核因子κB、转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9与妊娠期高血压疾病关系的研究进展

先兆子痫患者整个妊娠过程中可溶性血管生长因子受体-1升高McKeeman G.C.;Ardill J.E.S.;Caldwell C.M.;程广艳【期刊名称】《世界核心医学期刊文摘：妇产科学分册》【年(卷),期】2005(000)004【摘要】This study was undertaken to analyze prospectively circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor, (s) Flt-1, throughout normotensive and preeclamptic pregnancies and to assess the importance of these proteins in the development of preeclampsia. In this longitudinal cohort study, serum samples were collected from recruited subjects throughout pregnancy at 12, 20, 30, and 37 weeks and in the 24 hours before and after delivery. Subjects were divided retrospectively into normotensive and preeclamptic groups. Circulating VEGF and sFlt-1 concentrations were analyzed by radioimmunoassay and enzyme linked immunosorbent assay, respectively. Circulating sFlt-1 and VEGF significantly increased as gestation progressed and both were further elevated in preeclampsia compared with normotensive pregnancy. Soluble Flt-1 concentrations were elevated early in gestation and were significantly increased at 30 weeks gestation in those who subsequently developed preeclampsia. These results indicate a definite association between elevated sFlt-1 concentrations and the onset of preeclampsia suggesting that sFlt-1 is linked with disease pathogenesis.【总页数】1页(P9-9)【作者】McKeeman G.C.;Ardill J.E.S.;Caldwell C.M.;程广艳【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R714.244【相关文献】1.血管内皮生长因子及其受体与可溶性血管内皮生长因子受体-1对妊娠期糖尿病与围生儿结局的预测价值 [J], 汤栩文;谢晓斌;林斯2.可溶性血管内皮生长因子受体sFlt-1、Flt-1在妊娠期高血压疾病患者中的水平和意义 [J], 王芳3.妊娠高血压疾病患者血清胎盘生长因子、可溶性血管内皮生长因子受体1及脂联素的表达水平及相关性分析 [J], 齐红燕; 杨爱君; 李海燕4.丹参川芎嗪与硫酸镁对妊娠期高血压疾病大鼠的治疗效果及对胎盘组织缺氧诱导因子-1α、可溶性血管内皮生长因子受体-1表达的影响 [J], 李光苗;陈飞;王燕5.妊娠早期血清可溶性血管内皮生长因子受体-1、促血管生成因子与子痫前期相关性研究 [J], 杨勉;回广飞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

tgfβ1诱导细胞纤维化原理TGFβ1是一种可溶性的胞外基质蛋白质，它是一种调节细胞增殖、分化和存活的重要因子。

在一系列疾病的发生和发展过程中，TGFβ1因其促进细胞增殖、纤维素合成、氨基酸蛋白酶抑制和细胞外基质（ECM）的重构而扮演着重要的角色，其中包括肝纤维化、肾小球肾炎、心血管疾病和结缔组织疾病等。

TGFβ1通过与其上游的细胞膜受体结合，激活其下游信号转导途径，进而调节基因表达及细胞功能。

信号途径通过TGFβ受体I和受体II的配对作用及某些三磷酸腺苷（ATP）结合酶的介导而被激活。

TGFβ特异性结合到受体II，然后激活受体I，从而促进Smad蛋白激酶的磷酸化，并激活其他的信号通路，如蛋白激酶A、钙离子通路、线粒体和核因子κB（NF-κB）等途径。

这些途径介导了TGFβ1对细胞的增殖、转化、迁移、凋亡、细胞外基质合成和纤维化等过程的调节。

在纤维化过程中，TGFβ1诱导了细胞外基质的合成和分泌。

这些细胞外基质主要是胶原和非胶原物质，其中包括纤维连接蛋白、透明质酸、弹性蛋白、大分子基质蛋白和糖蛋白等。

TGFβ1通过诱导基因转录和促进蛋白质合成来刺激细胞外基质合成。

TGFβ1还能够抑制氨基酸蛋白酶的表达和活性，从而导致基质蛋白的蓄积和沉积。

TGFβ1还能影响细胞黏附-去黏附分子，从而影响细胞-ECM相互作用的稳定性和机械特性。

在TGFβ1诱导的纤维化过程中，细胞的表型也发生了变化。

普遍认为，这些变化包括增殖、转化、巨噬细胞-纤维细胞转化以及细胞形态的改变。

增殖和转化既可以由不同细胞系的增殖，也可以由巨噬细胞-纤维母细胞的转化来引起，这些细胞具有合成和分泌胶原、纤维素和弹性蛋白的能力。

负责信号转导的Smad蛋白，特别是Smad2/3蛋白，也参与了TGFβ诱导的细胞纤维化过程。

TGFβ1是一个在细胞增殖、分化和存活中起重要作用的因子。

在纤维化过程中，TGFβ1通过诱导基因转录、P53信号熵途径的激活以及转换生长因子β1调节亚基家族中Smad蛋白的激活等途径，调控了细胞外基质合成和细胞表型，促进纤维素、胶原和弹性蛋白等物质的沉积和积累，从而引起组织或器官的纤维化。

ACTA UNIVERSITATIS TRADITIONIS MEDICALIS SINENSIS PHARMACOLOGIAEQUE SHANGHAI Vol．26No．4Jul．，2012姜黄素对支气管哮喘大鼠气道重塑和核因子-κB 的影响王三萍雷晓燕熊海金王景萍杨丽甘肃省人民医院儿科（甘肃兰州730000）【摘要】目的：探讨姜黄素对支气管哮喘大鼠气道重塑及核因子-κB （NF-κB ）的影响。

方法：将Wistar大鼠随机分为对照组、哮喘组、姜黄素组，各10只；采用卵蛋白（OVA ）致敏复制大鼠哮喘模型。

观察3组大鼠气道炎症、气道壁厚度、胶原沉积及NF-κB 和转化生长因子（TGF-β1）表达情况。

结果：哮喘组大鼠炎性细胞浸润、胶原沉积、气道壁厚度、NF-κB 、TGF-β1表达与对照组比较有显著性差异（P ＜0．01），而姜黄素组较哮喘组明显减轻（P ＜0．01）；NF-κB 与TGF-β1表达、气道炎症、气道壁厚度、胶原沉积变化成正相关（P ＜0．01）。

结论：姜黄素可抑制哮喘大鼠NF-κB 活性以干预其气道重塑。

【关键词】姜黄素；支气管哮喘；气道重塑；核因子-κB （NF-κB ）；转化生长因子（TGF-β1）【中图分类号】R285．5【文献标志码】A 【文章编号】1008-861X （2012）04-0092-03［基金项目］甘肃省中医药科研基金资助项目（05-GZK-20）［作者简介］王三萍，女，硕士，主治医师，主要从事儿童免疫性疾病研究。

支气管哮喘是由多种因素引起的以气道慢性炎症、气道高反应性和气道重塑为特征的变态反应性疾病。

其发病机制极为复杂，迄今仍未完全明了。

核因子（NF-κB ）和转化生长因子（TGF-β1）等在气道慢性炎症中的作用近年来倍受学术界关注，但NF-κB 在气道重塑中的作用尚未见报道。

已经证明，姜黄素具有确切的抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、抗氧化等作用［1］。

本研究旨在探讨NF-κB 在气道重塑中的作用及姜黄素影响气道重塑的作用机制。

结直肠癌转移相关信号通路 贾陌杨;王要军 【摘 要】结直肠癌（CRC）是一种常见的恶性肿瘤，其转移机制已成为目前的研究热点，研究发现有多种信号通路参与调控C RC转移的调控。该文就参与调控C RC转移的相关信号通路作一综述，主要包括转化生长因子‐β／Smad信号通路、PI3K／Akt信号通路、Wnt／β‐连环素信号通路及整合素激活FAK介导的信号通路。

【期刊名称】《国际消化病杂志》 【年(卷),期】2015(000)003 【总页数】3页(P183-185) 【关键词】结直肠癌;肿瘤转移;信号通路 【作 者】贾陌杨;王要军 【作者单位】250031 山东济南，辽宁医学院济南军区总医院研究生培养基地;250031 山东济南，济南军区总医院消化科

【正文语种】中 文

结直肠癌（CRC）是一种较常见的消化道恶性肿瘤，在世界范围内，CRC的发病率居于恶性肿瘤第三位，在恶性肿瘤引起的死亡中居于第四位。每年约有超过100万的新发病例［1］。中国的CRC发病率也呈上升趋势。CRC的恶性程度较高，较易发生血行、淋巴及远处转移。CRC的转移是一个多基因作用、多步骤的过程，其中也涉及多种信号转导通路。本文就与CRC转移相关的经典信号通路作一综述。 1 转化生长因子-β／Smad信号通路 1.1 信号通路的组成 转化生长因子-β／Smad（TGF-β／Smad）信号通路主要由TGF-β及其受体和Smad蛋白构成。TGF-β超家族包括 TGF-β、lefty、活化素（activin）、抑制素（inhibin）、骨形态发生蛋白（BMP）以及缪勒管抑制物质（MIS）、各种生长分化因子（GDF）等［2］。目前认为 TGF-β家族的受体有 TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ3种，均为受体丝氨酸／苏氨酸（Ser／Thr）激酶［3］。细胞质蛋白Smad为TGF-β信号通路中关键的信号转导分子，可将TGF-β信号向细胞核内转导。一般将Smads蛋白分为3类［4］：（1）受体调控的Smad Smad1、2、3、5、8；（2）通用调节Smad Smad4和Smad4B；（3）抑制性 Smad Smad6、7。活化的TGF-β二聚体通过与TβRⅠ／TβRⅡ结合而转导信号。当与TGF-β结合后，TβRⅡ磷酸化，激活TβRⅠ，进一步磷酸化 Smad2／3，Smad2／3与Smad4结合形成Smad2／3／4复合体，转移进入核内，与各种转录因子结合，将信号转导下去［5］。 1.2 信号通路与CRC转移的关系 TGF-β主要通过增加肿瘤血管生成、免疫抑制、增加肿瘤细胞外基质（ECM）的产生和沉积、上调肿瘤周围的蛋白酶水平来促进肿瘤转移。CRC细胞增殖后，可以分泌TGF-β，抑制效应T细胞的功能，并可抑制白细胞介素-17（IL-17）产生Th17细胞，从而调控自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞，抑制机体的免疫功能及炎性反应，帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫监控，从而促进CRC转移［3］。此外，TGF-β在CRC上皮细胞-间充质细胞转化（EMT）中也起到一定的作用。在上皮细胞转化为间充质细胞的过程中，肿瘤细胞可以获得更多的活动能力，进而促进转移。TGF-β可以通过与Smad蛋白形成转录复合体从而促进EMT的发生。Smad蛋白在CRC细胞的侵袭中也起到了重要的作用，目前研究较多的为Smad4。实验研究发现，Smad4缺失与CRC的发生及转移有密切的联系［6-7］。Zhang等［8］的细胞迁移和侵袭实验研究发现，在CRC细胞系CT26中敲除Smad4，可以促进CT26细胞通过人工基底膜屏障及胶原蛋白层，从而促进侵袭及转移。 2 PI3K／Akt信号通路 2.1 信号通路组成 PI3K是一种重要的磷脂酰肌醇激酶，其作为一种重要的信号转导因子而广泛存在于细胞内。研究发现，PI3K由p85和p110两个亚基组成，具有调节细胞增殖、凋亡及分化等功能［9］。Akt是一种由原癌基因c-Akt编码的丝氨酸／苏氨酸激酶，又称为蛋白激酶B（PKB），是PI3K／Akt信号通路的核心，为PI3K的主要下游效应分子，可以直接磷酸化多种转录因子，从而促进肿瘤发生发展［10］。Akt家族有3个亚型，分别是Akt1、Akt2、Akt3，其又可以称为PKBα、PKBβ、PKBγ。Akt2由于其在肿瘤侵袭中的作用，已成为目前研究的热点。研究发现，二聚体构象改变可以活化PI3K，并且Ras和p110亚基的直接结合也可以活化PI3K，PI3K被激活后可以在质膜上产生第二信使3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），而Akt内的PH结构域可以与PIP3结合，从而使Akt活化，并使其从细胞质转移到细胞膜上［11］。 2.2 信号通路与CRC转移的关系 PI3K首先激活Akt，Akt活化后发生磷酸化作用，进而激活或抑制其下游靶蛋白，如核因子-κB（NF-κB）、mTOR、Bad、Par-4、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-9（caspase-9）等，从而介导多种生长因子等诱发的细胞增殖［10］。早期研究表明，相比于非转移性癌细胞，转移性癌细胞中PI3K的活性更高。在转移性癌细胞中，基质金属蛋白酶（MMP）能够降解细胞基底膜及ECM，从而促进肿瘤的转移，而PI3K是MMP产生的重要因素。流行病学研究及动物实验发现，PI3K可激活 MMP-2、MMP-9，导致ECM破坏，从而促进癌细胞转移。此外，MMP-2、MMP-9也是Akt2作用的靶基因，其激活可以促进CRC转移及侵袭。Chu等［12］的研究发现，MMP-9表达升高可以促进CRC Dukes分期的进展及远处转移。活化的Akt还可以调节Bcl-2和黏着斑激酶（FAK）蛋白的表达来介导 CRC转移［13］。另外，Akt2也可以上调β1-整合素从而增加CRC细胞的转移及侵袭作用。Ericson等［14］研究发现，Akt2失活可以减弱CRC转移的能力，从而证明Akt2的活化在CRC转移中起着重要的作用。 3 Wnt／β-连环素信号通路 3.1 信号通路的组成 Wnt／β-连环素（β-catenin）信号通路是 Wnt信号通路的经典通路，是CRC发生发展过程中重要的信号通路之一。研究已证实，约90%的CRC患者存在 Wnt通路过度激活，该通路异常可以促使β-catenin在细胞内异常积聚。β-catenin是该通路的关键分子，主要位于细胞膜上，少量游离存在于细胞质中。细胞膜上的β-catenin与α-catenin、肌动蛋白（actin）、钙黏蛋白（E-cadherin）等构成连接复合体，进而使同型细胞相互黏附。细胞质中的β-catenin与轴抑制蛋白（Axin）、无嘌呤／无嘧啶核酸内切酶（Ape）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）等形成降解复合物，经蛋白酶水解作用而降解［15］。Wnt蛋白通过与特异性受体卷曲蛋白（Frizzled）作用后，可以活化存在于细胞内的Dsh蛋白，进而抑制降解复合体的形成，从而使细胞质内累积大量β-catenin，并可以使其转移至细胞核内，与LEF或TCF相结合，刺激Wnt信号下游靶基因的转录，从而调控细胞增殖［16］。 3.2 信号通路与CRC转移的关系 大量实验研究表明，CRC细胞核中β-catenin的异常表达与其侵袭及转移有密切的联系［17-18］。众所周知，肿瘤转移的一个重要先决条件是细胞间的黏附障碍。细胞膜上的β-catenin与E-cadherin等可以结合形成复合物来维持细胞间的黏附，而β-catenin是该复合物的主要调控分子［19］。在CRC细胞系SW480中，由于 Wnt信号异常引起β-catenin磷酸化时，可导致β-catenin／E-cadherin复合体的破坏，从而影响细胞间黏附的稳定性，使细胞脱落进而发生转移［20］。MMP在肿瘤侵袭及转移中的作用已被大量实验研究证实，近年研究表明，在CRC细胞中抑制β-catenin可以抑制MMP的活性，进而影响 CRC的转移［21］。Lee等［22］通过免疫组组织化学方法对83例Ⅳ期CRC组织蜡块进行分析，发现 Wnt3a的表达与淋巴结转移（P＝0.038）、MMP-9的表达（P＝0.0387）显著相关，从而发现在CRC转移中，Wnt蛋白起着重要的作用。 4 整合素激活FAK介导的信号通路 4.1 整合素及FAK 整合素的本质是一种糖蛋白，广泛存在于细胞膜表面，可以介导ECM的交互作用，从而将信号从细胞外环境连接到肌动蛋白细胞骨架上［23］。整合素由α和β两个亚基构成，目前至少已发现18种α亚基和8种β亚基，研究证明这些亚基可以组成20余种整合素［24］。FAK是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由氨基端的FERM结构域、羧基端的黏着斑固定区（FAT）和中央激酶区3个结构域构成。FERM结构域可以与整合素的β亚基结合引起FAK聚集，而FAK聚集可以引起其酪氨酸磷酸化位点Tyr397发生自主磷酸化，从而在Tyr397上产生可以与Src家族激酶相结合的高亲和力位点，进一步形成FAK-Src信号转导复合物［25］。FAK-Src复合物形成后可以改变细胞膜黏附力，进一步激活下游通路，从而在细胞的黏附、增殖、迁移及生存中发挥重要的作用［26］。FAK活化后，能够激活多种信号转导分子，因此FAK被认为是整合素介导的信号通路的基础分子，并在其中起着关键的作用。 4.2 信号通路与CRC转移的关系 研究表明，FAK信号通路可以通过调控细胞迁移、侵袭、EMT及肿瘤血管生成等途径来促进肿瘤进展及转移［27］。有研究表明，在肿瘤细胞中，FAK可以磷酸化β-catenin从而导致细胞黏附连接处完整性破坏而失去与整合素的连接［28］，而磷酸化血管内皮cadherin在血管内皮生长因子的刺激下同样可以破坏细胞间的黏连［29］，进而增加细胞的运动能力。Cicchini等［30］的研究发现，FAK-Src复合物可以调控由TGF-β诱发的EMT。上述均可增加肿瘤细胞的侵袭及转移。Weiner等［31］最早报道CRC及其转移癌组织中FAK呈过表达现象，他们发现85%的侵袭性原发癌及100%的肝转移癌过表达FAK，而正常结直肠黏膜几乎不表达。随着研究的深入，Owens等［32］在蛋白水平通过蛋白（Westernblot）方法检测转移性CRC中FAK的表达，证实FAK的表达升高。Garouniatis等［33］的研究发现，FAK的表达与CRC的转移及进展显著相关（P＜0.01），并且与患者存活率也显著相关（P＜0.001）。 5 结语 CRC的转移是一个复杂的过程，涉及很多信号通路，随着人们认识及研究水平的不断深入，越来越多的转移机制将被发现，可望为CRC转移患者的治疗提供新的思路。 参 考 文 献