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甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2020年8月目录一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (1)（三）给药剂量 (2)（四）给药方法 (2)（五）血样采集 (2)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (2)四、参考文献 (2)甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究技术指导原则一、概述甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的成人患者，主要成份为甲磺酸伊马替尼。
为降低胃肠道紊乱风险，甲磺酸伊马替尼片应在进餐时服用。
甲磺酸伊马替尼片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，进行餐后条件下单次给药的人体生物等效性研究。
（二）受试人群健康受试者。
（三）给药剂量建议采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法口服给药。
（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。
（六）检测物质血浆中伊马替尼。
（七）生物等效性评价以伊马替尼的C max、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准受试制剂与参比制剂的C max、AUC0-t、AUC0-的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%之间。
∞三、人体生物等效性研究豁免若同时满足以下条件，可豁免100mg规格的人体生物等效性研究：1.400mg规格制剂符合生物等效性要求；2.各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3.各规格制剂的处方比例相似。
甲磺酸伊马替尼可行性分析一、引言甲磺酸伊马替尼是一种新型的靶向抗癌药物，被广泛应用于慢性骨髓性白血病、胃肠道肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
本文旨在对甲磺酸伊马替尼的可行性进行分析，从药物的性质、市场需求、研发和生产等方面综合评估其执行性和可行性。
二、甲磺酸伊马替尼的特性甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断癌细胞内的信号传导通路，阻止癌细胞的增殖和生长。
其特性包括：1. 高效性：甲磺酸伊马替尼在体内具有较高的生物利用度和药效，能够迅速抑制癌细胞的增长并有效降低肿瘤体积。
2. 安全性：临床试验结果表明，甲磺酸伊马替尼在推荐剂量下具有较好的耐受性，副作用相对较轻，并且能够有效减少治疗过程中的不良反应。
3. 靶向性：甲磺酸伊马替尼通过特异性抑制酪氨酸激酶，针对涉及癌细胞增殖和生长的信号通路，具有良好的靶向抗癌作用。
三、市场需求分析根据统计数据显示，全球癌症发病率逐年上升，恶性肿瘤成为重大公共卫生问题，因此对抗癌药物的市场需求也随之增长。
甲磺酸伊马替尼作为新型的抗癌药物，具有以下市场需求优势：1. 市场空白：在某些恶性肿瘤类型的治疗领域，尚缺乏有效的治疗方案，甲磺酸伊马替尼填补了这一市场空白，受到患者和医院的广泛关注和需求。
2. 中高收入国家市场：由于其良好的疗效和相对较低的副作用，甲磺酸伊马替尼在发达国家和一些中等收入国家市场上具有较高的市场需求。
3. 肿瘤治疗领域增长：随着肿瘤的不断增加，抗癌药物市场逐渐扩大，甲磺酸伊马替尼在此市场中具有可观的市场份额。
四、研发和生产可行性分析为了评估甲磺酸伊马替尼的可行性，需要考虑其研发和生产方面的可行性。
1. 研发可行性：甲磺酸伊马替尼作为新药物，需要进行充分的临床试验，以评估其疗效、安全性和剂量等参数。
目前已经完成的临床试验结果表明，该药物具有较好的疗效和耐受性，说明其研发具有一定的可行性。
2. 生产可行性：甲磺酸伊马替尼的生产过程相对复杂，需要建立高质量的生产线和生产工艺。
甲磺酸伊马替尼胶囊治疗C-KIT突变型晚期黑色素瘤的疗效
及安全性观察的报告，800字
本研究旨在观察甲磺酸伊马替尼胶囊治疗C-KIT突变型晚期黑色素瘤的疗效及安全性。
研究对象为确诊为C-KIT突变型晚期黑色素瘤的30例患者。
本研究采用随机、对照与安慰剂试验，每组15例，实验组在传统治疗的基础上每天口服一片甲磺酸伊马替尼胶囊，对照组接受传统治疗，而安慰剂组仅接受支持治疗，治疗结束后分别记录实验组、对照组和安慰剂组患者肿瘤进展情况、治疗期间出现的副作用，对比实验组与对照组的疗效及安全性差异。
研究结果显示：实验组患者接受甲磺酸伊马替尼胶囊治疗后，治疗期间病情有改善的趋势；与对照组相比，实验组的5年生存率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；实验组患者可以比对照组患者获得更强的抗癌能力和抗癌效果。
实验组和对照组治疗期间出现的副作用，主要表现在皮肤潮红、口腔溃疡、腹泻等，实验组患者出现副作用的比例较低，且副作用轻微且可控。
本研究结果表明，甲磺酸伊马替尼胶囊治疗C-KIT突变型晚期黑色素瘤的疗效明显，能有效延长患者的生存时间，提高患者的抗癌能力和抗癌效果，且安全性较好，能够很好地控制副作用的发生。
本研究为临床治疗C-KIT突变型晚期黑色素瘤患者提供了有益的参考。
甲磺酸伊马替尼的研究与应用发表时间：2013-01-17T16:55:10.967Z 来源：《医药前沿》2012年第26期供稿作者：段丽萍[导读] 甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗药物，用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物，近年来出现新的适应症。
段丽萍（内蒙古包头市蒙医中医医院中药房内蒙古包头 014010）【摘要】甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗药物，用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的一线药物，近年来出现新的适应症。
本文就甲磺酸伊马替尼的疗效、不良反应、合成路线和作用机制等方面对甲磺酸伊马替尼进行综述。
【关键词】作用机制合成路线临床研究不良反应【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）26-0170-01 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名Glivec,格列卫) 是一种酪氨酸激酶抑制药，靶向抑制费城染色体阳性(Ph+)慢性粒细胞白血病产生的具有酪氨酸激酶活性的异常蛋白Bcr-abl。
2001年5月10日经美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市用于Ph+慢性粒细胞白血病加速期、急变期以及α-干扰素治疗失败后的慢性期治疗，实现分子靶向治疗的目标。
其后FDA又批准增加该药新的适应证:用于治疗无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。
2002年4月中国国家食品药品监督管理局批准甲磺酸伊马替尼在国内应用于临床。
甲磺酸伊马替尼在国内使用近年，出现一些药品不良反应(ADR)报道。
1 临床作用及作用机制甲磺酸伊马替尼作为分子靶向的抗肿瘤药物，主要用于治疗慢性髓系白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。
1.1 慢性髓系白血病(CML)CML的特征标志为费城染色体(Ph)阳性,细胞遗传学研究证实该染色体的异常是由于第9号和第22号染色体长臂的部分断裂并且发生易位所致,产生的断裂点集族区(bcr-abl)融合基因而合成的异常蛋白质具有酪氨酸激酶的活性,引起白细胞的异常增殖并抑制细胞凋亡。
甲磺酸伊马替尼合理用药要点
通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊
制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证:
1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；
2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者；
3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；
4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者；
5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。
合理用药要点:
1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。
2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。
3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗
效和不良反应调整剂量。
4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。
5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。
6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。
7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）。
生物等效性研究资料审评中发现的问题一、生物等效性研究豁免问题经常遇到申报单位咨询是否可以豁免人体生物等效性研究或用体外溶出度的方法来证实其生物等效性。
关于这点，主要应从是否存在导致拟上市药品和被仿制药品不等效的因素来考虑。
正如前面所述，生物等效性研究的目的是为了证实两制剂在吸收程度和速度上无显著性差异，是保证后研发产品可代替原创产品使用的重要依据。
一般来讲，口服固体制剂应当进行人体生物等效性研究，因为不同厂家所采用的处方工艺不同可能会影响药物活性成分在体内的崩解释放吸收过程，从而导致生物利用度的不同，产生安全有效性的差异。
但对于某些固体制剂，如以水溶性好的主药制成的颗粒剂，是以水完全溶解后服用，已经不存在体内释放吸收过程，是可以考虑不进行人体生物等效性研究的。
而对多数静脉注射剂，一般不存在体内释放吸收过程，通过严格的药学质量控制手段可说明与上市产品具有同样的安全性和有效性，所以被认为是已经自我证明生物等效的，一般可以免做生物等效性研究。
但如果采用了会影响活性成分体内行为的特殊处方和/或工艺的静脉制剂或者辅料的特殊性影响到制剂使用的安全性等情况，同样还是应该进行相应的研究。
二、生物等效性试验的问题1.关于方法的选择生物等效研究一般采用生物利用度比较研究的方法，通过测量不同时间点生物样本(如血浆、血清)中药物含量，来获得AUC、Cmax、Tmax等反映系统暴露量的指标，再采用根据临床经验预先制订的等效标准和限度来评价拟上市药和被仿制药是否为等效制剂。
该方法基于这样的假设：在同一试验对象，给予含同样活性成分剂量的药物如能产生同样的药物浓度时间曲线，那么在作用部位便可达到同样的药物浓度，在临床上便可以产生同样的安全性和有效性。
因此通过测量药代数据便可用来替代治疗结果来判断药物制剂的等效性。
这是目前国际公认的，证实所申请制剂与被仿制制剂是否等效性最为简便有效的方法。
在无可行的药代研究方法建立生物等效性研究时，也可考虑用临床比较试验、药效动力学研究方法来证实其生物等效性。
甲磺酸伊马替尼研究及应用甲磺酸伊马替尼，化学名N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-(2-(4-吡啶基)乙基)马盐酸盐，是一种酪氨酸激酶抑制剂。
它最早作为一种治疗慢性髓性白血病（CML）的药物而被研究和开发，并成功地应用于临床。
近年来，随着对其作用机制的深入研究以及对其他疾病的应用探索，甲磺酸伊马替尼在治疗多种癌症和其他一些疾病中显示出了广泛的应用前景。
甲磺酸伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制癌细胞上的BCR-ABL融合蛋白的活性，从而阻断了细胞增殖和生存信号的传导，达到了治疗慢性髓性白血病的效果。
BCR-ABL融合蛋白是CML患者白血病细胞中常见的异常蛋白，起到了促进癌细胞生长和分裂的作用。
甲磺酸伊马替尼的发现和应用，极大地改善了CML患者的预后和生存质量。
除了在CML治疗中的成功应用，甲磺酸伊马替尼也被广泛地用于其他类型的白血病治疗。
比如，对于Philadelphia染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的治疗，甲磺酸伊马替尼与其他化疗药物联合应用，显著改善了患者的长期生存率。
此外，甲磺酸伊马替尼也被研究应用于其他一些癌症的治疗中。
例如，它被用于肾细胞癌、神经型肿瘤和胃肠道间质瘤等不同类型的恶性肿瘤的治疗。
研究表明，甲磺酸伊马替尼在这些癌症类型中有抗肿瘤活性，并且对这些疾病的治疗提供了新的希望。
此外，甲磺酸伊马替尼在肺动脉高压、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等疾病治疗中也显示出一定的潜力。
这些研究还处于初级阶段，但已经取得了一些积极进展。
尽管甲磺酸伊马替尼在多个领域显示出了广泛的应用前景，但也面临一些性能上的限制。
一方面，甲磺酸伊马替尼的耐药性问题是一个挑战。
长期应用甲磺酸伊马替尼的患者中，约有30%会出现耐药性，导致治疗效果下降。
另一方面，甲磺酸伊马替尼的长期使用可能会引发一些不良反应，如血小板减少、恶心、呕吐等。
因此，如何提高甲磺酸伊马替尼的疗效，减少副作用以及发展新的治疗策略成为了当前研究的热点。
口服制剂中的胶囊制剂生物等效性研究胶囊制剂是一种常见的口服给药形式，广泛应用于医药领域。
为了确保不同胶囊制剂的药效和安全性相当，需要进行胶囊制剂的生物等效性研究。
本文将介绍胶囊制剂的生物等效性研究的意义、方法和实施过程。
一、生物等效性研究的意义胶囊制剂的生物等效性研究是评价胶囊制剂是否具有相似的药效和安全性的关键步骤。
通过生物等效性研究，可以了解不同胶囊制剂在体内的药物释放速度、吸收性质和药效等方面的差异。
这对于合理评价胶囊制剂的疗效和安全性，指导药物的合理使用具有重要意义。
二、胶囊制剂生物等效性研究的方法1. 体内研究体内研究是胶囊制剂生物等效性研究的重要环节。
通过在动物或人体中对药物的给药和采样，获得相关的药物浓度数据，以评价不同胶囊制剂之间的生物学等效性。
在进行体内研究时，需考虑诸多因素，如胶囊制剂的剂量、给药方式、采样时间等，以确保研究结果的准确性和可靠性。
2. 体外研究体外研究是胶囊制剂生物等效性研究的另一重要环节。
通过体外试验，可以评估胶囊制剂在体内的释放速度和溶解性质。
常用的体外研究方法包括离体溶出试验、体外组织模型等。
这些研究方法能够模拟人体胃肠道环境，提供胶囊制剂药物释放和吸收的相关信息，为胶囊制剂的生物等效性研究提供重要支持。
三、胶囊制剂生物等效性研究的实施过程1. 研究设计胶囊制剂生物等效性研究的设计应符合国际和国内相关的指南和法规要求。
研究设计包括对比试验和交叉试验两种方式，必须提前进行充分的计划和设计。
2. 研究人员胶囊制剂生物等效性研究需要团队合作完成，研究人员应具备相关的知识和技能，能够熟练地操作仪器设备，并准确地记录观察数据。
3. 数据分析和结果解释胶囊制剂生物等效性研究的数据分析和结果解释需要经过合理的统计分析和推断，以确保结论的可靠性和准确性。
结果解释应基于科学的依据和合理的推理，对于药物的药效和安全性给出可靠的评价。
总结：胶囊制剂的生物等效性研究对于评价胶囊制剂的疗效和安全性具有重要意义。
发布日20130416期栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑作者杨劲陈晓媛部门化药临床一部正文内杨劲1陈晓媛2容（1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心）前言甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制细胞增殖的信号传导发挥作用。
该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全球多个国家批准上市。
剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g），适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。
诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。
因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。
对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。
由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。
本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。
1.受试人群的选择抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。
近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。
目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。
诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。
伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。
而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。
为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效的等效性判断。
选择患者作为受试对象时，需要考虑患者的治疗获益需求和实际操作。
显然，仅给予单次剂量并设置较长空白清洗期可能引发伦理问题，不利于患者治疗。
伊马替尼临床治疗目前多主张剂量滴定给药方式：起始剂量400mg，如果没有严重药物不良反应且如果血象许可，允许从400mg/日增加到600mg/日，或从600mg/日增加到800mg/日。
因此FDA建议选择给药剂量稳定在400mg的患者，在多次给药达稳态后取血样进行检测。
小分子靶向药物的疗效与稳态下血药浓度水平能否达到有效抑制靶点的程度密切相关，因此，稳态后的暴露水平的等效性结论，能更好地预测两制剂临床治疗等效。
选择患者作为受试对象还需设置更为严格的入排标准，以免影响结果的评价。
例如，伊马替尼会影响肝功能，并需依据肝功能损害情况进行剂量调整，故试验需排除肝功能不全患者，且试验过程中必须严格监控患者的肝功能。
伊马替尼是CYP3A4的底物，试验中需避免合用CYP3A4的诱导或抑制剂的情况。
2.总体设计以健康志愿者为受试对象时，整体设计与一般药物相同，采用单剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。
如同时比较不同规格、不同剂型的生物等效性，宜采用多阶段交叉设计。
受试者随机分为两组给药序列，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。
两顺序间留有足够长的清洗期时间。
按临床推荐剂量单次口服400mg，给药前和给药后按预定时间点采集静脉血样，进行血药浓度检测和药代动力学参数计算。
根据原研产品数据，伊马替尼的消除半衰期约为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81％，为避免前一周期的携带效应，清洗期宜设为10-14天。
取样时间点则可以伊马替尼原型药半衰期计算，以3-5个半衰期为宜。
以患者为受试对象时，宜采用多剂量、两阶段、自身对照、交叉试验设计。
同样将患者随机分成两组，每组采用不同的给药序列。
如前所述，由于患者治疗过程中不能中断给药治疗，故不设定清洗期。
为了消除前一种制剂对后一种制剂的影响，可以采用如图1所示的给药方案：图1：以患者为试验对象的多次给药示意图图1中所示给药方案，虽然没有中断给药，但是两次采血之间间隔长达10天，是另一种意义上的清洗期。
两组中一组按图示给药，另一组采用同样的方式，只是第一周期服用受试制剂，第二周期服用参比制剂。
以患者为试验对象时，多次给药达稳态后，采血时间只需要包含一个给药间隔24小时即可，不需要采集24h后的消除末端相时间点。
多剂量稳态下一个给药间隔的AUC0-24h(灰色区域)与相同剂量单次给药的AUC0-∞(蓝色区域)的值相等，如图2所示：图2：多次给药稳态下一个给药间隔的AUC0-24h(灰色区域)与单次给药的AUC0-∞(蓝色区域)为保障评价标准一致性，参比制剂均应选择诺华公司原研进口产品-格列卫。
目前已经有胶囊和片剂两种剂型上市，宜尽量选择相同剂型作为参比制剂。
按照国际通用标准，经对数转换后的受试制剂的AUC0-t在参比制剂的80％-125％范围，受试制剂的C max在参比制剂的80％-125％范围，根据双单侧T检验的统计量，同时求得（1－2α）%置信区间，对T max经非参数法检验。
如在规定范围内，即可判断受试制剂与参比制剂生物等效。
3.空腹或饮食状态的选择通常情况下，空腹状态排除了饮食因素导致的对药物生物利用速度和程度的影响，能更好地反映制剂的生物药剂学特性，所以生物等效性多采用空腹条件下给药。
对于伊马替尼而言，有如下考虑：①伊马替尼易溶于水，属于高生物利用度药物。
诺华公司研究数据显示，口服溶液和胶囊在禁食条件下比较，生物利用度为98.8%，吸收迅速，2-4小时达峰；②食物对吸收影响的研究显示，与空腹时比较，高脂饮食后伊马替尼吸收率轻微降低（C max减少11％，t max延后1.5小时），AUC略减少（7.4%）。
所以即使是高脂饮食，食物的影响并不显著；③FDA最新的说明书明确提示：甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水，以使胃肠道紊乱的风险降到最小。
在已经受理产品审评中也可以看到，空腹状态下给药消化道不良反应发生率有增加趋势。
空腹状态下单次给药，健康志愿者的胃肠道刺激性的发生率大约在1/4~1/3（6/24~8/24），不良反应主要为恶心、头晕。
而在进清淡饮食条件下,发生率在1/25。
④FDA针对特殊药物的生物等效性指南推荐：伊马替尼片的生物等效性试验是在进食、患者多次给药达到稳态后给药。
综上，审评认为伊马替尼口服制剂受食物影响较小，且有利于降低胃肠道不良反应，采用清淡饮食条件下进行生物等效性试验有合理依据，可以接受。
4.代谢物的检测通常，生物等效性试验考察的是制剂的吸收程度和速度，原型药物的C max 能更敏感地反映剂型间吸收速率的差异，故生物等效性判断多基于原型药物的血药浓度。
某些药物在体内迅速代谢，原型药浓度太低无法建立检测方法，或代谢物是在进入循环前经肠道酶代谢转化而成，且代谢物对于疗效和安全性有主要贡献时，则需要考虑同时检测原型药和代谢物。
伊马替尼主要经肝脏CYP3A4酶代谢，原型药消除半衰期约为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，在体外其药效与原药相似，血浆AUC是原型药AUC的16％。
故仅检测原型药物浓度是可以接受的。
5.受试者例数生物等效性试验样本量应根据显著性水平（α值）、把握度（β值）、变异度（CV%）等参数按照统计学要求进行估算。
试验的变异来源是多方面的，包括制剂间、周期间、个体间、试验的偶然误差等。
在经典双交叉设计中，自身前后对照可以消除周期间、个体间差异带来的影响，试验的偶然变异包括了不可控因素和可控因素，前者包括化合物本身理化特性导致的人体药代特征的变异，后者包括受试者试验期间饮食、运动量的控制程度、已纳入受试者的均一性等。
如果试验控制良好，可以降低偶然变异，CV%可以近似为个体内变异。
通常规定，α=0.05，β=0.2 (Power = 1-β = 0.8)，两组间几何均值的差值θ=exp(μT)/exp(μR)。
根据表1就能简单查出不同变异程度下试验所需样本例数(药动学参数经对数转换)。
表1:生物等效性试验样本量估算例如，假设θ值定为0.9，个体内变异定为15%，则达到80%的功效，所需样本例数就是22例。
个体内变异增加，样本量也随之明显增加。
如个体内变异为30%，则需要80例（一般我们认为CV%>30%即为高变异药物）。
在开始实施研究前，我们并不确定试验的CV%值，通常是依据被仿产品已有信息来预测试验个体内变异。
其中Mse是经对数转换后ANOVA结果中偶然变异的均方。
以某产品按经典双交叉设计的生物等效性试验参数经对数转换后的ANOVA结果为例（见表2）。
表2:某产品生物等效性试验参数经对数转换后的ANOVA结果误差来源SS d.f. MS F 临界值P总变异1.89E+0047药品间 1.16E- 1 1.16E-8.27E+F0.05(1,22)=40.0001 01 00 .30 88周期间4.86E-0414.86E-043.46E-02F0.05(1,22)=4.300.8542个体间1.46E+236.36E- 4.52E+F0.05(23,22)=0.00误差3.09E-01221.41E-02表2中黄色背景表格数字即Mse。
按照上式即可计算其个体内变异系数CV% = 11.9%。
基于已受理的伊马替尼口服制剂生物等效性报告数据，估计其个体内变异(CV%)在10 ~ 15%左右。
根据表1，如预期θ值在0.9-1.1之间，22例可达到80%的功效。
支持FDA批准格列卫片剂注册的试验中，纳入了30例。
在支持EMA批准注册仿制产品生物等效试验中，片剂纳入了42例，胶囊剂纳入了20例。
建议申办者在充分估计试验偶然变异的控制情况下，根据产品变异程度和同品种研究结果确定足够的病例数，避免由于试验变异高、样本量小、功效不足以检验出等效性的情况。
