药物生物技术
Pharmaceutical Biotechnology2015，22（2）：156 159
雌激素受体与肿瘤发生的研究进展
谢辛慈，吴佳，潘芬芬，姚岑萍，舒建洪，陈健，吕正兵*
（浙江理工大学生命科学学院，浙江杭州310018）
摘要雌激素属于类固醇激素家族，与受体结合后调节靶基因的转录，在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是雌激素作用的靶位点，在相关信号通路中起主要作用，参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响，还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生，如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述，为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。
关键词雌激素受体；EＲα；EＲβ；肿瘤；乳腺癌；结肠癌
中图分类号Q51；Ｒ73文献标志码A文章编号1005-8915（2015）02-0156-04
雌激素是一种作用广泛的类固醇类激素，不仅有重要的生理作用，还与某些肿瘤的发生与发展关系密切。雌激素受体（Estrogen receptor，EＲ）是核受体超家族的成员之一，能够调节生殖系统的生长与分化，参与机体多种生理病理过程的调控。雌激素受体分为经典的核受体和近年来发现的膜受体两大类。经典的核受体包括EＲα和EＲβ，位于细胞核内，通过调节特异性靶基因的转录而发挥调节效应。膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPEＲ1（GPＲ30）、Gaq-EＲ和EＲ-X等［1］。
雌激素靶器官主要是乳腺、卵巢、子宫、前列腺、骨骼及血管系统等［2］，研究发现，雌激素受体不仅与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等雌激素靶器官的肿瘤发生相关，其在肝癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等雌激素非靶器官中也广泛表达，显示了雌激素受体与雌激素非靶器官肿瘤的发生与发展可能存在密切关系［2］。因此，通过对雌激素受体在肿瘤发生与发展过程中作用机制的深入研究，有助于开发其靶向药物和设计更有效的治疗方案，为肿瘤治疗提供更加科学合理的依据。本文主要就经典的雌激素核受体EＲα和EＲβ与常见的雌激素靶器官与非靶器官肿瘤的发生及其靶向药物的相关研究进展进行综述。
1雌激素受体的生物学特性
1.1雌激素受体的结构
EＲα最早于1965被Toft［3］等人发现，1986年由Green［4］等人完成了克隆，被誉为经典的雌激素受体；而EＲβ最早于1996年由瑞典专家Kuiper等人［5］在大鼠的前列腺细胞中发现，同年由Mosselman等人［6］完成了人EＲβ的克隆。
EＲα和EＲβ结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域。其中包括2个转录激活区：A/B区和F区。A/B区存在非配体依赖性的转录活化区AF-1，该区EＲα与EＲβ仅有15%的同源性［7］；C区为DNA结合区，即DBD，包括2个锌指结构，能与靶基因中的雌激素反应元件（Estrogen response element，EＲE）结合。D区为铰链区，核受体通过弯曲、旋转来改变构象，使受体以最佳的构型与配体结合，具有核定位信号及稳定DBD的DNA结合的功能；E区为激素配体结合区域，即LBD，含有能够与各种不同配体结合的氨基酸序列，能与调节蛋白相互作用［8］。F区为配体依赖性的转录活化区AF-2，是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分
。
图1EＲ的结构示意图
1.2雌激素核受体（nEＲ）介导的信号通路
1.2.1经典的EＲE模式无配体时，nEＲ与热休克蛋白Hsp90结合，形成寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。雌二醇（E2）与EＲ结合后，引起EＲ构象变化，产生游离的Hsp90，nEＲ以同源或异源二聚体形式结合到靶基因EＲE上［7］，受体的两个活化功能域AF-1和AF-2募集不同的辅因子至靶基因的启动子区，进而改变基因的转录水平，促进或抑制相关基因或蛋白的表达，最终产生相
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*收稿日期：2014-05-05修回日期：2014-12-01
基金项目：浙江省新苗人才计划项目（No．2013Ｒ406021）。
作者简介：谢辛慈（1993-），女，浙江杭州人，研究方向为生物制药。
*通讯作者：吕正兵（1969-），男，安徽人，教授，主要研究方向为生物制药。
谢辛慈，等：雌激素受体与肿瘤发生的研究进展
应的生理、病理效应。
1.2.2非配体依赖的基因组模式在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内信号途径诱导nEＲ与EＲE结合以调节基因的转录。各种生长因子通过GF受体→Ｒas→Ｒaf→MAPKKK→MAPKK→MAPK磷酸级联反应，使nEＲ磷酸化而激活［7］。例如胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子（EGF）均可通过这种不依赖雌激素的方式发挥生理效应。1.2.3非EＲE依赖的基因组模式雌激素受体可通过蛋白质相互作用，调节一些转录因子的活性，从而多种无EＲE 的雌激素敏感基因会有所表达。研究表明nEＲ可能通过与AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质-蛋白质相互作用，进而调节靶基因转录。
1.3雌激素膜受体（mEＲ）介导的信号通路
雌激素与mEＲ结合，通过激活细胞内信号级联放大反应［9］，促进细胞内多种信号分子如MAPK、AKt等通过蛋白之间的相互作用快速激活，以及相关信号分子的磷酸化，一般在数分钟左右作用达峰值，从而产生非基因组效应发挥作用。
2雌激素受体与靶器官肿瘤的发生
2.1雌激素受体与乳腺癌的发生
研究表明，雌激素受体α、β是乳腺等组织产生应答反应的重要受体，其基因表达与乳腺癌的相关性逐渐成为研究的热点，目前以雌激素受体为靶向治疗乳腺癌也取得了较多进展并已有用于临床。
研究认为［10］，雌激素信号途径可激活相关基因而刺激乳腺细胞不断增殖，增加DNA复制错误率，产生基因损伤或突变，并使生长因子积累。当这些突变涉及DNA修复、凋亡等关键环节时，就有可能引发细胞的恶性转化并最终导致肿瘤的发生。雌激素可通过EＲα通路介导mＲNA及蛋白的上调，从而诱导下游调节基因表达，引起乳腺癌细胞增殖。由此可得出EＲ过度表达可能会刺激乳腺的癌前变化并最终导致癌症的发生。
在乳腺中，EＲβ在乳腺导管及小叶上皮以及间质细胞中均有表达，而EＲα仅存在于乳腺导管及小叶上皮中，并不在间质细胞中表达。研究表明［11］，用免疫组化法在正常乳腺上皮中只能检测到少量EＲα，而几乎所有导管上皮不典型增生病灶都高表达EＲα，并且表达不存在年龄差异，这表明EＲα在乳腺癌的发生发展中可能起到促进作用。Zhao等［12］对HEK293乳腺癌细胞系研究表明，EＲβ2能抑制EＲα的表达，从而解释了EＲβ2总是伴随EＲα阴性表型的现象，该研究证实了EＲβ2对EＲα介导的乳腺癌的发展有影响作用。刘睿等［13］在EＲα阳性的乳腺癌中发现，EＲα与EＲβ成负相关，并且EＲβ在正常乳腺组织、乳腺增生组织、原位癌及浸润癌中的表达率依次下降。这些结果提示在乳腺癌发生发展过程中EＲβ可能起抑制癌基因的作用。然而，也有研究［14］发现EＲβ可能促进乳腺癌转移。
他莫昔芬（TAM）是临床上应用最早、最多的雌激素受体调节剂，可模拟雌激素作用，直接结合EＲ，通过改变其受体构象，干扰ＲNA转录，用于EＲ阳性乳腺癌的治疗［14］。EＲ阳性乳腺癌患者使用5年TAM后，年病死率明显下降［15］。氟维司群是通过减少EＲ数量来抑制雌激素作用的新型药，其对TAM治疗无效的乳腺癌患者仍有效［16］。
内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌最有效的治疗途径，但直接以EＲ作为靶点的研究较少，多以EＲ作用信号通路上的其它分子作为靶点，如人类表皮生长因子受体2（HEＲ2）、表皮生长因子受体（EGFＲ）、胰岛素样生长因子Ⅰ受体（IGF-IＲ）等。尽管目前大多数信号通路靶向制剂都还处于Ⅰ期或小范围Ⅱ期临床试验阶段，但一些研究已取得令人鼓舞的结果［17］。然而其有效性通常受到耐药的制约，这是内分泌靶向治疗不可避免的挑战。
2.2雌激素受体与子宫内膜癌发生
有研究［20］表明细胞癌变后，部分细胞受体丧失了对性激素的识别功能，由激素依赖性转化为非依赖性的去分化特征，当癌细胞的恶性程度达到一定水平时，其组织就会失去性激素受体，从而支持了子宫内膜癌为性激素依赖肿瘤，受性激素的影响和调节。Bircan等［18］研究发现癌变后EＲ含量显著下降，说明EＲ的丢失和增加与细胞的恶性转变有关。郑晓霞等［19］研究发现子宫内膜癌中EＲ的表达率明显低于子宫内膜不典型增生和正常增生期的子宫内膜，子宫内膜不典型增生中的表达也明显低于正常增生期的子宫内膜，再次肯定了EＲ与细胞的恶性转变有关。陈丽珍等［20］进一步研究发现EＲ的缺失加速子宫内膜癌病情的恶化。
也有学者认为在雌激素的长期持续刺激又缺失孕激素的情况下，子宫内膜可能发生异常增生或癌变。吴圣明等［21］认为雌激素与受体结合形成活化的复合物后，转入染色体的特定部位，启动细胞转录合成新的mＲNA，从而促进细胞的有丝分裂和增殖。但这一过程增加了内膜腺体细胞的突变率及增殖过程中的错配率，从而增大内膜癌发生的几率。程秋蓉等［22］研究发现EＲ阳性表达与肿瘤肌层浸润深度和子宫外病灶有关，发现EＲ的阳性表达在子宫内膜癌的发生、发展、复发中起重要作用。
对于雌激素受体靶向的治疗仍处于起步阶段，万璟等［23］研究显示在子宫内膜癌细胞中沉默PELP1/雌激素受体非基因组活性辅助调节因子（PELP1/MNAＲ）基因的表达能抑制细胞生长、使细胞阻滞在G1期，下调EＲ靶基因蛋白表达，PELP1/MNAＲ有望成为子宫内膜癌治疗的潜在靶点。张倩等［24］成功的利用中药方靶向给药方法祛除增生的子宫内膜，为临床治疗提供了新的思路和方法。
3雌激素受体与非靶器官肿瘤
3.1雌激素受体与结肠癌发生
结肠为雌激素的非靶器官，对于EＲ在结直肠癌中的
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