1.2青霉素的分类及分子结构

葡萄球菌时偶尔发现了青霉素。 1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未
引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。 1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和澳大利亚病理学家霍
华德.弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。钱恩负责青霉菌的培养 和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍，弗 罗里负责对动物观察试验。至此，青霉素的功效得到了证明。 1945年，弗莱明、钱恩、弗罗里共同获诺贝尔医学和生理学奖 。
❖ 【抗菌效价】 1IU钾盐=0.625μg；1IU钠盐=0.6μg。
❖
1mg钾盐=1595IU；1mg钠盐=1667IU。
【药动学】
1 吸收：口服易被胃酸破坏，仅少量吸收，一般不内服，但仔
猪3 或代雏谢鸡：敏仅感4菌0肠%道在感肝染中时被，破可口坏服。防治，肌注吸收良好，马 、4 牛排、泄猪：360分0%钟以，山原羊形、从鸡肾10排分出钟，血其药浓中度肾达小到管峰分值泌，有占效 浓90度%维。持丙6-磺8小舒时抑。制乳肾池灌小注管在分最泌初青几霉个小素时，内因可此大可量延吸收长。青 2霉分素布的：作青用霉时素G间在。血中有50%可与血浆白蛋白可逆性结合， 通过猪被t动1/扩2为散0方.7式h分，布一各般组对织体多液数中敏，感以菌肾血、肺药、浓脾度和可肌维肉持中 含6-量8小较高时，。但脑脊液、关节囊、胸腔、乳腺浓度低，当中枢神
第十一章、抗微生物药物
第二节 抗生素
❖ 1、β-内酰胺类抗生素 ❖ 2、大环内酯类抗生素 ❖ 3、林可胺类抗生素 ❖ 4、氨基糖苷类抗生素 ❖ 5、多肽类抗生素 ❖ 6、四环素类抗生素 ❖ 7、氯霉素类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
结构特征：含有β-内酰胺环 抗菌机理：抑制细菌细胞壁的合成 分 类：青霉素类

O
H
O
ONa
稀酸溶液 pH4.0
青霉二酸
分解 青霉胺 青霉醛
青霉酸 -CO2 青霉噻唑酸
第一节青霉素
青霉胺、青霉醛
28
4.作用机制 • 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制--抑
制细菌细胞壁的合成。
第一节青霉素
29
细胞壁的生物合成
N-乙酰胞壁酸 MurNA c N-乙酰葡萄糖胺 GlcNA c
多肽线型高聚物
• 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过
程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子
聚合物。
第一节青霉素
34
5.临床应用及特点—过敏反应
β-内酰胺类抗生素都能形成相同结构的抗原决 定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。
使用前皮试
第一节青霉素
35
5.临床应用及特点—优缺点
• 优点：安全、副作用小、价廉、疗效确切。
进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。
HO HO
O HH
NH
S
H NH2 O N COOH
COOH H NH2 O N
NH
S
HH O
HO
O
N
S
H NH2 O HN
NH
COOH
HO
H
NS O
O HN
n
NH
COOH
HO
H
N
S
第一节青霉素
O
N
O
50
COOH
临床应用
阿莫西林
• 对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低,对G- 菌 如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、 布氏杆菌等的作用较强.
• 缺点

青霉素发酵生产工艺流程
菌种
孢子制备
种子制备
发 酵 阶 段
前
体
发
酵
发酵预处理及种子加虑 提取及精制 成品检测及包装
提 取 阶 段
（一）、发酵阶段
1、菌种的选育
丝状菌
生产能力 100U/mL,经 过不断诱变 育种，目前 平均生产能 力6600070000U/mL， 国内最高生 产能力已经 超过 100000U/m L
中国第一批国产青霉素在1953年诞生，解开了中国生 产抗生素的历史，截至到2001年年底我国的青霉素产量就 已占青霉素年产量的60%，居世界首位。
上个世纪70年代，每人每次药量只需20万 到40万单位，80年代变成80万单位，90年 代变成400万单位，而现在需要800万单位甚
二、青霉素生产工艺
4、青霉素的理化性质
青霉素是有机酸，易溶于醇、酸、醚、酯类。青霉素在水 中溶解度很小，而且很快失去活性。 青霉素G的pK值为2.76，能与无机或有机碱成盐。 青霉素盐极易溶于水，几乎不溶于乙醚、氯仿、乙酸戊酯 等，易溶于低级醇，略溶于乙醇、丁醇、乙酸乙酯等，而 水的存在会加速溶解。 青霉素盐的稳定性与含水量和纯度相关，干燥纯品很稳定， 对热也很稳定，可进行干热灭菌。 青霉素在水中很不稳定，随温度和PH影响很大，低温下 稳定，而高温下易失活。一般在PH5~7时较稳定，PH在 6~6.5最稳定。
补料（碳源，氮源，前体）
板框过滤或鼓式过滤
发酵滤液
BA萃取（醋酸丁酯）
发酵液
冷却到10℃以下，用10％硫酸调PH为4.5-5，
加入0.07％的乳化剂PPB和0.07％的硅藻土 反萃取 一次BA萃取液 按1/4体积加入1.5％NaHCO3调节 一次水相 PH6.8-7.4进行反萃取

项目三 青霉素的生产青霉素的概述青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。

青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素，是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称。

青霉素的发现1928年，英国细菌学加弗莱明Flening发现污染在培养葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄球菌。

他将此霉菌产生的抗生物质命名为青霉素。

1929年，弗莱明发表了学术论文，报告了他的发现，但当时未引起重视，而且青霉素的提纯问题也还没有解决。

1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里对弗莱明的发现大感兴趣。

钱恩负责青霉菌的培养和青霉素的分离、提纯和强化，使其抗菌力提高了几千倍同，弗罗里负责对动物观察试验。

至此，青霉素的功效得到了证明。

1940年，英国Florey和Chain进一步研究此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品。

它的毒性很小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多疾病有卓越的疗效。

青霉素分类及分子结构按其特点可分为 ：青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林`青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。

青霉素V类：（别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸） 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。

耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。

氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。

抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶，对某些阴性杆菌（如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌）有效，但对绿脓杆菌效差。

甲氧西林类：如坦莫西林等青霉素的单位青霉素的生产步骤生产青霉素需经以下步骤：配料、发酵、过滤、提取、结晶、干燥、包装。