肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治
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肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治
肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。
本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。
肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。
目前。
肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。
1.肝脏缺血再灌注损伤的机制肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。
研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。
另外，血小板、补体也有参与。
活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。
损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。
2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。
氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。
3.肝脏缺血与细胞内钙超载正常生理状况下，细胞内钙浓度被胞外的钙浓度低，但是肝脏缺血再灌注的时候，细胞内的钙是超载的，这也是肝脏缺血再灌注主要的病理生理机制。
缺血再灌注损伤PPT课件
细胞凋亡与坏死
总结词
细胞凋亡与坏死是缺血再灌注损伤的两种主要细胞死亡方式，它们会导致组织结构和功能的丧失。
详细描述
在缺血再灌注过程中，细胞凋亡与坏死被触发。细胞凋亡是程序性死亡过程，涉及一系列基因和蛋白 的激活。坏死则是细胞因能量耗竭和膜通透性改变而发生的细胞死亡。这两种细胞死亡方式都会导致 细胞结构和功能的丧失，进而引发组织损伤和器官功能障碍。
细胞因子治疗
通过注射细胞因子来促进 心肌细胞的再生和修复。
细胞工程
利用细胞工程技术构建心 肌组织，用于替代受损心 肌。
基因治疗
基因转移技术
将具有保护作用的基因转 移到心肌细胞中，增强心 肌细胞的抗缺血再灌注损 伤能力。
基因沉默技术
利用基因沉默技术抑制有 害基因的表达，减轻缺血 再灌注损伤。
基因编辑技术
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感谢您的观看
总结词
氧化应激反应是缺血再灌注损伤的重要机制之一，它会导致细 胞内活性氧簇（ROS）的过度生成和抗氧化能力的下降，进而 引发细胞损伤。
详细描述
在缺血再灌注过程中，由于氧气供应的恢复，细胞内ROS的产 生增多，这些ROS具有很强的氧化能力，能够攻击细胞内的蛋 白质、脂质和DNA等生物分子，导致细胞结构和功能的破坏。 同时，抗氧化系统的削弱也使得细胞无法有效清除ROS，加剧 了细胞的氧化应激损伤。
脑缺血再灌注损伤
总结词
脑缺血再灌注损伤是脑梗塞治疗中的难题， 可能导致脑细胞死亡和神经功能缺损。
详细描述
脑缺血再灌注损伤是指当脑缺血后重新获得 血液供应时，反而加重脑损伤的过程。这是 因为在缺血期间，脑细胞会产生一系列代谢 产物和活性物质，当血液重新流通时，这些 代谢产物和活性物质可能对脑细胞产生毒性 作用，导致脑细胞死亡和神经功能缺损。
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防一肝脏缺血-再灌注损伤的发生机制1反应性氧中间物的产生和释放:肝脏缺氧期间大量堆积的ATP代谢产物次黄嘌呤和氧发生反应。
产生ROI。
由于ROI在结构上即其外轨道上有一个或多个不配对电子特点,因而使ROI具有高度活性和潜在的毒性。
肝脏缺血缺氧期间产生的ROI可以通过以下几个机制损伤细胞:①选择性地损伤相邻分子如脂质、蛋白质和核酸;②增加信号传递,使嗜中性粒细胞产生趋化性和被激活;③与NO反应产生高度毒性的过氧化物[2]。
大量的动物实验和临床病例证明ROI不仅在再灌注期间明显增加,且可持续24h以上,其产生的量与再灌注损伤呈正相关。
2炎性细胞的聚集在缺血再灌注损伤的组织中有中性粒细胞在损伤区域大量聚集和黏附,其聚集和黏附能力与白三烯B4、血小板活化因子、肿瘤坏死因子、白介素1等表达有关[3-4]。
聚集和黏附的中性粒细胞可通过以下机制损伤组织器官:①聚集和黏附的中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶释放增加蛋白溶解酶降解细胞外网状结构的所有成分,破坏完整细胞和使免疫球蛋白、补体和凝血因子失去活性;②中性粒细胞释放的弹力酶与ROI可以相互作用,ROI通过蛋氨酸氧化使弹力酶的抑制剂21-抗胰蛋白酶失活;③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子调节后,促使粒细胞黏附于微血管内皮。
因此,肝脏缺血再灌注损伤时,粒细胞、内皮细胞黏附和ROI之间的相互作用加重了组织结构的损伤。
3血管活性物质和缺血再灌注损伤一氧化氮:一氧化氮是能够使粒细胞发生黏附作用的重要介质,是由L-精氨酸通过NO合成酶合成的,其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。
NO可通过以下作用机制参与肝脏的缺血再灌注损伤:①NO可与ROI竞争过氧化物歧化酶的介质,形成过氧化氮物,引起血管收缩,形成再灌注损伤中窦状隙血流停滞和无再流的现象;②NO还可通过继发性介质cGMP引起血管扩张,最终引起微循环的淤滞和再灌注损伤。
围术期肝缺血再灌注损伤(HIRI)概述
干预措施
腺苷蛋氨酸 (SAMe)
谷胱甘肽 (GSH) 丹参 银杏叶 提取物 川芎
研究者
Lu SC (2000)
Mato JM (2007)
Jeon BR (2001) Xu C (2005) Mari M (2009)
Liang R (2009)
Baliutyte G (2010)
Qi H(2010)
• 如不及时纠正，将引发全身多器官功能障碍(MODS)。
肝切除术围术期管理专家共识(2017)
• 应采用合理的手术作业方式与药物治疗，以减轻/改善缺血再灌注 损伤，达到减轻肝脏和全身炎症反应的目标。
腹腔镜肝切术中的手术创伤、失血、低体温、缺血再灌注损伤等引起 的应激反应，是造成术后并发症的重要原因之一。
60min 60min 90min 60min
肝损伤↓ 凋亡↓ 氧化应激↓
保护肝细胞/肝窦内皮细胞 肝损伤↓
保护肝细胞 肝损伤↓ 氧化应激VEGF↑
肝损伤↓ 细胞因子释放↓ 中性粒细胞浸润↓
Schneider M (2010)
TLR4
Hui W (2009)
Peralta C,et al.J Hepatol.2013 Nov;59(5):1094-106.
对象
大鼠 小鼠
大鼠 小鼠
大鼠 小鼠
小鼠
缺血时间
1h 15min
60min
作用
肝损伤↓ 氧化应激↓
保护肝细胞 肝损伤↓ VEGF↑
保护肝细胞
Pubmed数据库：肝缺血再灌注相关文献*
1800 1600 1400 1200 1000
800 600 400 200
0
1638 1506
缺血-再灌注损伤
机制:
内皮素 （ET） ↑ 一氧化氮（NO）↓
血栓素A2（TXA2）↑
前列环素（PGI2）↓
后果:
有助于无复流现象的发生，加重组织损伤
（3）微血管通透性增高
机制：可能与白细胞释放的某些炎性介质有关
后果：①引发组织水肿
②导致血液浓缩，有助于形成无复流现象
③有利于中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，
直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤
(三)心肌超微结构变化
肌原纤维结构破坏 (出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解) 线粒体损伤 (极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、 基质内致密物增多)
台湾野柳公园蘑菇石
二、脑缺血-再灌注损伤的变化 (一)脑能量代谢变化
ATP等均在短时间内减少 cAMP含量增加
cGMP含量下降
（二）脑氨基酸代谢变化
诊断: 心肌梗塞 问题:
1、为什么在溶栓后出现严重的心律失常?
2、如何防治？
台湾阿里山
3、核酸及染色体破坏 染色体畸变
核酸碱基改变
DNA断裂
（四）判断指标
O2-、OH· 1O2、H2O2 、
XO
MDA ( LPO )
SOD、CAT、GSH-PX VitC、VitE、 VitA
台东八仙台
二、钙超载
（一）钙超载的概念
钙超负荷
calcium overload CO
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多 并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象
膜磷脂降解→线粒体膜受损→ATP生成↓→细胞膜、 肌浆网Ca2+ 泵功能障碍→胞浆Ca2+↑
（三）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制
1、激活XO→OFR生成↑ 2、激活ATP酶→加重细胞内酸中毒 3、激活PL→膜磷脂降解→直接造成生物膜受损
肝脏缺血再灌注损伤机制
粘附聚集 ，并穿过血管壁进入肝实质 中造成损伤 ，这是 Ｐ ＭＮ浸 润扩散至肝实质 内的分子基础 。
３ ． Ｐ ＭＮ 的活 化
、
．
经过趋化、粘 附、渗 出血管壁浸润至肝实质 内的 Ｐ ＭＮ 已经 活化。Ｐ ＭＮ 来源 的介质包括 活性氧代谢产物 ，脂类介质 ，蛋 白 酶类及各种细胞因子 。这些因子都是 Ｐ ＭＮ 的趋化、活化因子， 反过来又成为其产物，并不断地循环作用 ， 加重 了肝脏和全身各 脏器的损伤 。 肝脏 的缺血 再 灌注 损伤 事 实上 就 是一 个 炎症 反应 过程 ， Ｐ ＭＮ 的浸润是这一过程 中的重要组成 部分 。研 究发现缺血再 灌 注时微循环障碍的发生与中性粒细胞的激 活密切相关。 七 、细 胞 凋 亡 很 多研 究报 道肝脏缺血再灌注 中发生细胞凋亡 ，有 ５ ０ ％～ ７ ０ ％的 内皮细胞和 ４ ０ ％￣６ ０ ％的肝细胞在 再灌注 中发 生凋亡 。外 膜破裂而将线粒体膜 间腔 的内容物释放 出来 ， 进 而激 活一系列的 酶促级联反应导致氧化磷酸化障碍使细胞凋亡 。 八 、部分核 因子 肝缺血再灌注损伤早期枯否细胞在Ｔ Ｎ Ｆ ＿ ａ和Ｉ Ｌ － １ Ｂ等炎性因子 作用下被激活，而这些炎性因子受 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ和 Ａ Ｐ ． １ 等核转录因子的 调节。通过 Ｔ Ｎ Ｆ ． Ｑ 产生及血管内皮细胞表达 Ｉ Ｃ Ｍ － Ａ １ ，促使白细胞 黏附、激活导致肝再灌注损伤。Ｎ Ｆ ． ｘ Ｂ还可引起肝细胞凋亡。 九 、部分细胞 因子 主要有 Ｉ Ｌ ． １ 、Ｉ Ｌ ． １ ０ 、Ｔ ＮＦ ， ａ 、细 胞间粘 附分子 家族 、热休克 蛋 白、血小板激活 因子 （ Ｐ Ａ Ｆ ）等 。主要在缺血期被激活 ，参与 肝脏缺血再灌注损伤 。 综上所述 ，肝脏缺 血再灌注 损伤 是一个 多因素参与 、多种通 路共 同发挥作用 的复杂 的病理生理过程 。 通过进一步深入研究肝 脏 缺血再灌注损伤 的发生机制 ， 有助于找到新的更好的预防和治 疗 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ 的方法 。 参考文献： ［ １ ］ Ａ ｒ ｉ ｉ Ｓ ，Ｔ ｅ ｒ ａ ｍｏ ｔ ｏ Ｋ，Ｋ ａ ｗａ ｍｕ ｒ ａ Ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ
３ ． Ｐ ＭＮ 的活 化
、
．
经过趋化、粘 附、渗 出血管壁浸润至肝实质 内的 Ｐ ＭＮ 已经 活化。Ｐ ＭＮ 来源 的介质包括 活性氧代谢产物 ，脂类介质 ，蛋 白 酶类及各种细胞因子 。这些因子都是 Ｐ ＭＮ 的趋化、活化因子， 反过来又成为其产物，并不断地循环作用 ， 加重 了肝脏和全身各 脏器的损伤 。 肝脏 的缺血 再 灌注 损伤 事 实上 就 是一 个 炎症 反应 过程 ， Ｐ ＭＮ 的浸润是这一过程 中的重要组成 部分 。研 究发现缺血再 灌 注时微循环障碍的发生与中性粒细胞的激 活密切相关。 七 、细 胞 凋 亡 很 多研 究报 道肝脏缺血再灌注 中发生细胞凋亡 ，有 ５ ０ ％～ ７ ０ ％的 内皮细胞和 ４ ０ ％￣６ ０ ％的肝细胞在 再灌注 中发 生凋亡 。外 膜破裂而将线粒体膜 间腔 的内容物释放 出来 ， 进 而激 活一系列的 酶促级联反应导致氧化磷酸化障碍使细胞凋亡 。 八 、部分核 因子 肝缺血再灌注损伤早期枯否细胞在Ｔ Ｎ Ｆ ＿ ａ和Ｉ Ｌ － １ Ｂ等炎性因子 作用下被激活，而这些炎性因子受 Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ和 Ａ Ｐ ． １ 等核转录因子的 调节。通过 Ｔ Ｎ Ｆ ． Ｑ 产生及血管内皮细胞表达 Ｉ Ｃ Ｍ － Ａ １ ，促使白细胞 黏附、激活导致肝再灌注损伤。Ｎ Ｆ ． ｘ Ｂ还可引起肝细胞凋亡。 九 、部分细胞 因子 主要有 Ｉ Ｌ ． １ 、Ｉ Ｌ ． １ ０ 、Ｔ ＮＦ ， ａ 、细 胞间粘 附分子 家族 、热休克 蛋 白、血小板激活 因子 （ Ｐ Ａ Ｆ ）等 。主要在缺血期被激活 ，参与 肝脏缺血再灌注损伤 。 综上所述 ，肝脏缺 血再灌注 损伤 是一个 多因素参与 、多种通 路共 同发挥作用 的复杂 的病理生理过程 。 通过进一步深入研究肝 脏 缺血再灌注损伤 的发生机制 ， 有助于找到新的更好的预防和治 疗 Ｈ Ｉ Ｒ Ｉ 的方法 。 参考文献： ［ １ ］ Ａ ｒ ｉ ｉ Ｓ ，Ｔ ｅ ｒ ａ ｍｏ ｔ ｏ Ｋ，Ｋ ａ ｗａ ｍｕ ｒ ａ Ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ
缺血再灌注损伤机制
缺血再灌注损伤机制缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）是一种普遍存在的生理现象，常见于心血管外科手术、心肌梗死、脑中风等各种临床情况中。
本文将以缺血再灌注损伤机制为主题，从深度和广度两个方面探讨该主题的各个方面，以帮助读者更全面地理解这一现象。
一、缺血再灌注损伤的基本概念缺血再灌注损伤指的是当组织或器官遭受缺血（血液供应中断）一段时间后，再次供血恢复时所引发的损伤反应。
尽管再灌注的目的是恢复局部供血，但却可能对组织或器官造成更严重的伤害，导致细胞坏死、炎症反应和功能丧失等不良后果。
二、缺血再灌注损伤的机制1. 氧化应激和自由基产生在缺血时，组织或器官缺乏氧气和能量供应，导致线粒体功能障碍和ATP合成降低。
当再灌注发生时，由于血液中大量的氧气重新供应，导致活化的线粒体释放更多反应性氧种和自由基，从而引发氧化应激反应，破坏细胞膜和细胞器功能。
2. 炎症反应激活缺血再灌注损伤可引发炎症反应，释放细胞因子、趋化因子和炎症介质，进一步导致炎症细胞浸润、血管扩张和血小板聚集等炎症反应。
这些炎症反应激活了免疫细胞和炎性细胞，进一步加剧了组织损伤。
3. 钙离子紊乱缺血再灌注损伤会导致细胞内和细胞外钙离子浓度失衡，破坏细胞内钙离子平衡和细胞外钙离子浓度梯度。
这种钙离子紊乱会引发线粒体功能失调、细胞凋亡和细胞死亡等多种病理生理过程。
4. 血管内皮功能损伤缺血再灌注损伤可导致血管内皮细胞的受损和功能异常，进而引发血管扩张、血小板聚集和血管渗透性增加等现象。
这些改变会进一步造成血管内皮功能的破坏，加重缺血再灌注损伤。
三、缺血再灌注损伤防治策略1. 保护组织氧供在缺血再灌注过程中，保持良好的氧供对减轻损伤非常重要。
提前做好血液输注、氧气供应和改善心血管循环等措施，可以有效预防缺血再灌注损伤的发生。
2. 抗氧化治疗应用抗氧化剂，如维生素C、维生素E和谷胱甘肽等，可以减轻缺血再灌注引起的氧化应激反应。
肝脏手术中肝血流阻断与肝脏缺血-再灌注损伤
Ｅｇａｗａ等¨１１和Ｔａｔｓｕｍａ等‘１副研究了ｃＰＭ期间肝静脉 逆向血流对减轻肝脏缺血一再灌注损伤的作用，他们在动 物实验中比较了ｃＭＰ和全肝血流阻断（ＴＨＶＥ）发现ｃＰＭ 对肝组织灌注、肝脏能量代谢、脂质过氧化、血清转氨酶、７ｄ 存活率等方面均优于ＴＨＶＥ。因此他们认为ｃＰＭ造成的 肝脏缺血是部分的，肝脏仍然可通过肝静脉的逆向血流获
病人如果不能耐受ＴＨＶＥ引起的血液动力学变化ｍ。， 或肝脏缺血时间预计超过６０ｍｉｎ或３０ｍｉｎ者。２“，则须预先 行静脉一静脉分流。预先静脉一静脉转流是对肝硬化病人 行ＴＨＶＥ的安全保障，可使肝脏缺血时间＞６０ｍｉｎ。 ２．５保持下腔静脉血流通畅的全肝血流阻断 同时阻断 进肝血流和肝外肝静脉，保持了下腔静脉血流通畅的肝血
ＩＰＭ使肝脏耐受热缺血时间显著延长，几乎是ＣＰＭ的 ２倍¨８．２２ Ｊ。在正常肝脏和病理性肝脏手术中，ＩＰＭ可使肝 脏耐受缺血达】２０ｍｉｎ。据报道ＩＰＭ可使正常肝脏最长可 耐受３２２ｍｉｎ热缺血，而肝硬化肝脏可耐受２０４ｍｉｎ旧“。ｗｕ 等口２１报道１０例ｃｈｉｌｄ ｃ级的肝硬化病人接受肝脏手术，平 均热缺血时间达（４５．７±２７．８）ｍｉｎ。 ２．３ 半肝血流阻断（ｈｅｍｉｈｅｐａｔｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｌａｍｐｉｎｇ，ＨＶｃ） Ｍａｋｕｕｃｈｉ等旧到首先应用半肝血流阻断，即选择性地阻断病 变一侧的肝脏（左肝或右肝）的动脉和门静脉血供。半肝 血流阻断可避免整个肝脏缺血，防止肠系膜血流淤滞，保持 术中血液动力学的稳定。正常肝脏半肝血流连续阻断，阻 断侧半肝可耐受１５０一３６０ｍｉｎ（平均２２１ｍｉｎ）的热缺血。在 半肝血流阻断中也可应用间歇性阻断的方法，这样可以延 长肝脏耐受缺血的时间，特别适合于肝硬化病人的肝叶切 除手术，平均热缺血时间达９０ｍｉｎ，据报道最长达２０７ｍｉｎ； 也同样适用于肝功能ｃｈｉｌｄ Ｂ、ｃ级的病人。ｃｈａｕ等Ⅲ。比 较了ＨＶＣ和ＣＭＰ对肝脏功能的影响，发现肝血流阻断时 间＞４５ｍｉｎ，术后血清转氨酶、总胆红素水平ＨＶｃ组显著小 于ＣＭＰ组。 ２．４全肝血流阻断也称肝血管完全分离阻断（ｔｏ【ａｌ ｈｅ— ｐａ血ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｘｃｌｕｓｊｏｎ，ＴＨＶＥ） 指肝脏流进、流出道血流 的完全阻断，包括肝门部Ｐｒｉｎｇｌｅ法及肝上、下下腔静脉的 阻断。行ＴＨＶＥ时正常肝脏耐受热缺血的安全时限是 ６０ｍｉｎｌ２“，虽然有最长９０ｍｉｎ的报道¨…。肝硬化肝脏常温 下行ＴＨＶＥ，在静脉一静脉转流情况下耐受缺血时间平均 （３４．２士１２．６）ｍｉｎ㈨，最长７０ｍｉｎ驯；低温情况下，缺血时 间可延长至平均１２ｌｍｉｎ，最长２５０ｍｉｎ口“。
病人如果不能耐受ＴＨＶＥ引起的血液动力学变化ｍ。， 或肝脏缺血时间预计超过６０ｍｉｎ或３０ｍｉｎ者。２“，则须预先 行静脉一静脉分流。预先静脉一静脉转流是对肝硬化病人 行ＴＨＶＥ的安全保障，可使肝脏缺血时间＞６０ｍｉｎ。 ２．５保持下腔静脉血流通畅的全肝血流阻断 同时阻断 进肝血流和肝外肝静脉，保持了下腔静脉血流通畅的肝血
ＩＰＭ使肝脏耐受热缺血时间显著延长，几乎是ＣＰＭ的 ２倍¨８．２２ Ｊ。在正常肝脏和病理性肝脏手术中，ＩＰＭ可使肝 脏耐受缺血达】２０ｍｉｎ。据报道ＩＰＭ可使正常肝脏最长可 耐受３２２ｍｉｎ热缺血，而肝硬化肝脏可耐受２０４ｍｉｎ旧“。ｗｕ 等口２１报道１０例ｃｈｉｌｄ ｃ级的肝硬化病人接受肝脏手术，平 均热缺血时间达（４５．７±２７．８）ｍｉｎ。 ２．３ 半肝血流阻断（ｈｅｍｉｈｅｐａｔｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｌａｍｐｉｎｇ，ＨＶｃ） Ｍａｋｕｕｃｈｉ等旧到首先应用半肝血流阻断，即选择性地阻断病 变一侧的肝脏（左肝或右肝）的动脉和门静脉血供。半肝 血流阻断可避免整个肝脏缺血，防止肠系膜血流淤滞，保持 术中血液动力学的稳定。正常肝脏半肝血流连续阻断，阻 断侧半肝可耐受１５０一３６０ｍｉｎ（平均２２１ｍｉｎ）的热缺血。在 半肝血流阻断中也可应用间歇性阻断的方法，这样可以延 长肝脏耐受缺血的时间，特别适合于肝硬化病人的肝叶切 除手术，平均热缺血时间达９０ｍｉｎ，据报道最长达２０７ｍｉｎ； 也同样适用于肝功能ｃｈｉｌｄ Ｂ、ｃ级的病人。ｃｈａｕ等Ⅲ。比 较了ＨＶＣ和ＣＭＰ对肝脏功能的影响，发现肝血流阻断时 间＞４５ｍｉｎ，术后血清转氨酶、总胆红素水平ＨＶｃ组显著小 于ＣＭＰ组。 ２．４全肝血流阻断也称肝血管完全分离阻断（ｔｏ【ａｌ ｈｅ— ｐａ血ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｘｃｌｕｓｊｏｎ，ＴＨＶＥ） 指肝脏流进、流出道血流 的完全阻断，包括肝门部Ｐｒｉｎｇｌｅ法及肝上、下下腔静脉的 阻断。行ＴＨＶＥ时正常肝脏耐受热缺血的安全时限是 ６０ｍｉｎｌ２“，虽然有最长９０ｍｉｎ的报道¨…。肝硬化肝脏常温 下行ＴＨＶＥ，在静脉一静脉转流情况下耐受缺血时间平均 （３４．２士１２．６）ｍｉｎ㈨，最长７０ｍｉｎ驯；低温情况下，缺血时 间可延长至平均１２ｌｍｉｎ，最长２５０ｍｉｎ口“。
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防
肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防肝脏是人体最大的器官之一，负责代谢、排泄和合成。
但是，肝脏也是一个容易受到缺血再灌注损伤（I/R）的器官之一。
缺血再灌注损伤是指器官在缺血导致的缺氧状态下再次输送氧气和营养物质时发生的损伤。
肝脏缺血再灌注损伤是肝移植、肝手术等医疗过程中常见的问题。
为了更好地了解肝脏缺血再灌注损伤的发生机制和预防方法，我们需要深入探讨。
一、肝脏缺血再灌注损伤的发生机制肝脏缺血再灌注损伤的发生机制非常复杂。
一般来说，它主要包括以下几个方面：1.缺血造成的低氧状态。
肝脏在缺血的情况下会失去氧气和营养物质，导致细胞内能量供应不足。
这会引起一系列的代谢变化，导致细胞功能异常和细胞死亡。
2.再灌注引起的氧化损伤。
再灌注时，由于氧的重新供应和自由基的产生，肝脏受到氧化损伤是不可避免的。
有研究表明，再灌注会引起一系列活性氧和活性氮物质的释放，导致细胞膜脂质过氧化，细胞结构受损以及特定信号通路的激活。
3.炎症反应的加剧。
缺血再灌注会激发机体的免疫反应，释放炎性因子。
炎性因子参与了炎症反应，具有促进组织的修复和再生作用，但是如果炎症反应过激，会对肝脏造成更大的伤害。
二、肝脏缺血再灌注损伤的预防虽然无法完全避免肝脏缺血再灌注损伤的发生，但是有一些方案可以采取降低其发生概率和降低损伤的程度。
1.改善缺血再灌注所引起的低氧状态。
操作者要做好肝脏缺血的手术、麻醉等方面工作，尽量减轻缺血时导致的缺氧状态。
术前可给予适当的补氧、红细胞输血以及弥散性氧压监测等措施。
2.抗氧化剂的应用。
可以在手术中使用一些抗氧化剂来减轻再灌注时引起的氧化损伤。
例如，维生素C、维生素E、谷胱甘肽等抗氧化剂。
3.预防和调节炎症反应。
在肝移植或手术前，可以使用类固醇、非甾体抗炎药等药物，抑制机体的炎症反应，减少对肝脏的损伤。
4.加强监测和术后支持。
在肝移植或手术后，需要密切监测患者的肝功能，并进行必要的支持治疗，包括输血、肝素治疗、饮食调整等等。
缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制
烷自由基（L·） 烷氧自由基（LO·） 烷过氧自由基（LOO·）
（2）缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子，常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应， 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常： 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤
（2）缺血-再灌注时氧自由 基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或 多个不配对电子的原子、原子团或 分子的总称 。
为表达不配对电子，常常在其 分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应， 而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代 谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能 障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常： 心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运 和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少 心肌钙转运异常 蛋白磷酸化障碍 心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突 然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤
小鼠肝缺血再灌注损伤
小鼠肝缺血再灌注损伤是一种常见的实验模型，用于研究肝脏在缺血和再灌注条件下的损伤和修复机制。
下面是制备小鼠肝缺血再灌注损伤模型的一般步骤：
1. 术前准备:将小鼠禁食12小时，但保持饮水。
确保手术操作室的温度适宜，并准备好所需的手术器械和药物。
2. 麻醉与固定:使用适当的麻醉剂对小鼠进行麻醉，并将其固定在手术台上。
3. 手术操作:
- 进行腹部切口，暴露肝脏。
- 通过夹闭肝门(包括肝动脉、门静脉和肝管)来实现肝脏的缺血。
- 在预定的时间内(例如30分钟)对肝脏进行缺血处理。
- 随后，移除夹子以实现再灌注。
再灌注期间，可以持续监测小鼠的生命体征。
4. 术后护理:再灌注后，观察小鼠的恢复情况，并确保其稳定。
检查肝脏的外观和功能，以评估损伤程度。
5. 组织取样:在预定的时间点(如再灌注后的1小时、24小时等)取样肝脏组织，用于进一步的组织学分析或生化指标检测。
6. 数据分析:分析收集到的数据，评估缺血再灌注对肝脏的影响，包括组织学改变、炎症反应、氧化应激等。
注意，在进行此项实验时，必须遵循动物伦理原则，尽量减少对小鼠的痛苦和压力，并确保实验过程的科学性和可靠性。
(优选)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治
越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短 期和长期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细 胞缺血再灌注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生 理过程。 Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较 对照组明显减轻。 Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附 着并随着冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。 Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具 有保护作用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关， 而且与抑制T 细胞驻留有关。 所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导 作用相符合
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程 中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水 平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应 答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增 高导致肝细胞损伤减轻 。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞 和生物学过程中作为一种调控分子，类似 于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致 内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗 缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。 在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环 血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管 血栓形成。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤
医学资料缺血再灌注损伤
（一）心功能变化：
1.心肌舒缩功能降低：静止张力↑发展张力↓ 2.再灌注性心律失常 3.再灌注性心肌顿抑
（二）心肌能量代谢改变： （三）心肌超微结构改变:
心肌舒缩功能降低
表现为心输出量减少，心室内压最大变 化速率降低(±dp/dtmax)，左室舒张末期 压力（LVEDP）升高，出现心肌顿抑。
心律失常 （室速、室颤）
➢1. 自由基的概念和代谢
1）自由基（free radical)的概念和类型
••
H
• •
O
••
• •
H
•• –
H+
+
• •
O
••
• •
H
•
H•
+
• •
O
••
• •
H
自由基：外层电子轨道有单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。又称游离基。
•氧自由超基氧：阴由离氧子诱自发由的基自O由2•基，，羟属- 自非由脂基性O自H由• 基。 •活性氧（reactive oxygen species ROS）：
❖ H2O2的生成途径：
O2•– 歧化反应：
SOD
O2•–＋ O2•– ＋2H +
H2O2 ＋ O2
❖ OH •的生成途径：
OH •是最活跃最强力的自由基。
Fenton反应
Fe3+ O2•–＋ H2O2 Cu2+
O2＋ OH－＋ OH •
➢2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制
⑴ 黄嘌呤氧化酶形成增多：血管内皮细胞源性
➢ 侧支循环：缺血后不易形成侧支循环的组织 ➢ 再灌注条件: Ca2+、Na+浓度高 ➢ 需氧程度：对氧需求高的组织
1.心肌舒缩功能降低：静止张力↑发展张力↓ 2.再灌注性心律失常 3.再灌注性心肌顿抑
（二）心肌能量代谢改变： （三）心肌超微结构改变:
心肌舒缩功能降低
表现为心输出量减少，心室内压最大变 化速率降低(±dp/dtmax)，左室舒张末期 压力（LVEDP）升高，出现心肌顿抑。
心律失常 （室速、室颤）
➢1. 自由基的概念和代谢
1）自由基（free radical)的概念和类型
••
H
• •
O
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H
•• –
H+
+
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O
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• •
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H•
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自由基：外层电子轨道有单个不配对电子的原子、 原子团和分子的总称。又称游离基。
•氧自由超基氧：阴由离氧子诱自发由的基自O由2•基，，羟属- 自非由脂基性O自H由• 基。 •活性氧（reactive oxygen species ROS）：
❖ H2O2的生成途径：
O2•– 歧化反应：
SOD
O2•–＋ O2•– ＋2H +
H2O2 ＋ O2
❖ OH •的生成途径：
OH •是最活跃最强力的自由基。
Fenton反应
Fe3+ O2•–＋ H2O2 Cu2+
O2＋ OH－＋ OH •
➢2. 再灌注时氧自由基生成增多的机制
⑴ 黄嘌呤氧化酶形成增多：血管内皮细胞源性
➢ 侧支循环：缺血后不易形成侧支循环的组织 ➢ 再灌注条件: Ca2+、Na+浓度高 ➢ 需氧程度：对氧需求高的组织
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肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。
本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。
肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。
目前。
肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。
1.肝脏缺血再灌注损伤的机制肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。
研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。
另外，血小板、补体也有参与。
活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。
损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。
2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。
氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。
3.肝脏缺血与细胞内钙超载正常生理状况下，细胞内钙浓度被胞外的钙浓度低，但是肝脏缺血再灌注的时候，细胞内的钙是超载的，这也是肝脏缺血再灌注主要的病理生理机制。
细胞内钙超载造成肝细胞损伤主要是线粒体内Ca+异常升高，线粒体内高浓度的Ca2+使线粒体功能紊乱，抑制ATP合成并增加ATP消耗，干扰线粒体氧化磷酸化。
细胞ATP的减少使Ca2+进一步潴留于细胞内；钙超载可激活钙依赖性降解酶，使得磷脂双分子结构中磷脂水解，干扰细胞膜的流动性；可激活Ca2+依赖蛋白酶，破坏细胞骨架结构，导致细胞损伤，同时钙超载促进氧自由基生成，加速细胞损伤【5】；钙超载还可激活肝脏kuffer细胞，释放大量毒性介质参与肝脏损伤。
4．肝脏缺血再灌注损伤与microRNAMicroRNA是近年来研究发现的一类长度21-25nt的非编码RNA，可进行转录后水平的基因调节，在细胞增生、凋亡、分化以及个体的发育中发挥重要的作用【6】。
目前认为，肝脏缺血再灌注损伤触发了多种级联放大的生理生化反应，其中大部分通过分子生物学的改变实现。
研究证实microRNA在心脏缺血再灌注损伤中的关键作用，是控制心脏疾病的各个方面的。
而且microRNA在缺血再灌注损伤中通过改变关键信号分子起效，使得microRNA可能成为治疗靶点。
研究表明，独特的microRNA表达模式在肝脏缺血再灌注损伤中和缺血预处理过程中得到印证，78种microRNA在肝脏缺血再灌注损伤前后表现出差异性。
在Yu【7】的研究中，microRNA-223的表达与缺血再灌注损伤的程度呈正相关，且进一步推测其调节基因可能与ACSL3、EFNA1、RHOB相关。
5.肝脏缺血再灌注的防治5.1缺血预处理缺血预处理是Murry等【8】在1986年心肌缺血再灌注的过程中发现的，指长时间缺血再灌注之前，通过一次或几次短暂且重复的缺血灌注，可以增加缺血器官对长时间缺血的耐受力，但是这个的作用机制目前尚未完全明确，不过这种预处理可降低肝脏缺血时ATP的降解，减少糖酵解中间产物和乳酸的堆积。
缺血预处理对大鼠肝移植的再灌注损伤保护作用在Yin等【9】首次得到报道；另有研究2003年报道【10】了100例肝切除患者应用缺血预处理的临床试验，显示缺血预处理对第一肝门阻断引起的肝脏缺血再灌注有保护作用。
近年，人们对短暂缺血远隔器官的潜在保护作用开始关注。
远处缺血预处理是指一个器官短暂缺血再灌注可对远隔器官的缺血再灌注损伤产生保护作用。
这种作用可能是通过在循环中释放生化信使或激活神经通路实现的。
1993年科学家提出了远程缺血预处理的概念【11】，指出远程缺血预处理是一种全身性的现象，这意味着一个器官或身体某部位的预处理将不同程度地保护其他所有器官。
与经典的缺血预处理相比，远程缺血预处理更具有潜在临床价值。
Abu-Amara等【12】建立的小鼠模型进一步验证了远程缺血预处理对缺血再灌注的限制作用，可以明显降低血浆转氨酶水平。
5.2药物预处理药物预处理是利用外源性生物活性物质和转化产物的生理作用来增强组织对缺血再灌注的耐受性。
通过肝脏缺血再灌注损伤的机制的了解，具有预处理作用的药物主要包括氧自由基清除剂、抗氧化剂、钙拮抗剂、改善组织微循环、抑制细胞因子以及增强细胞能力代谢的药物。
大部分肝脏手术的患者都伴有不同程度的肝脏功能损害，但是上述药物多具有肝脏毒性，从而限制药物对肝脏缺血再灌注的损伤的预处理作用。
腺苷蛋氨酸是存在于人体的一种生物活性物质，作为甲基供体和生理性琉基化合物的前体以及多胺合成前物，参与体内重要的生化反应【13】。
近年来对腺苷蛋氨酸的研究发现，腺苷蛋氨酸对肝细胞有多重保护作用，包括抗自由基，抗细胞因子、炎症介质，稳定细胞膜的流动性，保护细胞骨架，增强Na+-K+-ATP酶的活性等【14】。
并且腺苷蛋氨酸能够预防线粒体的损伤，从而防止线粒体氧化应激和改善缺血引起的肝能量代谢障碍【15】。
腺苷蛋氨酸对腺苷的转载，可改善热缺血供肝微循环，减轻肝脏缺血再灌注的损伤【16】。
谷胱甘肽是一种重要的自由基清除剂，对肝脏缺血再灌注的损伤有抑制作用，这可能与结构中的琉基有关。
谷胱甘肽在抗氧化、对抗脂质过氧化物、营养代谢、调节细胞的活动中起着重要的角色，从而减轻细胞凋亡，保护肝脏缺血再灌注的损伤。
5.3肝脏缺血再灌注损伤与缺血后处理缺血后处理是在组织器官缺血处理完成后，在恢复血液供应产生再灌注损伤之前给予短暂的血液再灌注，有研究孩子出缺血后处理同样能减轻缺血再灌注的损伤【17】。
缺血后处理通过短暂缺血及再灌注的循环，减少氧自由基底物，从而减少了氧自由基的生成【18】，由此可进一步得出缺血后处理是减少再灌注初期氧自由基的释放达到保护效应。
缺血后处理是通过抑制氧自由基的爆发而抑制细胞内Ca2+超载；抑制再灌注时中性粒细胞的激活、粘附、脱颗粒等作用二减轻组织缺血再灌注损伤。
6.展望全球范围来讲，原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，而且目前治疗肝癌最有效的方法是手术切除，而肝脏手术中常常要阻断第一肝门，所以肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科不可避免的一种多细胞、多因子共同参与的病理生理过程，是影响术后恢复和治疗效果的重要因子。
目前对肝脏缺血再灌注损伤机制研究有部分进展，但是其机制本身也很复杂。
不过，目前有相当一部分研究是在microRNA 层面上研究的，而在这一层面的研究中，肝脏缺血再灌注损伤的保护可以利用其研究开发靶向药物预防其损伤。
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