多发性硬化

多发性硬化 临床分型
原収进展型MS(Primary Progressive Multiple Sclerosis， PPMS)，MS的少见病程类型，约10~15％MS患者最初即表现 为本类型，临床没有缓解复収过程，疾病呈缓慢进行性加重，幵 且病程大于一年。 进展复収型MS(Progressive Relapsing Multiple Sclerosis， PRMS)，MS的少见病程类型，约5~10％MS患者表现为本类型， 疾病始终呈缓慢进行性加重，病程中有少数缓解复収过程。
多发性硬化 临床表现
3 . 眼球震颤与眼肌麻痹 约半数患者有眼球震颤，以水 平性最多见，亦有水平加垂直、水平加旋转及垂直加旋 转等。约1/3患者有眼肌麻痹。最常见者为核间性眼肌 麻痹，为内侧纵束受累所致。 多表现为双侧，复视是 其常见主诉。若遇患者同时存在核间性眼肌麻痹和眼球 震颤，则应高度怀疑患有MS的可能。
多发性硬化 临床表现
6 . 其他颅神经受损体征 面神经麻痹(多为中枢性)，耳聋、 耳鸣、幻听(迷路联系受损)，眩晕和呕吐(前庭联系受损)， 咬肌无力等，病变多在脑桥。构音障碍和吞咽困难，病 变在延髓；小脑病变亦可引起咽喉部肌肉共济失调而致 构音和吞咽障碍。另外，较少见的症状还有舌肌瘫痪、 三叉神经痛或面部感觉缺失。 7 . 其他症状可有精神障碍，如抑郁、易怒、脾气暴躁、 或淡漠、嗜睡、反应迟钝、猜疑、迫害妄想等，较少见 的有欣快、兴奋等。脊髓受累时可发生膀胱直肠功能障 碍，如尿流不畅、尿急、尿频和尿失禁等，尿潴留较少 见。自主神经受累，可出现性功能障碍、半身多汗和流 涎等。
多发性硬化 诊断标准
Poser 诊断标准(1983) Poser 诊断标准将多发性硬化的诊断分为 4 种情 况，分别为临床确定、实验室确定、临床可能、实验室可能，同时引 入了诱发电位、脑脊液免疫学指标作为重要的诊断依据，应用十分广 泛。 McDonald 诊断标准(2001)该项诊断标准分为确诊多发性硬化(完全符 合标准，其他疾病不能更好的解释临床表现)、可能多发性硬化(不完 全符合标准，临床表现怀疑多发性硬化)及非多发性硬化(在随访和评 价过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断)。其特点是突出了 MRI 在多发性硬化诊断中的作用，特别是 MRI 病灶在时间及空间上的 多发性。 McDonald 诊断标准(2005) 该项标准对2001 年颁布的 McDonald 标准进 行了修订：首先，对MRI所显示的脊髓病灶和天幕下病灶视为具有同 等诊断价值的证据，1 个脊髓强化病灶等同于 1 个脑组织强化病灶，1 个脊髓 T2WI 病灶可代替 1 个脑组织病灶；其次，对于 MRI 时间多发 性的证据，为临床发 作 30 d 后 出 现 新 的 T2WI 病 灶；其 三，病 灶 大 小须 > 3 mm；最后，脑脊液指标阳性不再作为原发进展型多发性 硬化必不可少的条件
继収进展型MS(Secondary Progressive Multiple Sclerosis， SPMS)，RRMS 后的一个病程类型，表现为在复収缓解阶段以后， 疾病随着复収不能完全缓解幵留下部分后遗症，疾病逐渐缓慢加 重的过程。RRMS患者中约50%在10年内/80%在20年内转变为 本型。
多发性硬化流行病学
以往研究认为，纬度愈高MS患病率愈高，南北半球亦 然。大部分欧洲、以色列、加拿大、美国北部、澳大利亚 西南部等地区患病率较高，高于30/10万，然而近年来某 些地区流行病学调查结果与之相悖。比如西西里岛的流行 病学调查。 女性患MS机率高于男性，男女之比为1.8:1。女性平 均发病年龄小于30岁，男性略晚。 MS发病危险年龄为10～60岁，在MS患者中10岁前发 病者仅占0.3-0.5%，儿童期后发病率增加，30岁达高峰， 60岁以后发病率很低。
多发性硬化 辅助检查
2 . 诱发电位
诱发电位也是多发性硬化常用的检查方法，可以发现亚临床病 灶。2002年，美国神经病学学会指南公布的诱发电位诊断标准： （1）视觉诱发电位（VEP ）检查很可能对发现患者进展为CDMS 的 危险性增加有帮助。
（2）体感诱发电位（SEP ）检查可能对发现患者进展为CDMS的危 险性增加有帮助。
多发性硬化 病因学
体液免疫因素：B细胞激活的Th1细胞能分泌多种促炎性细胞
因子，免疫耐受的B细胞可产生多种自身抗体，导致组织损 害。 这些自身抗体包括前体少突胶质细胞膜蛋白(AN-2 )； 2’-3’-环核苷酸3’磷酸二酯酶(CNP )；脑干可溶性凝集素 ( CSL )热休克蛋白-60鞘相关糖蛋白(MAG)鞘碱性蛋白 (MBP)；少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(MOG)；少突胶质细胞 特异性蛋白(OSP)；蛋白脂质蛋白(PLP )；人醇醛基转移酶 (TAL-H )。 自身抗体通过如下机制引起脱髓鞘：ADCC作用；通 过激活自然杀伤细胞、巨噬细胞的Fc受体释放炎性介质； 髓鞘的调理素作用以及膜攻击复合体的形成。
多发性硬化 病理 中枢神经系统内多发脱髓鞘斑块是本病的特征 性表现，多分布于脑室周围和脑白质小静脉周 围，随着病情好转可有反应性的胶质细胞增生， 也可见轴索损害。
多发性硬化 临床表现
1 . 运动症状 最为多见，发生率为83%以上。开始为下肢 无力、疲劳、沉重感，继而变为痉挛性截瘫、四肢瘫， 亦有偏瘫或单瘫，伴有腹壁反射消失、腱反射亢进和病 理反射阳性。 2 . 视神经受累 约46%以上的患者发生视神经炎，多从一 侧开始，再侵犯另一侧，亦有双眼在短时间内先后受累， 表现为视物模糊、中心暗点、视野缺损、色觉异常、眼 球转动时球后疼痛等。多数患者视力障碍发生较急，有 视力障碍者多有缓解—复发的特点。早期眼底无改变， 后期可见视神经萎缩和球后视神经炎；视野改变可有双 颞侧偏盲、同向性偏盲等。多数患者视力可于数周后开 始改善，半数患者可遗留颞侧视乳头苍白。
4 . 共济失调 半数患者表现为断续性言语、四肢意向 性震颤、随意运动及步态的共济失调。眼球震颤、 意向性震颤和吟诗样语言称为Charcot三主征，先前 认为此为临床诊断标准，但以后发现Charcot三主征 仅见于部分 晚期患者，并非常见症状，亦非特有症 状。
多发性硬化 临床表现
5 . 感觉症状 半数以上患者有感觉异常或迟钝、单肢痛性发作、 阵发性瘙痒、行走时如踩棉花感等，检查时可发现痛温觉减退 或缺失、深感觉障碍、Romberg征阳性等。部分患者可出现 Lhermitte征或痛性强直性痉挛。Lhermitte征为颈髓受累征象， 即当颈部过度前屈时，自颈部出现并沿肩背部或脊柱向下扩散 的针刺样或触电样不适感，可传导至大腿前内侧，甚 至可到达小腿和足部。痛性强直性痉挛是四肢放射性异常疼痛 感，使该部位发生强直性痉挛，经数十秒消失，可因手指运动 或受刺激而诱发。
多发性硬化 辅助检查
1 . MRI 检查
MRI 对多发性硬化的诊断具有重要价值，不仅可以辅助诊断，同时也 有助于了解病灶活动性，是新药临床试验的重要评价指标。多发性硬化 的典型MRI 表现：T2WI扫描病灶> 3 mm，呈圆形或椭圆形，分布于近皮 质、天幕下、脑室周围，多发高信号病灶；部分病灶可明显强化，呈环 形或半环形。其非典型病灶如肿瘤样脱髓鞘。
多发性硬化 病因学
并不是人类的MBP、PLP、MOG全部氨基酸序列都具有抗 原性，只有髓鞘蛋白中的某些序列具有抗原性。例如PLP 的第139-151氨基酸序列的抗原性最强，常用来免疫动物制 成EAE模型。
多发性硬化 病因学
遗传因素：MS具有明显的家族倾向，遗传易质性 在MS发病中也起重要作用 ，可能是多基因产物相 互作用的结果。HLA是最初被证实，也是目前唯一 被公认与MS密切关联的基因，研究发现其与 HLAⅡ类抗原HLA-DR2相关。 多发性硬化的具体发病机制至今不明
多发性硬化 临床分型
复収缓解型MS(Relapsing Remitting Multiple Sclerosis， RRMS)，MS的最常见病程类型，80％MS患者収病初期为本类 型，表现为明显的复収和缓解过程，每次収作均基本恢复，不留 或仅留下轻微后遗症。随着病程的进展多数在5~15年内最终转 变为SPMS。
多发性硬化流行病学
近年来研究发现MS种族易感性有很大差别。英国 高加索人群、北欧斯堪的纳维亚半岛及北美MS患病相 当普遍，而地中海国家少见，东方、印度、非洲和土 著居民中极少。白种人MS患病多见，南非黑种人发病 率偏低，有色人种及亚洲人发病率介于白种人与黑种 人之间，而且即使在一个国家内部也有很大差别。
多发性硬化 诊断标准
多发性硬化 诊断标准
临床证据系指出现神经系统症状与体征，可有客观证据亦可 无客观证据，可完全是患者的主观感觉或在病史中所提供，也可 为经医师检查収现的阳性体征；神经系统检查提供的客观体征， 可提示中枢神经系统（大脑、脑干、小脑、视神经、脊髓）存在 ≥1 个受损部位；两项临床证据中，其中1 项可用病史来代替， 足以提示多収性硬化的1 个典型病变部位，且无其他疾病可以解 释（如Lhermitte征、手失用、视神经炎、短暂性轻截瘫、典型 复视、肢体麻木）；病变的亚临床证据系指通过各项检查収现的 中枢神经系统病变，包括诱収电位、影像学检查等。对于収作次 数的判断（时间），2 次収作间隔需> 1 个月，每次収作历时须 > 2一的病 灶解释，如同时収生双侧视神经炎或双眼于< 15d 先后受累，视 为单一病灶，唯有中枢神经系统（大脑、脑干、小脑、视神经、 脊髓）明确存在不同部位损害，才能认为存在> 2 个病灶。
多发性硬化 病因学
感染因素：如麻疹病毒，以及具有与人醇醛基转移酶 (TAL-H)交叉免疫性表位的EB病毒和Ⅰ型单纯疱疹病毒均 可能激发MS的发生。
多发性硬化 病因学
细胞免疫因素：由于免疫易感基因的存在，抗自身抗原免疫细
胞的克隆，分子模拟机制与杭自身髓鞘免疫细胞系的激活， 活化后的T细胞随即通过BBB，遇到特异性的MHC-抗原复 合物，则驻留CNS系统中，发挥免疫效应。小胶质细胞在 静止状态下只表达少量的MHC类分子、CD45、CD14、Fc 受体。但这足以诱导活化的T 细胞，特别是Th1细胞与其相 作用，使这些细胞驻留在CNS中，并进一步激活，分泌大 量的细胞因子，其中作用最强的是干扰素γ(IFN-γ)与肿瘤坏 死因子(TNF)。反过来又使静止的小胶质细胞激活，激活后 小胶质细胞表达更多的MHCⅡ类分子及粘附因子，分泌多 种细胞因子，具有APC的功能，募集更多的Th1，扩大免疫 事件。
多发性硬化 (multiple sclerosis MS)
多发性硬化
多収性硬化是是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱 髓鞘性疾病。最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞 损伤，部分可累及轴突及神经元细胞。MS病灶具有时间和空 间多収的特点。
髓鞘(Myelin sheath)
中枢神经系统中的髓鞘： 少突胶质细胞(oligodendroglia)突起末端的扁平薄膜包卷幵反 复环绕轴突形成; 周围神经系统中的髓鞘： 施旺细胞(Schwann cell)的双层细胞膜反复环绕轴突所构成的 板层结构。
多发性硬化 治疗
MS的急性期治疗 （1）糖皮质激素（Glucocorticoids） 激素治疗的原则为大剂量，短疗程冲击治疗，不主张小 剂量长时间应用激素。 i. 糖皮质激素治疗，短期内能促进急性发病的MS患者 神经功能恢复。 ii. 任何形式的延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无 长期获益。 iii. 依据一项Ⅱ级证据研究结果显示定期激素冲击对 RRMS患者的长期治疗可能获益，能减缓疾病进展和脑萎 缩程度。
（3）目前的证据尚不能推荐脑干听觉诱发电位（BAEP）作为判断 患者进展为CDMS 的危险性增加的有用的检查方法。
多发性硬化 辅助检查
3. 脑脊液检查
脑脊液检查有助于多发性硬化的诊断与鉴别诊断。一般多发性硬化 患者脑脊液白细胞计数< 50*106/L ，蛋白定量< 1000mg/L，寡克隆区 带可以阳性，24h 鞘内IgG 合成率增加。值得注意的是，寡克隆区带 阳性并非多发性硬化的特异性指标，其他慢性感染也可出现阳性， 但对临床高度怀疑多发性硬化的患者，寡克隆区带阳性更支持诊断。 然而，发生于亚洲的视神经脊髓炎寡克隆区带阳性率较低。