细菌耐药性产生的机制与最新研究进展
抗菌新药不断涌现，感染性疾病的发病率和病死率仍居高不下。究其原因，与细菌耐药性的产生明显相关，纵观细菌耐药的历史，几乎是伴随着抗生素诞生之始就有细菌耐药性的存在。目前细菌耐药和多重耐药成为全球关注的问题，掌握细菌对抗生素的耐药机制才能在临床工作中制定出正确的给药方案。
1. 细菌耐药性的产生及其发展概况
微生物为了保护自身会产生一些具有调节本身代谢和杀灭其他微生物作用的代谢产物。这些物质被人类发现并被研制成抗菌药物。细菌在接触过抗菌药物后，就会千方百计地制造出能灭活抗菌药物的物质，例如各种灭活酶，或通过改变自身代谢规律来使抗菌药物失效。这样就形成了细菌的耐药性。早期细菌的耐药性主要表现在某种细菌对某类药物的耐药，例如1940年青霉素问世以后，1951年就发现金黄色葡萄球菌能产生B-内酰胺酶灭活青霉素而对青霉素产生了耐药性。此后60年代、70年代，细菌耐药性主要表现为金黄色葡萄球菌和一般肠道阴性杆菌由于能产生B-内酰胺酶使青霉素类和一代头孢菌素抗菌作用下降，同时也发现细菌能产生不同的酶，可灭活作用于细菌体内蛋白合成的抗生素，形成对这些抗生素不同程度的耐药性。自80年代后期至90年代，人们对阴性杆菌产生的超广谱B-内酰胺酶和染色体介导的Ñ类酶引起了注意，并对由于广泛使用三代头孢菌素引起的对包括三代头孢菌素在内的多种抗生素耐药的多重耐药革兰阴性杆菌的增加所有警惕。
2. 耐药性产生的生物化学机制归纳起来，主要有以下几种情况
（1）干扰或阻断抗菌药物输入细菌细胞的能力。如磷酸霉素与磷酸烯醇式丙酮酸的结构相似，运送磷酸烯醇式丙酮酸的运输系统可用于磷酸霉素的运输。（2）细菌细胞的药物作用位点发生改变，因而降低或失去抗菌药物与细菌的结合能力。如对红霉素、链霉素、春雷霉素、氯霉素、磷酸霉素及利福平等产生的抗药性，均与细菌细胞的药物作用位点的改变有关。（3）使抗菌药物失活或钝化而失去作用。如某些酶使抗生素灭活或钝化，青霉素酶使青霉素失去作用。许多酶可使抗生素失去作用，这些酶受染色体基因或质粒控制。（4）对抗菌药抑制的代谢途径形成替代途径，或称旁路。（5）细菌的
酶发生改变，对抗菌药物不敏感。（6）产生对药物作用有抑制作用的颉抗药。（7）细菌对药物抑制的代谢产物需要量降低。（8）改变细胞膜对药物的通透性。
3. 耐药性基因学最新研究进展-整合子
整合子是存在于细菌中可移动的基因捕获和表达的遗传单位。整合子介导的细菌耐药机制，因能解释耐药基因的高效快速传播而备受研究者关注。研究表明，细菌通过整合子系统，在整合酶作用下，不断从周围环境捕获外来耐药基因，通过启动子作用得以表达，从而使细菌具有耐药性和多重耐药性。最新研究发现，细菌整合子携带的耐药基因有70余种。同时，整合子作为一个移动遗传元件，通过质粒、转座子在细菌同种或不同种属间进行基因水平转移，使细菌的耐药性在病原菌中广泛传播，因此整合子系统对于研究细菌耐药性的传播具有非常重要的意义。国外研究的整合子在细菌种属间的分布文献多有报道，整合子在细菌间的传播借助于转化、转导及接合来完成，可跨越菌属间的界限，整合子的水平转移可解释耐药基因的扩散和多重耐药菌株的产生。
