(基础医学)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治PPT课件

（三）OFR的损伤作用 OFR的损伤作用
生物膜脂质过氧化（ 1、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation) 增强 （1）破坏膜的正常结构及功能 ） （2）间接抑制膜蛋白功能 ） 3）促进OFR及其它生物活性物生成 （3）促进OFR及其它生物活性物生成 （4）减少ATP生成 ）减少 生成
（二）影响因素
1、 缺血时间 过长过短都不易发生 不同动物不同器官差异 、 缺血时间: 过长过短都不易发生;不同动物不同器官差异 2、 侧枝循环 易形成者不易发生 、 侧枝循环: 3、 需氧程度 心\脑易发生 、 需氧程度: 脑易发生 4、 再灌注条件 高温 高压 高钠 高钙可诱发 高压\高钠 、 再灌注条件: 高温\高压 高钠\高钙可诱发
间接激活Na （3）PKC间接激活 +-Ca2+交换蛋白 ） 间接激活
肾上腺素能受体激活G蛋白 如α1肾上腺素能受体激活 蛋白 肾上腺素能受体激活 蛋白-PLC →H /Na +交换激活
+
2. 生物膜损伤
（1）细胞膜损伤 → 钙内流↑ ） 钙内流↑ 膜屏障作用↓ 膜屏障作用↓ Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 激活磷脂酶， FR使细胞膜脂质过氧化 使细胞膜脂质过氧化 （2）线粒体受损 → ATP↓ ） ↓ （3）肌浆网膜受损 → 摄取钙↓ ） 摄取钙↓
黄嘌呤氧化酶（XO） 1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 的作用： 的作用 次黄嘌呤+O 次黄嘌呤 2
黄嘌呤+ 黄嘌呤 O·-2 +H2O2 ↓XO 尿酸+ 尿酸 O·-2 +H2O2 氧自由基的生成需要三个条件： 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2 XO

机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤


(三)心肌超微结构变化

肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)

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二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
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3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
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二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损

缺血-再灌注损伤概念 ：
缺血的组织、器官经恢复血液灌 注后不但不能使其功能和结构恢复， 反而加重其功能障碍和结构损伤的现 象称为缺血-再灌注损伤(ischemiareperfusion injury).
第一节 原因和条件
一、原 因
• 组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏
Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷
③脂质信号分子生成异常 ④促进自由基及其他生物活性物质生成
2. 蛋白质失活
蛋白质 断裂
蛋白质-蛋白 质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH
OH
HO
HO
CH3-S-
O
氨基酸 氧化
脂肪酸氧化
脂质-脂质交联
3. DNA损伤
自由基的作用 钙超载 白细胞的作用
二、钙超载( calcium overload)
各种原因引起的细胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）
(一)细胞内Ca 2+的稳态调节
VOC
Ca2+
ROC
[Ca2+]e：10-3M
Ca 2+
Ca 2+
Ca2+ B Pr
Ca2+
化学性质活 泼 氧化性强 半衰期短
种类：①氧自由基 ②脂质自由基 ③其他： NO、氯自由基
氧自由基：以氧为中心的自由基称为氧 自由基，常常由氧诱发
O2 98~99%
线 粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
ATP
1~2%

▲酶之间形成多聚物 ▲激活磷脂酶A2 ▲攻击酶活性中心部位的氨基酸
PG、LT生成↑
炎症反应加剧
二、钙超载（calcium overload）
各种原因引起的细胞内Ca2+含量异常增多并导致细胞结构损伤 和功能代谢障碍，严重者可造成细胞死亡的现象，称为钙超载 (calcium overload)。
（一）细胞内Ca2+稳态调节 1．Ca2+进入胞液途径 质膜钙通道 电压依赖性Ca2+通道 受体操纵性Ca2+通道 细胞内钙库释放通道
4．肌原纤维挛缩和细胞骨架破坏 5．心律失常
缺血-再灌注损伤导致细胞死亡机制
三、白细胞的损伤作用（role of neutrophils）
1．细胞粘附分子（cell adhesion molecules）生成增多
缺血-再灌注 PMN表达P-选择素↑与VEC受体呈间歇性结合 不稳定黏附
再灌注
WBC表达2-整合素↑
正常:O2+4e+4H+→H2O+ATP 病理:O2+e→ +e +2H+→H202+e+H+→
OH· +e+H+→H20
H20
⑷毒物作用 CCL4、百草枯（除草剂）
O2·的生成是其他自由基或活性氧生成的基础
OH· 的生成
SOD
O2· + O2· +2H+
H2O2+O2 OH- + OH· 2 +O
钙反常：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2min后再 以含钙溶液灌注时，出现了心肌电信号异常、心 肌功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现 象称为钙反常 （calcium paradox）。

粘附聚集 ，并穿过血管壁进入肝实质 中造成损伤 ，这是 Ｐ ＭＮ浸 润扩散至肝实质 内的分子基础 。
３ ． Ｐ ＭＮ 的活 化

、
．
经过趋化、粘 附、渗 出血管壁浸润至肝实质 内的 Ｐ ＭＮ 已经 活化。Ｐ ＭＮ 来源 的介质包括 活性氧代谢产物 ，脂类介质 ，蛋 白 酶类及各种细胞因子 。这些因子都是 Ｐ ＭＮ 的趋化、活化因子， 反过来又成为其产物，并不断地循环作用 ， 加重 了肝脏和全身各 脏器的损伤 。 肝脏 的缺血 再 灌注 损伤 事 实上 就 是一 个 炎症 反应 过程 ， Ｐ ＭＮ 的浸润是这一过程 中的重要组成 部分 。研 究发现缺血再 灌 注时微循环障碍的发生与中性粒细胞的激 活密切相关。 七 、细 胞 凋 亡 很 多研 究报 道肝脏缺血再灌注 中发生细胞凋亡 ，有 ５ ０ ％～ ７ ０ ％的 内皮细胞和 ４ ０ ％￣６ ０ ％的肝细胞在 再灌注 中发 生凋亡 。外 膜破裂而将线粒体膜 间腔 的内容物释放 出来 ， 进 而激 活一系列的 酶促级联反应导致氧化磷酸化障碍使细胞凋亡 。 八 、部分核 因子 肝缺血再灌注损伤早期枯否细胞在Ｔ Ｎ Ｆ ＿ ａ和Ｉ Ｌ － １ Ｂ等炎性因子 作用下被激活，而这些炎性因子受 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ和 Ａ Ｐ ． １ 等核转录因子的 调节。通过 Ｔ Ｎ Ｆ ． Ｑ 产生及血管内皮细胞表达 Ｉ Ｃ Ｍ － Ａ １ ，促使白细胞 黏附、激活导致肝再灌注损伤。Ｎ Ｆ ． ｘ Ｂ还可引起肝细胞凋亡。 九 、部分细胞 因子 主要有 Ｉ Ｌ ． １ 、Ｉ Ｌ ． １ ０ 、Ｔ ＮＦ ， ａ 、细 胞间粘 附分子 家族 、热休克 蛋 白、血小板激活 因子 （ Ｐ Ａ Ｆ ）等 。主要在缺血期被激活 ，参与 肝脏缺血再灌注损伤 。 综上所述 ，肝脏缺 血再灌注 损伤 是一个 多因素参与 、多种通 路共 同发挥作用 的复杂 的病理生理过程 。 通过进一步深入研究肝 脏 缺血再灌注损伤 的发生机制 ， 有助于找到新的更好的预防和治 疗 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ 的方法 。 参考文献： ［ １ ］ Ａ ｒ ｉ ｉ Ｓ ，Ｔ ｅ ｒ ａ ｍｏ ｔ ｏ Ｋ，Ｋ ａ ｗａ ｍｕ ｒ ａ Ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ

自由基的作用
1. 膜脂质过氧化增强
❖ 破坏膜的正常结构钙超载 ❖ 间接抑制膜蛋白功能钙超载、细胞
肿胀、信号转导障碍 ❖ 促进自由基及其他生物活性物质生成 ❖ 线粒体膜被破坏减少ATP生成能
量代谢障碍
自由基的作用
2. 蛋白质结构破坏，功能被抑制 (1) 蛋白质结构变性
❖ 氨基酸残基与ROS发生氧化反应肽链断裂蛋白质变性 ❖ ROS与酶蛋白活性中心的巯基发生氧化反应酶活性↓ (2) 蛋白质降解：变性蛋白质易被降解
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD
H2O2
清
除
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） 过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）
自由基的作用
自由基的生物学意义：
作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路 ▪ 诱导保护性蛋白 ▪ 介导药物作用 ▪ 调节血管张力 ▪ 调节血小板粘附 ▪ 调节细胞增殖分化
IRI的影响因素
❖ 缺血时间的长短 ❖ 缺血程度：侧支循环的形成与否；组织需氧程度 ❖ 再灌注条件：再灌注时的压力、液体温度、pH值和电解质浓
度 低压、低温、低pH值、低钠、低钙或高钾、高镁时损伤轻
学习要点
❖ 基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑 ❖ 常见原因和影响因素 ❖ 发生机制：自由基、钙超载、白细胞 ❖ 心肌缺血-再灌注损伤 ❖ 临床上预防缺血-再灌注损伤的方法
自由基的代谢：
98~99% 线
O2
粒
体
NADPH氧化酶
黄嘌呤氧化酶
P450细胞色素单加氧酶
1~2%
ATP
超氧阴离子 O2羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2
SOD

（1） 非脂性自由基 氧自由基( oxygen free radical OFR)
概念：由氧诱发的自由基。 - ）羟自由基（OH· 种类：超氧阴离子（O· ），属非脂性自由 2 基 线粒体是O· -2生成的主要场所之一。O· -2的生成是其他
自由基或活性氧生成的基础。
活性氧（reactive oxygen species,ROS）：氧化还原过程 中产生的具有高活性的一系列中间产物，（ 1O2和H2O2）。 不属于自由基，其氧化作用很强。 单线态氧1O2：是一种激发态氧（在光敏剂存在下，作用于O2 激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应， 可由O· 2 自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用 下，由H2O2氧化卤化物产生。
（三）缺血—再灌注时OFR增多发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化
1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多
XO的作用： 次黄嘌呤+O2
- +H O XO 黄嘌呤+ O· 2 2 O2↓XO - +H O 尿酸+ O· 2 2 2 氧自由基的生成需要三个条件： XO OH· 次黄嘌呤 O2
维 持 因 素
细胞膜钙 通道
细胞膜结 合钙
Ca2+ Ca2+
电压依赖 性钙通道
Ca2+结合蛋白
Ca2+
Na+Ca2+ 交换 体
Mito
SR
细胞内钙代谢示意图
钙超载发生的机制
1 Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细
胞的主要途径）
正常：3个Na+ 1个Ca2+ 可进行双相转运 Ca2+ 生理 影响因素：
缺血和再灌注时

C3,LTB4 呼吸爆发
NADH(I) NADPH(II) + O2
NADH氧化酶 NADPH氧化酶 + + O H
激活中粒
己糖旁路活化
+H 2· 2O2
3. 线粒体功能障碍（心肌细胞源性）
Ca2+进入线粒体 缺氧 MnSOD 氧经单电子还原↑
·↑ O 2
4. 儿茶酚胺
Adr
甲基转移酶
第十章
缺血-再灌注损伤
（Ischemia-reperfusion injury)
简史
认识就从这简单现象开始
1 ９ ５ ５ 年 ， Sewell 结
扎狗冠状动脉后，如 突然解除结扎，恢复 血流，动物室颤而死 亡，临床类同
１９６０年，Jennings第一次
提出心肌再灌注损伤的概念
在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重
SLOW
Fenton 型Haber-Weiss反应
O 2 + H 2O 2
－
Fe
3
O2 + OH +OH
FAST
3 氧自由基的清除
（1）低分子清除剂
胞浆：还原性辅酶Ⅱ
细胞内外水相： 半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽
细胞脂质： Vit E、 Vit A
（2）酶性清除剂
超氧化物歧化酶
MnSOD CuZnSOD
单胺氧化酶
应激时80%O2
香草扁桃酸（正常代谢） 肾排出
O- 2 ·
肾上腺素红
（三）OFR的损伤机制
1. 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) （1）膜脂质微环境改变 （2）膜蛋白功能受抑 （3）促花生四烯酸代谢 （4）线粒体膜 ：ATP生成障碍

H2 O2
H2O2 O2.- + H2O2 → O2 + .OH +OH-
H2O2 +e-+ H+ →H2O+ .OH
18
一氧化氮
O2 L-精氨酸
NOS
NO + L-瓜氨酸
NADPH
NADP+
e- + H+
H+
NO + O2.-
ONOO-
HONOO
.OH + NO2
19
脂性自由基
氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后 生成的中间代谢产物。
37
DNA损伤
主要由•OH和NO所致
DNA损伤
细胞核DNA损伤
•碱基修饰 •DNA断裂 •DNA交联
线粒体DNA损伤
•线粒体的生长、分化和功能障碍 •诱导细胞凋亡
39
细胞间基质破坏
细胞外基质疏松、弹性下降。
40
活性氧的损伤作用 钙超载 白细胞的损伤作用
41
1966年Zimmerman和Hulsmann 描述了一个现象：
概念 活性氧（reactive oxygen ）
化学性质活泼的含氧代谢物。
包括氧自由基、单线态氧、H2O2 、 NO 、脂质过氧化物及其裂解产物、脂 过氧自由基等。
12
氧自由基
自由基（free radical ）
外层轨道上具有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称。
氧自由基
O O • •• *• ** * •• **
31
活性氧引起缺血-再灌注 损伤的机制
活性氧的损伤作用
➢ 膜脂质过氧化 ➢ 蛋白质失活 ➢ DNA损伤 ➢ 细胞间质破坏

• 脑组织的变化
– 脑代谢的改变 – 脑结构的告便
• 其他组织器官的变化
– 肠缺血-再灌注损伤时的改变 – 肾缺血-再灌注损伤时的改变 – 骨骼肌缺血-再灌注损伤时的改变
• 缺血-再灌注损伤与细胞凋亡
– 缺血-再灌注损伤引起的细胞凋亡比单纯性 缺血更为严重。
原因：
– 自由基增多 – 细胞内游离Ca2+浓度升高 – 线粒体损伤
流供给。 如：
– 休克时微循环障碍的缓解
–
经手术恢复的组织器官的血液供应
缺血-再灌注损伤的影响因素
• 缺血时间
• 侧支循环
• 对氧的需求程度 • 理化条件
缺血-再关注损伤的发生机制
• 自由基的损伤作用——强烈的氧化作用
★自由基的概念：为外层电子轨道上具有单个
不成对电子的原子或分子的总称。
• 氧自由基增多 • 脂性自由基增多
休息一下
谢谢！
脂酶及心脏损伤。
• 微循环损伤和白细胞的作用
★白细胞聚集 • 粘附分子的释放 • 细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多。 ★微血管损伤——无复流现象 • 微血管血液流变血改变 • 微血管口径的改变 • 微血管壁通透性增高
缺血-再灌注损伤时机体的功能 代谢变化
• 心脏的变化
– 心功能改变 • 心肌舒缩功能下降 • 再灌注性心律失常 – 心肌能量代谢改变 – 心肌超微结构的改变
第十三章 缺血-再灌注损伤
• 缺血-再灌注损伤的原因与影响因素 • 缺血-再灌注损伤的发生机制 • 缺血-再灌注损伤时机体的功能和代谢变化
什么叫缺血-再灌注损伤？
• 已经发生缺血的组织器官在缺血性损
伤的基础上恢复血液灌注后，组织器
官的损伤反而进一步加重的现象。

1) 破坏膜的正常结构：
膜磷脂多聚 不饱和脂肪酸 OFR 脂性自由基 + 丙二醛 膜成分之间 交联、聚合
不饱和脂肪酸↓/蛋白质比例失调 →膜液态性、流动性↓，通透性↑→ 细胞内钙↑
2) 间接抑制膜蛋白功能：
泵活性↓（钙泵、Na+泵） 钠/钙交换蛋白等障碍
(四) 自由基的损伤作用
1.膜脂质过氧化增强

肾功能受损

广泛缺血 - 再灌注损伤可
→ 多器官功能障碍

细胞凋亡：
第四节

防治原则
减轻缺血性损伤，控制再灌注条件


改善缺血组织的代谢
清除自由基
低分子清除剂及酶性清除剂

减轻钙负荷
钙拮抗剂、 Na+/H+交换及Na+/Ca2+交换抑制剂

其他
内、外源性细胞保护剂、预适应
何谓缺血再灌注损伤？
激活的中性粒细胞和血管内皮细胞
→ FR、蛋白酶、细胞因子等
第三节 机体的功能、代谢变化



心 脏 脑 其 它
(一) 心功能变化
一. 心脏变化
1、再灌注性心律失常
以室性心律失常（尤其是室性心动过速和室颤） 最常见
机制：心肌电生理改变
另与缺血时间、缺血心肌数量、程度、再灌注 血流速度、电解质紊乱等有关
2、激活多种酶 除Ca2+依赖性蛋白水解酶（+）→OFR↑外，
还有：
(二) 钙超载引起再灌注损伤的机制
3、再灌注性心律失常 4、促进氧自由基生成 5、肌原纤维过度收缩
三.白细胞作用 白细胞激活介导的微血管损伤
在缺血-再灌注损伤的发病中
起 重要作用

不饱和脂肪酸／蛋白质的比例失调， （三）自由基的损伤作用 脂质过氧化使膜脂质之间形 膜脂质过氧化可激活磷脂酶 膜的液态性、流动性降低，通透性 1. 酶的巯基氧化，形成二硫键；
③促进自由基及其它生物活性物质生成。 碱基羟化或DNA断裂 80％为OH·所致，因OH·易 ④减少ATP生成。
2．蛋白质功能抑制 3．破坏核酸及染色体
自由基损伤和膜磷脂分解 交换异常 可造成肌浆网膜损伤，钙 泵功能抑制使肌浆网摄 Ca2+减少。 1.ATP
细胞膜外板和糖被膜由 Ca2+紧密联结在一起。 细胞内酸中毒，再灌注时细胞 细胞内Ca2+增加可激活 外酸中毒被缓解，H+外流增加 磷脂酶，促进膜磷脂降 解，进一步增加膜通透 →钠内流增加→细胞内钠增加 性； →进而激活钠钙交换→钙内流 细胞膜脂质过氧化 增加。
反而进一步加重的现象。
No10
第三节 缺血－再灌注损伤的发生机制 (Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)
No11
一、自由基的损伤作用
(Injury of free radicals)
No12
（一）自由基的概念与类型 氧自由基：由氧诱发的自由基。
活性氧：化学性质较基态氧活泼的 含氧物质 自由基(free radical)是在外层电子轨道上 活性氧的生成： 含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总 O2 O2.H 2O 2 OH· H 2O 称。 指氧自由基与多价不饱和脂肪 酸作用后生成的中间代谢产物， 主要包括： O • 烷自由基(L·) 如氯自由基(Cl·)、 氧自由基 1．氧自由基 • 烷氧自由基(LO·) 甲基自由基(CH·) OH • 烷过氧自由基(L00·) 2．脂性自由基 和NO等。 活性氧 H O 3．其它 非自由 生理情况下，自由基的生成与降解处于动态 基的含 氧产物 单线态氧( O ) 平衡，对机体并无有害影响。

抑制ATP形成.
2. 细胞膜性结构受损
激活膜磷脂酶A2
3. 促进氧自由基生成
Ca2+↑ XD向XO转化↑
自由基↑
三、微血管损伤和白细胞的作用
（一）. 血管内皮细胞与白细胞激活
白细胞
内皮细胞
内皮释放 粘附分子
白细胞释放
趋化介质
（二）介导的缺血-再灌注损伤
① 微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon) ② 细胞损伤
ATP→ADP→AMP
缺
腺嘌呤核苷
血
次黄嘌呤核苷
期
次黄嘌呤
黄嘌呤脱氢酶
Ca2+
黄嘌呤氧化酶
O 黄嘌呤＋ 2·－＋H2O2
再 灌
O2 O2
黄嘌呤 氧化酶
注
尿酸+O2·－＋H2O2
期
OH
1. 黄嘌呤氧化酶的形成增多
·
2. 中性粒细胞的大量聚集及激活：呼吸爆发
缺血
激活补体系统
细胞膜分解 趋素氧化酶系统功能失调
4. 儿茶酚胺自身氧化
㈢ 自由基的损伤作用
1. 膜脂质过氧化 2. 蛋白质的功能抑制 3. 破坏核酸和染色体
穿膜糖 蛋白
CH3-S-
膜表面蛋白
SH-SH
磷脂
蛋白质断 裂
蛋白质-蛋 白质交联
二硫交联
-S-S-
脂质-蛋白 质交联
OH HO
CH3-S-
2. 细胞膜通透性增高
3.离子泵功能障碍 4. 儿茶酚胺增多
缺血时,内源性儿茶酚胺释放,刺激α、β受 体,引起Ca2+内流增加。
去甲肾上腺素
H+
α1
P1

7. 心肌形态学的改变
1）可逆性改变 ① 线粒体： ATP减少，基质颗粒减少 或消失；嵴仍保存完整；② 肌膜：钠钾泵活性下降， ③ 肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒 明显减少，脂滴相对增加。 2）不可逆性改变 ① 线粒体肿胀，出现无定形致密颗 粒。② 肌膜微小缺损；③ 肌纤维呈波浪状，肌原纤 维出现收缩带。
（三）缺血心肌的损伤机制
1.能量缺乏 缺血心肌ATP含量在正常的35%以上时， 缺 血 性 损 伤 是 可 逆 的 ， 而 ATP 含 量 如 降 至 正 常 的 20%，钙泵功能障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成 钙超载，ATP不足也可使细胞膜上的钠泵功能减弱， 大量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。
冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故 又称为缺血性心脏病。
缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，
供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表 明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果 上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧 （无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影 响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质， 又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有 害影响。
5. 血小板功能和血液流变学的变化 血液流经冠脉狭 窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截 面积成反比，而在狭窄远端的血流速度减慢，易形成 涡流，血小板流向血管壁的边缘，增加血小板的粘着 与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使 局部血液中血小板数量和纤维蛋白量减少，可使脾收 缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板的粘 着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使 冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉的分支时，可造成心 肌梗死或心源性猝死。
2.心肌舒张功能降低
心肌缺血、ATP减少，钙泵不能使心肌胞浆内钙离 子有效清除，部分钙离子仍然与肌钙蛋白处于结合 状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与ATP结合后， 肌动蛋白即与肌球蛋白分离，从而导致心室舒张， ATP不足使肌动-肌球蛋白复合体不能解离（仍处 于结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而仍 然处于一定程度的收缩状态，结果心脏的充盈受到 影响。

2、儿茶酚胺（CA)↑ IRI时CA↑: （1）1-受体激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导
的细胞信号转导通路→磷脂酰肌醇分解
DG（甘油二酯）→激活PKC→Na+/H+交换 → Na+/ Ca2+交换。 IP3 →促进细胞肌浆网内Ca2+释放。
→
蛋白激酶C（PKC）活化的影响
NE
α1受体
H+
Ca2+
（一）白细胞增多的机制 1、粘附分子生成增多 粘附分子：促使细胞之间，细胞与外基质 粘附的一大类物质。 （1）作用：维持细胞结构完整；在信号转导 起重要作用。 （2）增多的可能机制
中性粒细胞 中性粒细胞 广泛
①IRI→
内 皮细 胞
粘附分子表达↑→
与 内 皮细 胞
粘附 聚集。
②中性粒细胞激活→释放TNF、IL1、IL6→
3、破坏核酸和染色体： 使碱基羟化或DNA断裂→
染色体畸变或细胞死亡。 该作用主要由是OH· 所致。
小结： 再灌注→自由基生成↑
促进IRI发生、发展。
加重细胞损伤
故：
发病学因素 自由基是再灌注损伤极重要 与 环 节。
二、钙超载
[钙超载] 是指Ca2+在细胞内异常聚集，
引起细胞受损，代谢功能功能障碍。
5、肌原纤维过度收缩—出现收缩带—严重 损害的一个标志 机制： （1）胞浆内[Ca2+]↑↑ （2）再灌注使缺血区H+迅速移出→H+抑制心 肌收缩作用↓。 结果：肌原纤维过度收缩，甚或不可逆→ 损伤细胞骨架结构→心肌纤维断裂。
三、白细胞在IRI中的作用
白细胞聚集、激活介导的微血管和细胞 损伤,在脏器IRI中起重要作用。 中性粒细胞聚集、激活及其致炎细胞因 子的释放，是微血管床和血液流变学改变及 无复流现象的病生理基础。

活性氧
活性氧的基本概念 I/R时活性氧增多的机制 活性氧的损伤作用
（一）活性氧的基本概念
活性氧( reactive oxygen species，ROS) ： 一类化学性质活泼的含氧代谢物，包括
氧自由基 单线态氧（1O2） H2O2 NO 脂质自由基
自由基：外层轨道上含有单个不配对电子的原子、
缺血-再灌注损伤
Ischemia-reperfusion Injury, (I/R损伤, or I/R)
病例
患者，男性，55岁。因胸闷、大汗1小时急诊入院。体 格检查：血压0，意识淡漠，心率37次/分，律齐。既 往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图提示急 性下壁心肌梗死。
入院后给予尿激酶静脉溶栓处理，40分钟后出现阵发 性心室纤颤（室颤），立即除颤处理成功，但随后又 反复发生室性心动过速、室颤及阿－斯综合征，其中 持续时间最长达3分钟。共除颤7次，同时给予利多卡 因、异丙肾上腺素等其他对症处理，患者心律转为窦 性，血压平稳，意识清楚。
H+ + O2 + NADP＋
呼吸爆发（respiratory burst）： 组织缺血过程中大量白细胞向缺血组织趋化、浸
润，激活细胞内NADPH/NADH氧化酶系统，再灌注 时缺血组织重新获得大量氧，激活的白细胞耗氧量显 著增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发，可造成 细胞损伤。
(3)儿茶酚胺自氧化-单胺氧化酶 （monoaminoxidase，MAO）
临床现象也反映缺血-再灌注损伤的存在：
休克、DIC微循环再通 冠脉解痉、PTCA、各种动脉搭桥术 心、肺、脑复苏 断肢再植、器官移植血供恢复
概念
从实践到理论的总结 缺血后再灌注不但不能使组织、器官功

（一）心功能变化：
1.心肌舒缩功能降低：静止张力↑发展张力↓ 2.再灌注性心律失常 3.再灌注性心肌顿抑
（二）心肌能量代谢改变： （三）心肌超微结构改变:
心肌舒缩功能降低
表现为心输出量减少，心室内压最大变 化速率降低(±dp/dtmax)，左室舒张末期 压力（LVEDP）升高，出现心肌顿抑。
心律失常 （室速、室颤）
➢1. 自由基的概念和代谢
1）自由基（free radical)的概念和类型
••
H
• •
O
••
• •
H
•• –
H+
+
• •
O
••
• •
H
•
H•
+
• •
O
••
• •
H
自由基：外层电子轨道有单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。又称游离基。
•氧自由超基氧：阴由离氧子诱自发由的基自O由2•基，，羟属- 自非由脂基性O自H由• 基。 •活性氧（reactive oxygen species ROS）：
❖ H2O2的生成途径：
O2•– 歧化反应：
SOD
O2•–＋ O2•– ＋2H +
H2O2 ＋ O2
❖ OH •的生成途径：
OH •是最活跃最强力的自由基。
Fenton反应
Fe3+ O2•–＋ H2O2 Cu2+
O2＋ OH－＋ OH •
➢2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制
⑴ 黄嘌呤氧化酶形成增多：血管内皮细胞源性
➢ 侧支循环：缺血后不易形成侧支循环的组织 ➢ 再灌注条件: Ca2+、Na+浓度高 ➢ 需氧程度：对氧需求高的组织