㊁不良反应㊁患者耐受性㊁复发率等㊂伏立康唑不仅对于马尔尼菲篮状菌的抗菌作用强,其不良反应较两性霉素B更小,患者更容易耐受㊂伏立康唑有静脉和口服制剂,更方便患者的持续治疗,避免中途换药引起病情反复㊂对于消化道被侵袭的马尔尼菲篮状菌感染患者,在单独使用伏立康唑效果不佳时还可选择联用小檗碱增强疗效㊂目前伏立康唑的价格昂贵,口服剂型虽然已经进入国谈,但注射剂尚未进入集采,在治疗费用上仍是一笔不菲的花费㊂未来还需要关注的有伏立康唑耐药㊁治疗后复发率以及不良反应处置的研究,希望有更多研究数据给㊃472㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.临床工作带来参考,以便伏立康唑得到更好的应用㊂参考文献[1]J I A N G J,Q I N F,M E N G S,e t a l.E f f e c t s o f c o t r i m o x a z o l ep r o p h y l a x i s o n T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i i n f e c t i o n i n H I V/A I D S p a t i e n t s r e c e i v i n g a n t i r e t r o v i r a l t h e r a p y:a r e t r o s p e c-t i v e c o h o r t s t u d[J].E m e r g M i c r o b e s I n f e c t,2019,8(1): 367-376.[2]中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组.艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志, 2019,12(4):253-267.[3]L I Y,L U O H,F A N J,e t a l.G e n o m i c a n a l y s i s p r o v i d e s i n-s i g h t s i n t o t h e t r a n s m i s s i o n a n d p a t h o g e n i c i t y o f T a l a r o m y-c e s m a r n e f f e i[J].F u n g a l G e n e t B i o l,2019,130:54-61.D O I:10.1016/j.f g b.2019.05.002.[4]杨金玲,仇以利,王婉玲,等.粗针穿刺确诊马尔尼菲篮状菌感染性淋巴结炎的临床病理分析[J].中国医学科学院学报, 2022,44(3):440-445.[5]L I Y Y,D O N G R J,S H R E S T H A S,e t a l.A I D S-a s s o c i a t e dT a l a r o m y c e s m a r n e f f e i c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m i n f e c t i o n i np a t i e n t s o f s o u t h w e s t e r n C h i n a[J].A I D S R e s T h e r,2020, 17(1):26.[6]G U O J,N I N G X Q,D I N G J Y,e t a l.A n t i-I F N-γa u t o a n t i-b o d i e s u n d e r l i e d i s s e m i n a t e d T a l a r o m yc e s m a r n e f f e i i n f e c-t i o n s[J].J E x p M e d,2020,217(12):e20190502.[7]W E I W,N I N G C,HU A N G J,e t a l.T a l a r o m y c e s m a r n e f-f e i p r o m o t e s M2-l i k e p o l a r i z a t i o n o f h u m a n m a c r o p h ag e s b yd o w n re g u l a t i n g S O C S3e x p r e s s i o n a n d a c t i v a t i n g t h e T L R9p a t h w a y[J].V i r u l e n c e,2021,12(1):1997-2012. 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