伯胺单甲基化反应小结
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伯胺单甲基化反应小结1. 甲醛为甲基化试剂1.1 经典Eschweiler-clark 甲基化反应伯胺或仲胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化的反应，其中甲酸作为还原剂，是氢供体。
此法所用试剂廉价易得，实验操作简单[1]。
NH 2NH但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO 作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。
N HNHCOOHHCHO N1.2 采用硼氢化钠作为还原剂NH R2R 1(HCHO)nZnCl 2NR2R 1CH 2ZnCl 2,NaBH 422N R 2R 1CH 3此改进方法使得伯胺转换为2-甲基叔胺的收率有所提高，但此反应条件依然无法将反应控制在单甲基取代阶段[2]。
1.3 改进Eschweiler-clark 甲基化反应硼氢化钠作为还原剂，伯胺和多聚甲醛在甲醇盐存在条件下发生缩合反应，生成单甲基取代产物[3,4]。
NOO NH 22NaBH 4NOO HN CH32．硫酸二甲酯作为甲基化试剂硫酸二甲酯属于比较强的甲基化试剂，使用其作为甲基化试剂，控制产物在单取代阶段，需加入沸石分子筛（如下表1）。
若不加分子筛催化剂，体系只加入Na 2CO 3,则反应生成的单甲基取代产物选择性不高[5]。
表1. 胺与硫酸二甲基的甲基化反应碱转化率（%）PhMeNH：PhMe2N- 34 2.2：1 KX（0.25g）59 4.0：1KX（0.5g）63 12：1KX（1.0g）57 32：1NaX（0.5g）52 3.0：1KY（0.5g）71 8.9：1KY（1.0g）58 21：1NaY（0.5g）53 2.6：1Na2CO3（0.5g）66 3.0：1DBU（0.5mmol） 2.8 -a) 反应条件：PhNH2（0.5mmol）,Me2SO4(0.25mmol),溶剂：己烷（3ml）,反应时间：9h 3．碳酸二甲酯作为甲基化试剂有文献显示，碳酸二甲酯作为甲基化试剂，加入Y-或者X-型沸石，均能将反应控制在单甲基化取代阶段：ArNH2CH3OCOOCH31ArNHCH3CH3OH CO21) Y-或者X-型沸石，120-180℃；Ar = Ph, p-O2NC6H4, p-NCC6H4, o-MeO2CC6H4,2,6-Me2 C6H3其中：转化率：93%，N-单甲基化产物选择率：92%-98%[6]4．甲醇作为甲基化试剂有文献指出，使用超临界甲醇（Tc=239℃, Pc=8.1MPa,and Pc=0.272 g/cm3）作为甲基化试剂，可以将反应控制在单甲基取代阶段[7]。
反应体系中加入甲醇钠、氢氧化钠等碱，可以提高单甲基取代产物的收率。
N HHk1NCH3Hk2NCH3H3CDMA DDMA表2. 酸/碱（0.5mmol ）对于动力学参数k 1的影响酸/碱 k 1(h -1) N-甲基苯胺选择率（%） 甲基苯胺收率（%）HCl 1.10±0.02 89.81.4 H 2SO 4 0.85±0.01 93.0 1.7 无催化剂 1.03±0.03 96.8 0 LiOH2.29±0.05 98.7 0 NaOH 2.23±0.16 98.6 0 KOH 2.08±0.05 97.8 0 NaOCH 32.34±0.1098.2亦有采用阳离子钌络合物作为催化剂[8]：NH 2RR 1OH1HNRR 1R= H, CH 3;R 1=CH 3, CH 3CH 2CH 2, CH 3CH 2CH 2CH 2其中，1为：RuL L SCl IL=PPh 3, S=CH 3CN5. 酰胺还原法NH 2H N OH 4THF,△H NBoc 保护的氨基是一类结构特殊的酰胺，其在胺类保护过程中经常被采用[9,10]。
氢化之后，它可以非常方便地在伯胺上引入一个甲基而不需要保护和去保护。
在符合要求的条件下，还原反应还可以将分子内其它羰基一并还原，从而简化了反应步骤，提高了反应收率。
SNH N OO LiAlH 4SNH N还原体系也可以采用NaBH 4-TFA 。
6. 亚胺还原法这是一种常用的伯胺单烷基化法。
胺可以与醛或酮反应生成Schiff 碱，在加压条件下用作为催化剂进行氢化还原碳氮双键，从而实现氨基上引人一个烷基[9]。
MeO MeONH 2PhCHO2MeOMeONH由于亚胺化学性质比较活泼，也可以直接用廉价易得的NaBH 4或KBH 4在甲醇溶剂中还原碳氮双键。
NOO NH 232nCH 3OHNOO N CH 2NaBH 4NOO HN CH3氰基硼氢化钠(NaBH 3CN)作为还原剂，用甲酸对伯胺也可进行单甲基化。
与Pd ／C 催化加氢烷基化相比，该法操作简单、安全。
参考文献[1] 魏路线，王海棠，鲁先国．季铵盐型手性胶束的制备[J]．武汉化工学院学报，1998，20(3)：29-30.[2] Sukanta Bhattacharyya. Borohydine reductions in dichloromethane: A convenient, environmentally compatible procedure for the methylation of amines[J]. Synthetic Communications,25(4):2061-2069.[3] Ellen W. Baxter, The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Spring House, Pennsylvania. Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents. Organic reaction 59.[4] Liu, M.-C.; Lin, T.-S.; Cory, J. G.; Cory, A. H.; Sartorelli, A. C. Synthesis and Biological Activity of 3- and 5-Amino Derivatives of Pyridine-2-carboxaldehyde Thiosemicarbazone[J]. J. Med. Chem. 1996, 39:2586.[5] Makoto ONAKA,Koji ISHIKAWA,Yusuke IZUMI. Selective N-monoalkyla-tion of aniline over alkali cation exchanged X and Y zeolites[J]. Chemistry Letters:1783-1786.[6] Maurizio Selva,* Pietro Tundo, and Alvise Perosa. Reaction of Primary Aromatic Amines with Alkyl Carbonates over NaY Faujasite: A Convenient and Selective Access to Mono-N-alkyl Anilines[J]. J. Org. Chem. 2001,66:677-680.[7] Yoshihiro Takebayashi,Yoshinori Morita,Hideki Sakai,Masahiko Abe,Satoshi Yoda,Takeshi Furuya,Tsutomu Sugeta,Katsuto Otake. Noncatalytic mono-N-methylation of aniline in supercritical methanol:the kinetics and acid/base effect[J]. Chem. Commun.2005:3965-3967.[8] Sipra Naskar, Manish Bhattacharjee. Selective N-monoalkylation of anilines catalyzed by a cationic ruthenium(II) compound[J]. Tetrahedron Letters. 2007,48:3367–3370.[9] 张从海,严胜骄,林军. 伯胺的单烷基化反应研究进展[J]. 化学研究与应用,2008,20(3):223-232.[10] Hayashi T,Sawamura M,Ito，Y．Asymmetric synthesis catalyzed by chiral ferrocenylphosphine transition metal complexes．10 gold(i)-cata lyzed asymmetric aldol reaction of isocyanoacetate[J]．Tetrahedron，1992，48(11)：1999-2012.。
