CD154(CD40L)的表达与初始和记忆CD4 +T细胞相关性的探讨

Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ１ａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊ　ｕｎｅ　２００８，Ｖｏ１．１　３，Ｎｏ．３　

ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ信号系统与缺血性冠状动脉疾病的关系　

崔现军综述　鲁卫星审校　

摘要：在过去１Ｏ年里，作为炎症的参与者ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｉ　信号系统，引起医学界广泛关注，尤其在动脉粥样硬化的　形成、进展及斑块的不稳定病理过程中起着重要作用。急性冠状动脉综合征的发生主要是粥样斑块的破裂或糜烂　继发血小板活化，血栓形成所致。可溶性ＣＤ４０Ｌ水平升高预示着心血管不良事件的发生增加。　关键词：ＭＡＰ激酶信号系统；冠状动脉疾病　中图分类号：Ｒ８５６．５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７—５４１０（２００８）　

ＣＤ４０是由２７７个氨基酸组成的Ｉ型跨膜蛋　

白，属于肿瘤坏死因子受体超家族。可表达于Ｂ细　

胞、单核／巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞以及内　

皮细胞、上皮细胞、血小板和问质细胞（成纤维细胞、　

滑膜细胞、星状细胞）等非免疫细胞ｌ】］。ＣＤ４０Ｌ是　

由２６１个氨基酸组成的Ⅱ型跨膜蛋白，属于肿瘤坏　

死因子家族。主要表达于活化的Ｔ细胞和血小板，　

也可表达于内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、Ｂ细　

胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞口］。除了　

三聚体的膜结合形式外，ＣＤ４０Ｌ也可脱落至血浆，　

成为可溶性ＣＤ４０Ｌ（ｓｏｌｕｂｌｅ　ＣＤ４０Ｌ，ｓＣＤ４０Ｌ）。血　

浆ｓＣＤ４０Ｌ水平升高对心血管事件的发生有预示作　

用［引。　

１　ＣＤ４０，ＣＤ４０Ｌ信号系统的组成及效应分子　

ＣＤ４０与ＣＤ４０Ｌ结合后信号传导即启动，由于　

ＣＤ４０分子胞浆内Ｃ＿末端缺乏酶活性，信号传递需　

借助于衔接分子肿瘤坏死因子受体相关因子家族　

（ＴＲＡＦｓ）实现。ＣＤ４０与上述衔接分子结合后，即　

启动下游的信号传导通路，与不同的ＴＲＡＦ分子结　

合所启动的信号传导通路也不同。例如单核／巨噬　

细胞，ＣＤ４０与ＴＲＡＦ６之间的相互作用是活化Ｓｒｃ、　

皮肤病与性病２０１４年２月第３６卷第１期Ｊ　Ｄｅｍａａｔｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ　２０１４，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．１　・综述・　７　・综　述・　ＣＤ４　Ｔ淋巴细胞与寻常型天疱疮相关性研究进展　王慧丛综述，付　萍　审校　（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南昆明６５０１０１）　【摘要】　寻常型天疱疮（ＰＶ）是一种危及生命的自身免疫性大疱性皮肤黏膜病，以往认为ＰＶ的发生与体液免疫有关，目前　认为，除了Ｂ细胞的功能异常产生致病性抗体外，Ｔ细胞所介导的细胞免疫异常介导了ＰＶ患者出现病理性免疫应答。现就　ＣＤ　Ｔ淋巴细胞在寻常型天疤疮发病中的研究进展作一综述。　【关键词】　寻常型天疱疮；细胞免疫；Ｔｈ　细胞；Ｔｈ　细胞；Ｔｈ。７细胞；Ｔｒｅｇ细胞　中图分类号：Ｒ３９２．１１：Ｒ７５８．６６　文献标志码：Ａ　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—１３１０．２０１４．Ｏ１．００７　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＣＤｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　ＷＡＮＧ　Ｈｕｉ—ｃｏｎｇ，ＦＵ　Ｐｔｎｇ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｋｕｎｍｉｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ　６５００３２，Ｃｈｉｎａ）　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ（ＰＶ）ｉｓ　ａ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｌｉｆｅ—ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｂｕｌｌｏｕｓ　ｓｋｉｎ　ａｎｄ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ．　Ｉｔ　Ｓ　ｂｅｌｉｅｖｅｄ　ｔｈａｔ　ＰＶ　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｓｔ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｍａｎｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＰＶ　ｂｅ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｔ——ｃｅｌｌ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｃｅｌｌ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｍｍｕｎｅ，ｂｅｓｉｄｅｓ　ｍｏｒｂｉｇｅｎｏｕｓ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｂ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＣＤ４　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ＰＶ　ｗｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ；Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ；Ｔｈｌ　ｃｅｌｌ；Ｔｈ２　ｃｅｌｌ；Ｔｈ１７　ｃｅｌｌ；Ｔｒｅｇ　ｃｅｌｌ　天疱疮是一组慢性，复发性，严重的表皮内棘层　松解性大疱性皮肤病。病因尚不完全清楚，目前认　为是自身免疫性疾病。而寻常型天疱疮（ＰＶ）是天　疱疮中发病率最高，病情最严重，治疗最困难，预后　最差的一型。ＰＶ患者体内存在针对桥粒芯糖蛋白３　（Ｄｓｇ３）的ＩｇＧ型自身抗体，抗体与连接角质形成细　胞（ＫＣ）桥粒成分的桥粒芯糖蛋白３结合，导致细胞　间的粘附能力丧失，出现ＰＶ特有的临床表现和组织　病理学改变ｌ１］。正常情况下机体Ｂ细胞对Ｄｓｇ具有　耐受性，不会产生抗Ｄｓｇ３和／或Ｄｓｇｌ的自身抗体。　由于ＰＶ患者免疫调控机制发生紊乱，使得Ｂ细胞失　去了原本对Ｄｓｇ的免疫耐受．产生了抗Ｄｓｇ３和／或　Ｄｓｇｌ抗体。Ｂ细胞的许多行为受到自身反应性Ｔ细　胞的调控，而Ｔ细胞亚群问的相互作用并保持平衡　很可能是维持机体正常免疫系统功能的重要因　素ｌ２　Ｊ。在一些ＰＶ患者的近系亲属以及含有与Ｐｖ患　者相同组织相容性复合体（ＭＨＣ）的健康人群中也可　检测到低滴度的ＩｇＧ型抗Ｄｓｇ３抗体．但却不表现出　疾病，且体外去除Ｔ细胞后，致病性抗Ｄｓｇ３抗体就　不在产生，显示ＰＶ的发生除了存在Ｂ细胞的功能异　常．产生致病性抗体外，Ｔ细胞所介导的细胞免疫异　【收稿日期】２０１３—１１—０５　※通信作者Ｅｍａｉｌ　ｅｉｎａｆｕｐｉｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ　常也是ＰＶ患者出现病理性免疫应答的重要原因。　朱海琴等研究表明［３］ＣＤ　Ｔ细胞参与天疱疮致病性　抗体的产生，在疾病中发挥极其重要的作用。　１　ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞的免疫学特点　１．１　ＣＤ　Ｔ淋巴细胞的分化及调节　目前研究表　明，初始ＣＤ　Ｔ细胞（Ｔｈｐ细胞）受到外来抗原刺激　后，经过增殖并分化为各种效应Ｔ细胞。在ＩＬ一１２　和ＩＦＮ一＾ｙ的诱导下分化为Ｔｈ　细胞，产生ＩＦＮ一　；在　ＩＬ一４诱导下分化为Ｔｈ，细胞，分泌１Ｌ一４．ＩＬ一５和ＩＬ一　１３；在转化生长因子ｐ（ＴＧＦ—ｐ）的单独诱导下分化　为调节性Ｔ（Ｔｒｅｇ）细胞，分泌ＴＧＦ—Ｂ并表达Ｆｏｘｐ３；　在ＩＬ一６和ＴＧＦ—Ｂ共同存在下由Ｔｈｐ细胞经过转录　活化因子一３（ＳＴＡＴ３）途径上调转录调节因子维Ａ酸　相关孤儿受体＾），ｔ（ＲＯＲ￣ｔ）分泌ＩＬ一１７为主与炎症反　应有关的Ｔｈ。　细胞。通常各ＣＤ　Ｔ细胞亚群间通过　各种间接和直接的方式相互作用从而保持着机体免　疫系统的平衡。目前研究表明，Ｔｈ　细胞分泌的ＩＬ一　６对Ｔｒｅｇ细胞的分化有抑制作用，Ｔｒｅｇ细胞对Ｔ｝１．和　Ｔｈ，都有抑制作用，而Ｔｈ．，细胞的分化和功能却受　Ｔｈ　和Ｔｈ，细胞因子的调控　Ｊ。Ｔｈ．细胞和Ｔｈ，细胞　

—114—五庆医科大学学报2007年第32卷增刊(JournalofChongqingMedicalUniversity)

CD40-CD40L与急性肺损伤

吴彬综述，但伶审校

(重庆医科大学附属第二医院麻醉科，重庆400010)【中国图书分类法分类号】R563.8[文献标识码】A[收稿日期]2007-01-17

急性肺损伤隐性呼吸窘迫综合征(AWARDS)是指由心源性以外的各种肺内外致病因素所导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。ALI和ARDS具有性质相同的病理生理改变，严重的All或ALI的最终严重阶段被定义为ARDS[']。全身炎症反应综合征(Systeminflammationresponsesyndrome,SIRS)则是两者的共同发病基础，是机体对多种细胞因子和炎症介质的反应。其中由炎性细胞因子(Inflammatorycy-tokines,ICKs)和细胞粘附分子(Celladhesionmolecules,CAMS)介导的炎性损伤机制在ALI病理生理过程中的作用越来越受重视。CD40与其配体CD40L(CD154)是一对互补的蛋白质分子，分别属于TNF受体和TNF超家族成员。很多研究表明，CD40与CD40L的相互作用对机体体液免疫和细胞免疫都有重要影响，其表达的异常与炎症反应等多种疾病的发生发展密切相关。本文将对近年来有关CD40-CD40L在炎症反应中的作用及其介导的炎症反应与急性肺损伤的相关性予以综述。

ICD40-CD40L的结构与功能

1.1CD40-CD40L的结构及分布CD40是分子量为40--50ku的I型跨膜糖蛋白，由227个氨基酸残基组成，属肿瘤坏死因子受体(TNF-R)超家族成员。近年来研究表明，机体多种细胞，包括造血系统来源和非造血系统来源的细胞都有CD40的表达。前者如B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞(APO，后者如上皮细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞121.CD40L(CD154)是分子量为39Ku的1型跨膜蛋白，又称为TRAP(TNF-relatedactivationprotein)，属TNF超家族成员，主要表达于成熟的活化CD4"I'细胞。近年发现，除了T细胞，CD40L也表达于B细胞、自然杀伤细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞(DC)，以及非造血系统起源的内皮细胞等[no1.2CD40-CD40L的功能1.2.1在体液免疫中的作用CD40-CD40L交联对B细胞的活化、增殖，抗体的产生以及Ig类别转换，起了非常重要的作用。CD40-CD40L交联可以增加B细胞DNA的合成，引起静止B细胞的复制，而且B细胞单克隆抗体(MAb)单独也可以促使B细胞增殖，使B细胞表面多种豁附因子，如淋巴细胞功能抗原(LFA-1)呈现高亲和状态，从而导致细胞聚集，有助于T,B细胞相互作用[41。另外CD40-CD40L交联能刺激B细胞表达CD23,MHCII类抗原和B7/BB1，并诱导IL-6和IL-10的产生。在不同细胞因子协同下，CD40-CD40L相互作用还可诱导B细胞Ig类别转换。此外，B细胞表面和CD40介导信号的联合作用共同调节生发中心B细胞的存活与凋亡。1.2.2在细胞免疫中的作用CD40-CD40L系统通过T细胞和APC的相互作用影响免疫应答，以APC细胞表面的主要组织相容复合物为第一信号，刺激淋巴细胞表达CD40L，后者与CD40结合，刺激APC表面的戮附因子，该分子提供激活T细胞的第二信号，放大免疫应答，并防止诱发过敏和耐受PlaCD40-CD40L交联可促进CD4'T细胞自身被活化，表达CD25,CD40L增高，促进IL-12的分泌，而后者参与CTL(CytoxicTLymphocyte，特异性细胞毒T淋巴细胞)的产生以及诱导T细胞向Thl细胞因子分化(IFN-y)。有证实CD40信号可以替代CD4'T细胞，引发辅助依赖性的CD8'CTL裂解细胞的特异性反应[61，这种作用可能是CD40L与APC上CD40的结合进一步激活APC的缘故。树突状细胞表达的CD40与T细胞相应配体相互作用，可使T细胞表面的负电荷减少，从而介导细胞间的豁附，促使DC与T细胞的接通，还可以促进分泌IL-12，诱导TNF-a,IL-8、巨噬细胞炎症蛋白一ladMIP-la)的分泌。

精品文档

. 记忆性T细胞

1．记忆性T细胞的表型特征

人体TEM和TCM的区分主要依据两点：否产生速发性效应功能；是否表达归巢受体，从而决定这些记忆细胞是迁移到次级淋巴器官还是迁移到非淋巴组织。

中央型记忆细胞(central memory cells ,TCM)为表达CD45RO、 CCR7和CD62L。后者使其能够穿越HEV，迁人次级淋巴器官的T细胞区。值得注意的是，初始T细胞（CD45RA+)也表达CCR7和CD62L，但与之相比，TCM对抗原的刺激更为敏感，较少依赖协同刺激，并可协助上调CD40L的表达。通过对其TCR的激发，TCM主要产生II-2，并能迅速分裂，补充周围器官中的效应T细胞。但分化为效应细胞后可大量分泌IFN-γ和IL-4。

中央型记忆细胞(central memory cells ,TCM)，此类细胞主要归巢至淋巴结，其功能为接受抗原再次刺激后能快速产生效应并上调CD40L表达；并且能高分泌IL-2,并多次增殖，进一步分化为效应性细胞，可长时间维持免疫记忆。效应性记忆T细胞（effector memory T cell）：主要迁移至外周组织，受抗原刺激后立即产生免疫效应，发挥细胞毒作用并分泌效应分子。但分泌il-2和增殖能力低下。因此。Tem维持免疫记忆时间较短。主要在免疫防御的第一线发挥作用。

TEM不能组成性表达CCR7，且低表达CD62L，但可特征性地表达一些有利于归巢到炎症组织的趋化因子受体和黏附分子（如β1、β2整合素，组织特异性归巢受体CD103和CLA等），抗原再次激发之后，增殖较慢，但迅速释放细胞因子，启动效应功能，CD4+TEM和CD8+TEM可于数小时之内产生IFN-γ、IL-4和IL-5。CD8+TEM还带有穿孔素。因而TEM是一个由Thl、Th2和CTL共同组成的具有效应功能的T细胞群。

TEM和TCM的分化取不同路线，据称和抗原刺激的强度有关：中等强度产生TEM，低强度产生TCM。就分化抗原的表达和组织分布而言，外周血中TCM以CD4为主；TEM以CD8为主。淋巴结和扁桃体富含TCM；肺、肝和肠道中的炎症部位TEM比例居高。另外，在CD8+TEM中，还鉴定出一种CD45RA+阳性的记忆细胞，称为TEMRA。其分化主要依赖细胞因子而非抗原刺激。